岳茂興 周培根 郝冬琳 李瑛 尹進(jìn)南 鄭琦函 楊學(xué)峰徐冰心 吳靜 吳娟 郁婷婷 錢億超 朱曉瓞 馮斌 徐君晨

運(yùn)動神經(jīng)元病(motor neuron disease,MND)是一組病因未明,病變選擇性侵犯脊髓前角細(xì)胞、腦干顱神經(jīng)運(yùn)動核、大腦運(yùn)動皮質(zhì)錐體細(xì)胞及錐體束受損的進(jìn)行性中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷和變性疾病。被世界衛(wèi)生組織列為五大絕癥之一,國際醫(yī)學(xué)領(lǐng)域暫無特效治療方法。

中醫(yī)藥是一個豐富的寶庫,已經(jīng)傳承幾千年,是中華民族原創(chuàng)的醫(yī)學(xué)科學(xué)。“平衡陰陽”重視整體性、“辨證論治”強(qiáng)調(diào)個體化、“治未病”突出預(yù)防性是其獨(dú)有的特點(diǎn),蘊(yùn)含著解決人類健康問題的寶貴智慧。而促進(jìn)中西醫(yī)優(yōu)勢互補(bǔ)、協(xié)同創(chuàng)新,形成獨(dú)具特色的中西醫(yī)結(jié)合診療方案,能夠提高重大疑難疾病、急危重癥的臨床療效。

出生江蘇武進(jìn)中醫(yī)世家的岳茂興,1968年8月從上海第二軍醫(yī)大學(xué)軍醫(yī)系畢業(yè)后進(jìn)入北京國防科工委總部工作。又分別于1969年和1972年先后在北京市同仁醫(yī)院、北京市西醫(yī)脫產(chǎn)學(xué)習(xí)中醫(yī)班進(jìn)修和學(xué)習(xí)各1年,從此開始走上了中西醫(yī)結(jié)合之路。1991年留學(xué)美國3年3個月后順利獲得MD學(xué)位,并回國擔(dān)任中國人民解放軍第三〇六醫(yī)院普通外科主任、總裝備部腹部外科中心主任、特種病科主任、總裝備部特種醫(yī)學(xué)中心主任、載人航天緊急救護(hù)專家組組長、神五飛船主著陸場區(qū)醫(yī)療救護(hù)隊隊長,圓滿完成“神舟四、五、六號”載人航天航天員醫(yī)療保障與救護(hù)任務(wù)[1-3],獲中國航天基金獎與總裝備部優(yōu)秀人才獎。其在載人航天醫(yī)療保障中針對航天員在太空失重狀態(tài)下可能發(fā)生的健康問題,如肌肉萎縮(肌肉的質(zhì)量和體積減少,抗重力肌和慢肌萎縮更明顯)、骨密度降低(骨質(zhì)脫鈣,承重骨尤為明顯)、細(xì)胞免疫功能下降等,所進(jìn)行的預(yù)防、治療與基礎(chǔ)研究中獲得的經(jīng)驗(yàn)與體會[4],為運(yùn)動神經(jīng)元病的中西醫(yī)結(jié)合治療奠定了一定的基礎(chǔ)。經(jīng)過數(shù)十載中西醫(yī)結(jié)合臨床和科研工作,岳茂興及其團(tuán)隊成功研發(fā)了多項(xiàng)具有自主知識產(chǎn)權(quán)的中醫(yī)藥成果:1999年研制了中藥解毒固本新藥,2000年成功研制了解毒固本顆粒[5-6](作為解放軍第三〇六醫(yī)院的院內(nèi)制劑在臨床上使用),2012年“一種用于防治膿毒癥的中藥組合物及制備方法”獲國家發(fā)明專利(ZL2011 1 0157186·8)[7-9],2017年研制了中藥“滋痿膏”。主持的中西醫(yī)結(jié)合科研項(xiàng)目曾獲2009年中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會科學(xué)技術(shù)獎二等獎、2016年及2018年中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會科學(xué)技術(shù)獎三等獎、2016年江蘇省中醫(yī)藥科技獎二等獎。岳茂興醫(yī)療及科研團(tuán)隊自2015年4月28日治療第1例重度晚期肌萎縮側(cè)索硬化癥(amyotrophic lateral sclerosis,ALS)患者以來,至2018年9月,已經(jīng)診治了803例MND患者,其中ALS患者184例。采用一種用于促進(jìn)神經(jīng)損傷修復(fù)的藥物組合物靜脈輸注與中藥滋痿膏口服的中西醫(yī)結(jié)合治療方法治療的564例患者,現(xiàn)將其中至少完成1個療程并連續(xù)觀察6個月的286例患者的治療效果報告如下。

