郭茹茹 呂良敬()

在自身免疫性疾病中導(dǎo)致肝功能異常的疾病大致可歸結(jié)為兩大類[1]：器官特異性自身免疫性疾病[自身免疫性肝炎(AIH)、原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)、原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)]和系統(tǒng)性自身免疫性疾病本身累及肝臟[系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、干燥綜合征(SS)、系統(tǒng)性硬皮病(SSc)、抗心磷脂綜合征(APS)等]。這兩類疾病可同時(shí)或貫序發(fā)生于同一患者的病程中。SLE患者出現(xiàn)肝功能異常時(shí)[2-3]，同時(shí)合并AIH的比例高達(dá)2.7%～20%，約2.7%～15%的患者合并PBC。有學(xué)者甚至指出AIH可能是SLE患者累及肝臟的表現(xiàn)，但這兩種疾病的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚。這些同時(shí)或貫序出現(xiàn)的肝功能異常均可歸因于異常的免疫狀態(tài)，但因原發(fā)疾病不同，在針對肝損傷的治療中各有偏向。目前對SLE和AIH之間是否存在因果或包容關(guān)系存在很大爭議，且肝臟的組織病理學(xué)變化各異，疾病的轉(zhuǎn)歸也因此大相徑庭。

臨床上AIH和SLE引起的肝損傷較為常見，因兩者均好發(fā)于成年女性且部分臨床表現(xiàn)和血清學(xué)結(jié)果相似而容易誤診，如兩者均可表現(xiàn)出多關(guān)節(jié)腫痛、皮疹、高γ球蛋白血癥、抗核抗體陽性、抗平滑肌抗體陽性、抗核糖核蛋白抗體陽性、抗心磷脂抗體陽性等[4-5]。1959年Mackay等[6]將AIH描述為狼瘡樣肝炎，且25%的AIH患者符合美國風(fēng)濕病學(xué)會(ACR)制定的SLE診斷標(biāo)準(zhǔn)[7-9]，并對激素治療敏感。但AIH和SLE歸屬于兩類不同的疾病，疾病管理和預(yù)后存在極大差異。因此正確認(rèn)識SLE累及肝臟的組織病理學(xué)譜對疾病的診斷、治療和預(yù)后具有重要指導(dǎo)意義。

SLE性肝損傷的組織病理學(xué)譜缺乏特異性，可表現(xiàn)為肝細(xì)胞脂肪浸潤、肝細(xì)胞壞死、萎縮、炎癥細(xì)胞浸潤等[10]，主要包括以下五種類型。

①門管區(qū)改變：門管區(qū)可涉及多種非特異性改變，包括門管區(qū)炎癥、血管異常、界面性肝炎、慢性持續(xù)性肝炎、非特異性反應(yīng)性肝炎、門管區(qū)纖維化、導(dǎo)管周圍纖維化等[6,11-12]。其中門管區(qū)炎癥最為常見，組織病理檢查常顯示輕中度炎癥細(xì)胞浸潤，包括淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞、中性粒細(xì)胞，偶見嗜酸性粒細(xì)胞，但一般缺乏淋巴濾泡、膽管上皮細(xì)胞損傷、顯著漿細(xì)胞浸潤、肝細(xì)胞玫瑰花結(jié)形成等病理特征[11]。

②肝小葉改變：少部分SLE患者可見肝小葉病變，包括局部炎癥、肝細(xì)胞水腫變性、脂肪變性、局灶性壞死[11-12]。其中脂肪變性是相對常見的病理改變，這可能與SLE患者長期接受激素治療有關(guān)，甚至有學(xué)者認(rèn)為這是SLE性肝損傷較為特異性的病理改變[2]。

