(1.江蘇聯(lián)合職業(yè)技術(shù)學(xué)院連云港中醫(yī)藥分院，江蘇連云港，222007； 2.連云港市藥物研發(fā)共性技術(shù)中心，江蘇連云港，222007)

作為雜環(huán)α,β-不飽和羧酸，3-(2-噻吩)丙烯酸是多種藥物的原料或中間體物質(zhì)[1]。由于分子中存在不飽和雙鍵和羧基，可發(fā)生加成、酯化、還原等反應(yīng)，制備多種醫(yī)藥中間體化合物[2]。近年來，3-(2-噻吩)丙烯酸的合成方法主要有以下幾種：

(1)以噻吩-2-甲醛為原料的Knoevenagel反應(yīng)[3]；

(2)以2-溴噻吩或2-碘噻吩為原料的金屬鈀催化反應(yīng)[4,5]；

(3)以噻吩-2烯腈為原料的水解反應(yīng)[6]；

(4)新型離子液體催化反應(yīng)體系[7]。

總體看來，以上方法普遍存在著毒性大、成本高、操作難的缺點。課題組在前期的工作中報道了以噻吩-2-甲醛為原料合成產(chǎn)物的方法[8]，總收率78.5%，可每批制備121g產(chǎn)品，純度達(dá)98.6%。該方法包括兩個步驟，第一：噻吩-2-甲醛與磷酰基乙酸三乙酯反應(yīng)制備3-(2-噻吩)丙烯酸乙酯；第二：3-(2-噻吩)丙烯酸乙酯水解獲得產(chǎn)物。其中第一步反應(yīng)后處理采用柱層析純化，成本高、耗時長；第二步水解反應(yīng)在常溫下以氫氧化鈉的甲醇和二氯甲烷混合溶液為媒介進(jìn)行，耗費溶劑量大，收率僅85%。本研究在前期工作的基礎(chǔ)上，對兩步反應(yīng)進(jìn)行優(yōu)化，摒棄了柱層析純化步驟，優(yōu)化了水解反應(yīng)條件，提高了產(chǎn)物合成效率，降低了成本。

1 實驗方法

1.1 實驗材料和設(shè)備

原料噻吩-2-甲醛為工業(yè)級，購自網(wǎng)化商城；其余試劑均為化學(xué)純，購自南京化學(xué)試劑有限公司。

化學(xué)反應(yīng)在鞏義市予華儀器有限公司5L玻璃反應(yīng)釜中進(jìn)行；1HNMR在德國Bruker公司AM400MHz共振儀上測定；熔點在上海申光WRS-2型熔點儀上測定；純度在日本島津高效液相色譜儀(LC-2010型)上測定。

1.2 方法

3-(2-噻吩)丙烯酸的合成方法見圖1。

圖1 3-(2-噻吩)丙烯酸的合成方法

1.2.1 化合物2的制備

參照文獻(xiàn)[8]方法，在5L的玻璃反應(yīng)釜中，加入不同摩爾數(shù)的膦?；宜崛阴ズ?.6L二氯甲烷，開啟攪拌，開啟低溫循環(huán)泵，使得反應(yīng)液內(nèi)溫維持在0℃左右，緩慢加入與膦?；宜崛阴サ饶柫康臍浠c，攪拌至氣泡消失，反應(yīng)液升至室溫后，滴加入噻吩-2-甲醛1mol(112g)的250mL二氯甲烷溶液，加畢，繼續(xù)攪拌反應(yīng)0.5小時(反應(yīng)進(jìn)程采用高效液相色譜監(jiān)測)，加入飽和氯化銨溶液1.6L，繼續(xù)攪拌0.5小時，靜置分層，收集有機層，用飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液分別洗滌有機相一次，無水硫酸鈉干燥，濃縮得淡黃色油狀液體，即為化合物2的粗品，該步產(chǎn)物不經(jīng)純化，直接用于下一步反應(yīng)。

1.2.2 化合物3的制備

在5L的玻璃反應(yīng)釜中，加入氫氧化鉀4.4mol(246g)，無水乙醇1.26L，攪拌使其溶解，氫氧化鉀的摩爾濃度為3.5 mol/L，待溶液降至室溫后，加入上步反應(yīng)產(chǎn)物0.55mol，開啟加熱，維持反應(yīng)溫度為40℃，4小時后，反應(yīng)結(jié)束，濃縮除去溶劑，濃縮物中加入2L純化水，攪拌下緩慢加入濃鹽酸，調(diào)節(jié)體系pH值約為3，過濾收集固體沉淀，沉淀經(jīng)甲醇重結(jié)晶得類白色結(jié)晶性粉末，即為純品產(chǎn)物3-(2-噻吩)丙烯酸。

2 結(jié)果與討論

2.1 原料物質(zhì)的量比的確定

以噻吩-2-甲醛的轉(zhuǎn)化率為指標(biāo)，實驗考查了噻吩-2-甲醛與膦?；宜崛阴サ奈镔|(zhì)的量比對反應(yīng)的影響，結(jié)果見表1。