臨床資料與方法

一、一般資料

以江蘇大學(xué)附屬武進(jìn)醫(yī)院2015年4月至2018年3月收治的286例MND患者為研究對象進(jìn)行前瞻性自身對照研究,其中男性199例,女性87例;年齡26～81歲,平均年齡(53.7±10.7)歲。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)經(jīng)外院三級醫(yī)院明確診斷為確診或可能的MND。(2)有完整的既往就診資料。(3)自愿簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)懷疑或確診肌營養(yǎng)不良、重癥肌無力、脊髓灰質(zhì)炎后綜合征、多灶性運(yùn)動神經(jīng)病、平山病、脊髓空洞癥或副腫瘤綜合征者。(2)脊髓及腦干腫瘤、惡性腫瘤、重癥感染、嚴(yán)重外傷患者。(3)有嚴(yán)重肝臟、腎臟疾病。(4)嚴(yán)重腹瀉或者嘔吐的患者。(5)妊娠期或哺乳期婦女。(6)連續(xù)治療時間<1個療程或在首次治療后的6個月內(nèi)失訪者。(7)任何研究者認(rèn)為不適合參與研究的情況。本研究經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會審核通過,所有患者均已簽署治療知情同意書。

確診醫(yī)院:上海華山醫(yī)院92例,北京協(xié)和醫(yī)院21例,北醫(yī)三院7例,解放軍總醫(yī)院7例,華西醫(yī)院5例,湘雅醫(yī)院4例,瑞金醫(yī)院4例,宣武醫(yī)院2例,其他144例。首次門診時患者病程2～220個月,其中病程時間<12個月41例,12～24個月91例,>24個月154例。

二、方法

(一)西醫(yī)治療

在常規(guī)綜合治療基礎(chǔ)上,采用一種促進(jìn)神經(jīng)損傷修復(fù)的藥物組合物[精氨酸1.5～5 g,異亮氨酸1.5～5 g,亮氨酸2.5～7.5 g,賴氨酸1.5～5 g,蛋氨酸0.25～1.5 g,苯丙氨酸0.25～1.5 g,蘇氨酸1.5～5 g,色氨酸0.25～1.5 g,纈氨酸2.5～7.5 g,組氨酸1.5～4 g,甘氨酸1.5～4 g,丙氨酸1.5～5 g,脯氨酸1.5～4 g,天冬酰胺0.05～1.5 g,半胱氨酸0.05～1.5 g,谷氨酸1.5～5 g,絲氨酸0.25～2.5 g,酪氨酸0.05～1.5 g,L～鳥氨酸0.25～4 g,天冬氨酸0.5～2.5 g;維生素(維生素B11～2 mg,維生素B21～2 mg,維生素B63～10 g,維生素C 1～3 g),發(fā)明專利號:ZL2012 1 0272724·2,藥物的使用種類和劑量根據(jù)患者的具體情況進(jìn)行個性化方案制定]。用法:將上述藥物組合物配制在1個三升輸液袋內(nèi)進(jìn)行靜脈輸注,1次/d,28 d為1個療程,停藥2周后行下一療程,以此類推,持續(xù)治療。

(二)中醫(yī)治療

噙化或沖服中藥滋痿膏(主要成分:葛根、骨碎補(bǔ)、益智仁、山茱萸、柏子仁、五味子、地黃、玄參、丹參、麥冬、桔梗、防風(fēng)、黃芪、黃芩、枳殼、赤芍、甘草等,發(fā)明專利號:ZL2011 1 0157186·8),2次/d,飯后2 h服用,吞咽困難患者可從鼻飼管(胃造瘺管)內(nèi)注入。滋痿膏制作方法:(1)浸泡:將上述組份配比量的中藥加水至液面浸過藥面5～10 cm處浸泡,每隔6～8 h翻料1次,常壓浸泡時間≥20 h。(2)煎煮:第一次煎煮時間≥2.5 h,第二次煎煮≥1 h。(3)沉淀:時間≥12 h。(4)濃縮。(5)清膏:烊化膠類、糖類,加入另煎藥渣。(6)收膏:加入粉類細(xì)料、輔料。(7)灌裝、涼膏、凍膏以及檢驗(yàn)。