③血管病變：SLE的主要病理改變?yōu)檠装Y反應(yīng)和血管異常，全身受累器官的中小血管因免疫復(fù)合物的沉積而出現(xiàn)管壁炎癥和壞死，導(dǎo)致局部組織缺血、器官功能障礙。SLE血管炎亦可引起肝臟損傷[13]，補(bǔ)體、抗原抗體復(fù)合物等沉積于肝臟血管從而導(dǎo)致肝功能異常。常見肝損傷的血管病理改變包括：肝淤血、門管區(qū)血管異常、血管瘤、紫癜樣肝病、動脈炎、梗死、動脈瘤[14]。既往研究指出SLE性肝損傷病理結(jié)果中，76%為肝淤血、22%為動脈炎、11.5%為紫癜樣肝病，血管瘤和肝結(jié)節(jié)性再生性增生均占5%[15]，1例患者發(fā)展為肝梗死。另有報(bào)道指出，肝結(jié)節(jié)性再生性增生在SLE性肝損傷患者中的發(fā)生率可高達(dá)43%[11]，部分伴有門管區(qū)輕中度炎癥，甚至橋接纖維化。這可能與免疫復(fù)合物沉積于小血管導(dǎo)致閉塞性靜脈炎有關(guān)。

④膽管相關(guān)的改變：此類型的病理報(bào)道在SLE性肝損傷中并不常見，既往個(gè)案報(bào)道提及的膽管相關(guān)改變包括膽汁淤積、膽管炎、導(dǎo)管周圍纖維化、急性膽汁淤積性肝炎[7,12]。Runyon等[16]在SLE肝硬化患者中觀察到一種少見的膽汁淤積類型，類似于微膽管膽汁淤積，這可能是肝細(xì)胞玫瑰花結(jié)的一種形式。

⑤晚期肝纖維化/肝硬化：既往認(rèn)為SLE患者極少合并重癥肝炎或肝衰竭。日本一項(xiàng)研究[15]顯示SLE患者中2.4%合并慢性肝炎，1.1%進(jìn)展為肝硬化。這些患者的病理學(xué)檢查可見門管區(qū)纖維化、橋接纖維化[6,11]。

SLE是自身免疫性疾病的原型疾病，可累及機(jī)體各器官。與狼瘡腎炎的獨(dú)特病理改變不同，SLE肝臟受累的組織病理學(xué)表現(xiàn)多樣。臨床上最為常見的改變是SLE并發(fā)亞臨床肝病，發(fā)病率可高達(dá)80%[17]，表現(xiàn)為輕度肝酶異常升高，常見于活動期SLE患者。亞臨床肝病隨著SLE病情的控制以及對癥處理后，可恢復(fù)正常，預(yù)后良好。但仍有8%～23%的SLE患者出現(xiàn)持續(xù)肝酶異常[18-19]，單純依賴臨床表現(xiàn)和血清學(xué)檢查可能導(dǎo)致誤診。SLE性肝損傷的臨床表現(xiàn)和血清學(xué)結(jié)果與AIH有較多相似的改變，使疾病的診斷、治療和預(yù)后評估存在一定的困難。AIH患者肝臟組織學(xué)可見慢性活動性肝炎改變[7]，表現(xiàn)為門靜脈周圍淋巴細(xì)胞浸潤、碎屑狀壞死、界面性肝炎、小葉肝炎、肝細(xì)胞玫瑰花結(jié)形成，并常伴有密集的漿細(xì)胞浸潤，而SLE性肝損傷則多為非特異性改變，可為上述五種病理表現(xiàn)中的任何一種或多種組合改變，可能狼瘡性肝損傷中血管改變與疾病本身關(guān)系最為密切。與大多數(shù)SLE性肝損傷相比，AIH組織病理學(xué)進(jìn)展較快，未經(jīng)治療的AIH預(yù)后較差，據(jù)報(bào)道5年生存率低于25%，10年生存率僅為10%[20]。

總之，SLE性肝損傷無論在臨床表現(xiàn)、血清學(xué)檢查和組織病理學(xué)譜與AIH均有一定的相似性，但兩者的疾病管理和預(yù)后存在明顯差異。SLE為多克隆疾病，機(jī)體內(nèi)可產(chǎn)生大量不同類型的自身抗體，導(dǎo)致器官損害，免疫熒光檢查結(jié)合組織病理學(xué)譜或許可發(fā)現(xiàn)SLE性肝損傷較為特異性的標(biāo)記。臨床中亟需新的標(biāo)記物和更為特異性的組織病理學(xué)特征來明確疾病的診斷。

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