表1 物料物質(zhì)的量比對反應(yīng)的影響

注：轉(zhuǎn)化率a基于HPLC檢測結(jié)果計算得到。

實驗結(jié)果表明，隨著膦?；宜崛阴ビ昧康脑黾?，原料噻吩-2-甲醛轉(zhuǎn)化率逐漸升高，當(dāng)兩者的物質(zhì)的量比為1∶1.05時，轉(zhuǎn)化率大于99.0%，隨后增加膦?；宜崛阴サ挠昧?，轉(zhuǎn)化率均維持在99.0%以上，為避免原料浪費，1∶1.05為最佳物質(zhì)的量比。文獻(xiàn)[8]中該步反應(yīng)產(chǎn)物通過柱層析進(jìn)行純化處理，成本高，不利于工業(yè)化。研究發(fā)現(xiàn)，柱層析純化的過程主要是去除反應(yīng)過剩的膦?；宜崛阴?，通過優(yōu)化原料用量比例，減少了膦酰基乙酸三乙酯的使用，該步反應(yīng)產(chǎn)物不經(jīng)純化可直接用于下一步反應(yīng)。

2.2 水解制備3-(2-噻吩)丙烯酸

為獲得最佳工藝條件，以3-(2-噻吩)丙烯酸的產(chǎn)率(相對于噻吩-2-甲醛的用量計算得到)為指標(biāo)，實驗考查了氫氧化鉀的用量、氫氧化鉀濃度、反應(yīng)時間和反應(yīng)溫度的影響。

2.2.1 氫氧化鉀的用量

實驗在維持氫氧化鉀濃度2mol/L的基礎(chǔ)上，25℃下，反應(yīng)4小時，考查氫氧化鉀與化合物2不同物質(zhì)的量比對反應(yīng)的影響，結(jié)果見表2。

表2 氫氧化鉀用量的影響

結(jié)果表明，氫氧化鉀與化合物2物質(zhì)的量比增加有利于產(chǎn)物生成，產(chǎn)率呈上升趨勢，當(dāng)兩者物質(zhì)的量比達(dá)到4∶1時，產(chǎn)率為88.5%，之后氫氧化鉀用量增加，產(chǎn)率變化不明顯，綜合考慮，氫氧化鉀與化合物2最佳物質(zhì)的量比為4∶1。

2.2.2 氫氧化鉀濃度的影響

氫氧化鉀與化合物2物質(zhì)的量比為4∶1，25℃下，反應(yīng)4小時，考查氫氧化鉀不同濃度對反應(yīng)的影響，結(jié)果見表3。

結(jié)果表明，氫氧化鉀濃度升高，產(chǎn)率呈現(xiàn)先提高后下降的趨勢，當(dāng)濃度為4mol/L時，產(chǎn)率最高，為93.2%。這是由于高濃度有利于分子接觸，反應(yīng)效率提高，當(dāng)濃度過高時(≥5mol/L)，水解產(chǎn)物3-(2-噻吩)丙烯酸鈉鹽堆積，導(dǎo)致攪拌不充分，影響反應(yīng)進(jìn)程，產(chǎn)率出現(xiàn)下降趨勢。綜合考慮，4mol/L為最佳濃度。

表3 氫氧化鉀濃度的影響

2.2.3 反應(yīng)溫度的影響

氫氧化鉀與化合物2物質(zhì)的量比為4∶1，氫氧化鉀濃度4mol/L，反應(yīng)4小時，考查不同溫度對反應(yīng)的影響，結(jié)果見表4。

結(jié)果表明，隨著溫度的升高，產(chǎn)率逐步提高，這是由于較高的溫度加劇了分子運動所致，當(dāng)溫度達(dá)40℃時，產(chǎn)率為95.5%，隨后溫度升高產(chǎn)率變化不大，因此，40℃為最佳反應(yīng)溫度。

2.2.4 反應(yīng)時間的影響

氫氧化鉀與化合物2物質(zhì)的量比為4∶1，氫氧化鉀濃度4mol/L，溫度為40℃，考查不同時間對反應(yīng)的影響，結(jié)果見表5。

結(jié)果表明，短時間內(nèi)反應(yīng)并不充分，表現(xiàn)為產(chǎn)率較低(序號1，2)；當(dāng)時間達(dá)4小時，產(chǎn)率較高，為95.5%；隨后延長時間，反應(yīng)產(chǎn)率提升不明顯，從節(jié)約能源、提高效率的角度考慮，4小時為最佳反應(yīng)時間。

表5 反應(yīng)時間的影響

綜上所述，噻吩-2-甲醛與膦?；宜崛阴烧呶镔|(zhì)的量比為1∶1.05有利于原料充分轉(zhuǎn)化，亦可以節(jié)約膦酰基乙酸三乙酯的用量，簡化操作步驟；化合物2水解的最佳反應(yīng)條件為：氫氧化鉀與化合物2物質(zhì)的量比為4∶1，氫氧化鉀濃度4mol/L，溫度為40℃，反應(yīng)時間為4小時，產(chǎn)物最高產(chǎn)率為95.5%。

3 結(jié)論

本研究基于Horner-Wadsworth-Emmons反應(yīng)原理，優(yōu)化了3-(2-噻吩)丙烯酸的合成工藝。在前期工作的基礎(chǔ)上，對噻吩-2-甲醛與膦酰基乙酸三乙酯的物質(zhì)的量比進(jìn)行了研究，節(jié)約了原料的使用，簡化了操作；研究了水解反應(yīng)的氫氧化鉀用量、氫氧化鉀濃度、反應(yīng)溫度、反應(yīng)時間，得出了最佳水解工藝條件，以95.5%的總收率制備了百克級產(chǎn)品，為該產(chǎn)品的進(jìn)一步工業(yè)化提供了參考數(shù)據(jù)。