(三)常規(guī)對癥支持治療

注意呼吸道、消化道的功能。若流涎顯著增多,可給予少量抗組胺藥;若咳痰增多或痰難以咳出,可給予霧化吸入及化痰藥;如出現(xiàn)情緒低落,給予心理干預(yù)或抗抑郁治療等。此外,還要多翻身以防止壓瘡的發(fā)生。出現(xiàn)嚴(yán)重進(jìn)食障礙者,可給予鼻飼或經(jīng)皮胃造瘺(PEG)等。

(四)診斷依據(jù)

1.西醫(yī)診斷

參照de Carvalho等于2008年提出了MND診斷標(biāo)準(zhǔn)(Awaji標(biāo)準(zhǔn))[10]對經(jīng)過外院三級醫(yī)院診斷為確診、可能或疑似MND的患者進(jìn)行復(fù)核。具體標(biāo)準(zhǔn)見表1。

2.中醫(yī)診斷

MND屬于“痿證”范疇,從中醫(yī)辨證施治角度一般可以分為[11]:(1)肺熱津傷。發(fā)熱多汗,熱退后突然出現(xiàn)肢體軟弱無力,皮膚干燥,心煩口渴,嗆咳咽燥,便干、尿短黃;舌質(zhì)紅,苔黃,脈細(xì)數(shù)。(2)濕熱浸淫。肢體逐漸痿軟無力,下肢為重,麻木不仁;或發(fā)熱,小便赤澀熱痛;舌紅,苔黃膩,脈濡數(shù)。(3)脾胃虛弱:起病緩慢,漸見下肢痿軟無力,時好時差,甚則肌肉萎縮;神倦,氣短自汗,食少便溏,面色少華;舌淡,苔白,脈細(xì)緩。(4)瘀阻脈絡(luò):四肢痿軟,麻木不仁,肌膚甲錯,時有拘攣疼痛感;舌質(zhì)紫暗,苔薄白,脈細(xì)澀。(5)肝腎虧虛:病久肢體痿軟不用,肌肉萎縮,形瘦骨立,腰膝酸軟,頭暈耳鳴,或二便失禁;舌紅絳,少苔,脈細(xì)數(shù)。

三、觀察指標(biāo)

(一)臨床癥狀與體征改善

依據(jù)患者或家屬的自述以及醫(yī)師體格檢查結(jié)果,判斷患者在治療前、治療各階段以及末次治療后的癥狀和體征,記錄治療過程中和隨訪過程中所有患者各種癥狀和體征的改善情況。

(二)肌萎縮側(cè)索硬化癥改良功能評分量表(amyotrophic lateral sclerosis functional rating scale-revised,ALSFRS-R)結(jié)果

目前最常見的自我報告式功能丟失量表ALSFRS-R結(jié)果隨病程進(jìn)展的下降率是患者功能減退和死亡率最重要的預(yù)測指標(biāo),評分共分為12項(xiàng),滿分為48分[12-15]。

(三)疾病進(jìn)展率

ALSFRS-R隨時間的變化,即疾病進(jìn)展率(δALSFRS-R/△FS)被證實(shí)可以預(yù)測患者的生存情況[16-17],計算公式為:疾病進(jìn)展率=(48-ALSFRS-R)/病程(月)[18-19]。

(四)不良反應(yīng)

記錄患者在用藥期間、停藥休息期間以及停藥隨訪期內(nèi)的,與藥物治療有關(guān)的不良反應(yīng),并記錄處置方法和預(yù)后情況。

四、統(tǒng)計學(xué)分析

結(jié) 果

(一)一般情況

本研究共納入286例MND患者,其中ALS為124例(43.36%)、進(jìn)行性肌肉萎縮(progressive muscle atrophy,PMA)9例(3.15%)、進(jìn)行性延髓麻痹(progressive bulbar paralysis,PBP)9例(3.15%),未明確分型的MND患者為144例(50.35%)。其中死亡16例(5.6%),死亡原因均為疾病晚期呼吸衰竭。完成治療1～10個療程,平均治療時間6.0(10.5)個月,最長連續(xù)治療時間為23個月。

表1 MND診斷標(biāo)準(zhǔn)(Awaji標(biāo)準(zhǔn))[10]

注:*肌電圖中肌群失神經(jīng)支配和臨床下運(yùn)動神經(jīng)元損害體征具有同等價值;當(dāng)臨床懷疑存在MND時,細(xì)小肌束顫動體征等同于肌電圖失神經(jīng)支配中的纖顫電位。MND診斷中必須通過肌電圖、神經(jīng)影像、各相關(guān)臨床實(shí)驗(yàn)室檢查,除外類似運(yùn)動神經(jīng)元病的運(yùn)動神經(jīng)元綜合征中的疾病

(二)癥狀及體征改善情況

286例中,肌肉萎縮好轉(zhuǎn)、肌力增加12例(4.2%),舌肌萎縮、言語不清好轉(zhuǎn)6例(2.1%),流涎好轉(zhuǎn)9例(3.1%),吞咽功能改善15例(5.2%),四肢活動度增加11例(3.8%),3例(1.0%)不能站立或行走的患者恢復(fù)部分行走能力;呼吸困難好轉(zhuǎn)6例(2.1%)。

(三)ALSFRS-R 評分結(jié)果

國際 ALSFRS-R 評分上升占20.3%(58/286),評分維持不變占15.0%(43/286);仍有64.7%(185/286)的患者在經(jīng)過治療后評分持續(xù)下降,但評分下降的速度較治療前有所減緩。治療前4.0～48.0分,治療后3.0～48.0分,治療后的ALSFRS-R評分低于治療前[28.0(13.0)分比33.0(13.0)分],差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Z=-7.155,P<0.05)。所有患者的評分變化情況見圖1。

圖1 286例MND患者采用中西醫(yī)結(jié)合創(chuàng)新療法治療前后的ALSFRS-R評分變化

注:MND為運(yùn)動神經(jīng)元病,ALSFRS-R為肌萎縮側(cè)索硬化癥改良功能評分量表

(四)疾病進(jìn)展率變化

對所有患者治療前后的疾病進(jìn)展率進(jìn)行配對樣本的Wilcoxon符號秩和檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn),治療后的疾病進(jìn)展率[0.583(0.478)分/月]低于治療前比[0.600(0.533)分/月],差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Z=-2.088,P<0.05)。且174例(60.8%)患者治療后的疾病進(jìn)展率較治療前下降。

(五)不良反應(yīng)

1.經(jīng)外周靜脈注射處沿血管走行的輕微脹痛。37例(12.94%)患者出現(xiàn)此類不適。減慢外周靜脈輸液速度、選擇較粗大的外周靜脈或更大型號的輸液針可癥狀,而選擇中心靜脈或輸液港途徑可避免該不良反應(yīng)的發(fā)生。

2.胃腸道反應(yīng)。31例(10.84%)患者在輸液期間或輸液后的數(shù)小時內(nèi)存在胃腸道不適,主要表現(xiàn)為胃脹、惡心、食欲減退等。延長輸液時間、在輸液前肌肉注射10 mg甲氧氯普胺可以減輕該反應(yīng)。

3.肢端麻木感。述有該不良反應(yīng)的患者共15例(5.24%),主要累及范圍為足趾[2例(13.33%)]、足底[10例(66.67%)]、腳踝以下部位[1例(6.67%)]及手指[2例(13.33%)],多以雙側(cè)對稱性出現(xiàn)。在停藥或降低維生素B6的用量,都能使患者的癥狀得到緩解,均可恢復(fù)。

4.血壓升高。發(fā)生率較低,為1.75%(5/286),且與患者是否有高血壓病史無關(guān)。出現(xiàn)該情況需請專科醫(yī)師會診,必要時給予藥物控制或調(diào)整原高血壓治療方案。治療休息期或停藥后,患者血壓均能恢復(fù)原有水平,可在專科醫(yī)師指導(dǎo)下減藥和停藥。

停藥隨訪期間未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

討 論

一、運(yùn)動神經(jīng)元病在中醫(yī)研究應(yīng)屬中醫(yī)“痿證”范疇

據(jù)中醫(yī)古籍《圣濟(jì)總錄》記載,痿證有“舌喑不能語,足廢不為用”的臨床癥狀,屬內(nèi)臟氣不足之所為也(《三因極一病證方論·五痿敘論》),其旨不外乎肝腎肺胃四經(jīng)之病(《臨證指南醫(yī)案·痿》)。由此可見,痿證的共同病機(jī)是四臟虧虛、氣血津精不足?！镀嫘Я挤僵q風(fēng)門》對喑痱證的臨床表現(xiàn)進(jìn)行了概括:喑痱之狀,舌喑不能語,足廢不為用。該定義也正好涵蓋了MND的兩大基本特征:一是肢體的痿廢不用,二是延髓麻痹所致的構(gòu)音不清等。且喑痱證可分而言之,正切合MND的4種臨床分型。

按照中醫(yī)的理論,肝脾腎胃等臟腑的虧虛是此類疾病病機(jī)的關(guān)鍵。(1)《素問·痿論》指出“治痿者獨(dú)取陽明”,強(qiáng)調(diào)了陽明脾胃在痿證治療中有特殊的意義。脾主肉,為后天之本,是氣血生化之源。脾胃虧虛就無法生氣化血,這樣就無法給肌肉提供動力和養(yǎng)分,導(dǎo)致四肢無力。(2)腎主骨,精氣充足則骨髓強(qiáng)健,陽氣也會充盈。腎氣的虧虛導(dǎo)致陽氣不能到達(dá)肢體,則出現(xiàn)肢體寒凝,筋骨無力。此外,“腎通于腦”:腎藏精(包括腦、脊髓、骨髓等神經(jīng)系統(tǒng)),主生長發(fā)育(包括下丘腦、垂體、甲狀腺、甲狀旁腺、腎上腺、性腺等內(nèi)分泌功能),主生殖(包括睪丸、卵巢等遺傳功能),腎主水(包括腎臟、膀胱等泌尿系統(tǒng))、腎主納氣(包括胸腺、細(xì)胞免疫、體液免疫等免疫系統(tǒng))、腎精生髓化血(包括促紅細(xì)胞生成素等造血功能)、腎是先天之本(包括清除氧自由基、抑制自由基的脂質(zhì)過氧化損傷等抗衰老作用)、腎主骨(包括降鈣素、甲狀旁腺素)等方面的功能。腎虛的實(shí)質(zhì)是多器官、多系統(tǒng)功能失調(diào)與低下的病理生理學(xué)概念,其表現(xiàn)為垂體、甲狀腺、甲狀旁腺、腎上腺、睪丸、卵巢等腺體呈退行性病變,下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)、下丘腦-垂體-甲狀旁腺系統(tǒng)、下丘腦-垂體-性腺系統(tǒng)功能低下?！澳I生髓,腦為髓?！钡默F(xiàn)代生物學(xué)基礎(chǔ)是腦內(nèi)神經(jīng)元和神經(jīng)營養(yǎng)因子。腦內(nèi)神經(jīng)營養(yǎng)因子減少、神經(jīng)元大量萎縮造成“髓海不足”,發(fā)生MND、中風(fēng)、癡呆等;“補(bǔ)腎填髓”的現(xiàn)代生物學(xué)基礎(chǔ)是促進(jìn)神經(jīng)元細(xì)胞能量代謝和利用,激活內(nèi)源性神經(jīng)營養(yǎng)因子,抑制神經(jīng)毒素的生成,促進(jìn)神經(jīng)元存活與再生?！澳I通于腦”涵蓋著神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫網(wǎng)絡(luò)[20]。(3)肝主筋,肝腎同源,肝血虧虛,就會導(dǎo)致人體沒有足夠的氣血運(yùn)送陽氣到各個經(jīng)絡(luò)。

根據(jù)中醫(yī)辯證施治,治療MND最主要是要補(bǔ)益脾腎、補(bǔ)腎益氣、健脾益氣、疏肝理氣,簡單來說就是培補(bǔ)元?dú)?、調(diào)理督脈,以培補(bǔ)后天的元?dú)?、益補(bǔ)先天的元?dú)?。另外有研究表?沿脊柱延伸到大腦的走行與中醫(yī)“奇經(jīng)八脈”中督脈的運(yùn)行路線相吻合,MND的發(fā)病與脊髓和腦的結(jié)構(gòu)、功能關(guān)系密切,此類患者大部分都存在著督脈失養(yǎng)的問題,而正因?yàn)槎矫}失養(yǎng)才造成了肌肉萎縮。應(yīng)用“扶元起痿、養(yǎng)榮生肌”的治療方法能夠起到一定的治療調(diào)理作用。

二、研制滋痿膏益脾肝腎、扶元起痿、強(qiáng)骨抗痿、益氣溫陽、益氣活血、疏肝理氣、養(yǎng)榮生肌、健脾祛濕、雙向免疫調(diào)節(jié)

根據(jù)上述中醫(yī)理論,筆者研制成功滋痿膏(主要成分:葛根、骨碎補(bǔ)、益智仁、山茱萸、柏子仁、五味子、地黃、玄參、丹參、麥冬、桔梗、防風(fēng)、黃芪、黃芩、枳殼、赤芍、甘草等)。組方中的葛根乃陽明本藥,起陰和陽,入肌肉為引導(dǎo);骨碎補(bǔ)強(qiáng)骨滋萎、養(yǎng)榮生肌;益智仁益智寧神、健脾利濕、補(bǔ)腎壯陽,溫脾止泄,有利于提高記憶力;山茱萸補(bǔ)益肝腎,澀精固脫;柏子仁主驚悸、安五臟、益氣、除濕痹,養(yǎng)心氣、潤腎燥、益智寧神;五味子斂肺,滋腎,生津,收汗,澀精,治肺虛喘咳,口干作渴,自汗,盜汗,勞傷羸瘦;玄參、丹參能生血,氣旺血旺,血可化精,精能生髓,可使脾健腎充,肝得滋養(yǎng),肌體能用,扶正固本,補(bǔ)虛救脫;金銀花有具有清熱解毒、疏散風(fēng)熱的作用;麥冬有滋陰生津、止咳潤肺之功;桔梗有宣肺,祛痰,利咽,排膿,尚有理氣、活血、消食、安神作用;防風(fēng)解表祛風(fēng),勝濕,止痙,用于感冒頭痛,風(fēng)濕痹痛,風(fēng)疹瘙癢等;黃芪補(bǔ)氣,推動血脈運(yùn)行;黃芩治肺中濕熱,瘀血壅盛,泄肺中火邪上逆于膈上,乃滋其化源;枳殼有破氣,行痰,消積,另外適用于血虛引起的各種癥候;赤芍能活血止痛而不傷中,可用于瘀滯疼痛;甘草有疏風(fēng)止咳,清熱利濕的藥用功效,還有補(bǔ)脾益氣,清熱解毒,緩急止痛,調(diào)和諸藥的作用。本滋痿膏可通過補(bǔ)益脾肝腎、扶元起痿、強(qiáng)骨抗痿、益氣溫陽、益氣活血、疏肝理氣、養(yǎng)榮生肌、健脾祛濕、雙向免疫調(diào)節(jié)來改善運(yùn)動神經(jīng)元病患者的病情。

三、一種促進(jìn)神經(jīng)損傷修復(fù)的藥物組合物對MND患者的治療機(jī)制探討

筆者遵照唐代大藥學(xué)家孫思邈所說的“夫?yàn)獒t(yī)者,必須首先洞曉病源……然后命藥”[21]和黃帝內(nèi)經(jīng)《素問·陰陽應(yīng)象大論》所云“治病必求于本”的理念,從長期的臨床實(shí)踐與科研工作中認(rèn)識到:生命之源在于新陳代謝,疾病之因在于代謝紊亂,代謝之本在于底物、輔酶與強(qiáng)勁動能的支撐?；谶@一新的理念所發(fā)明的創(chuàng)新藥物組合物療法能給患者提供“機(jī)體新陳代謝的底物、輔酶與強(qiáng)勁的動能”,從而促進(jìn)其血液循環(huán)、酶代謝、氨基酸代謝及免疫功能逐步恢復(fù),使受損的腦、脊髓等得到一定程度的修復(fù),達(dá)到改善患者病情與臨床癥狀,扼止患者危重狀態(tài)進(jìn)展并挽救生命的目的。該藥物組合物中含有的多種氨基酸是構(gòu)成蛋白質(zhì)的基本單位,與人體的各項(xiàng)生命活動密切相關(guān)。是合成蛋白質(zhì)及核酸,形成酸、激素、抗體、肌酸等含氮物質(zhì)的重要底物,并能通過一系列反應(yīng)轉(zhuǎn)變?yōu)樘妓衔锖椭?最終氧化成二氧化碳、水及尿素,并產(chǎn)生能量。通過調(diào)節(jié)促進(jìn)氨基酸代謝以及血液循環(huán),能促進(jìn)受損的神經(jīng)細(xì)胞再生、增強(qiáng)神經(jīng)元存活能力。其中鳥氨酸還能通過促進(jìn)尿素循環(huán)[22]來排出因加速氨基酸代謝而產(chǎn)生的大量有害氨,保證了機(jī)體的正常代謝。組合物中所含的天冬氨酸是多種氨基酸及嘌呤、嘧啶堿基合成的前體,它不但可以為神經(jīng)營養(yǎng)因子的合成和運(yùn)輸提供能量以及原料,修復(fù)受損的神經(jīng)細(xì)胞,還可以促進(jìn)鉀離子進(jìn)入神經(jīng)元的細(xì)胞內(nèi),提高其存活、增殖與分化的能力。天冬氨酸和L-鳥氨酸聯(lián)合使用,在更大程度上增加了肝臟中尿素循環(huán)的活性,提高了肝臟的排毒功能,促進(jìn)肝細(xì)胞自身的修復(fù)和再生,從而增強(qiáng)了人體自身免疫能力。創(chuàng)新療法中提供的多種維生素確保了包含上述反應(yīng)在內(nèi)的人體多種重要酶代謝的輔酶供應(yīng),它們相互協(xié)同,能夠維持氧化應(yīng)激平衡、促進(jìn)毒害物質(zhì)排除、調(diào)節(jié)新陳代謝、增進(jìn)免疫系統(tǒng)功能、促進(jìn)細(xì)胞生長和分裂。主要分布于人體肌肉組織中的維生素B6可能是其中最為重要的一類。它是氨基酸代謝與合成、神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid,GABA)/谷氨酸(Glutamic,Glu)轉(zhuǎn)化的重要輔酶[23-24],也是機(jī)體內(nèi)許多重要酶系統(tǒng)的輔酶。它也是迅速解除胞外過高的谷氨酸濃度對中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生的毒性作用,同時儲藏和運(yùn)輸氨的重要途徑。維生素B6所具有的利尿作用還能促進(jìn)解毒:靜脈輸入5 g維生素B6大約能利出尿液380 mL。由于維生素B6在人體內(nèi)的半衰期短、排出快,因此,用藥安全,一般不會對患者產(chǎn)生嚴(yán)重毒副作用。維生素B65～10 g/d也已被列入GJB-FL5340國家軍用標(biāo)準(zhǔn)[25];《戰(zhàn)傷救治規(guī)則》中也有相關(guān)規(guī)定[26]:首劑使用維生素B61～5 g,可連續(xù)使用,1 d總量不超過10～15 g;而美國市面上口服的維生素B6片的規(guī)格已達(dá)我國的50倍(500 mg /片);由中國人民解放軍第三〇六醫(yī)院(總裝備部總醫(yī)院)研制、石家莊四藥生產(chǎn)的2.5 g/250 mL維生素B6,也已經(jīng)通過總后勤部批準(zhǔn)并在臨床上使用,在載人航天航天員的醫(yī)療保障中也被廣泛應(yīng)用。

四、創(chuàng)新地將“采用一種用于促進(jìn)神經(jīng)損傷修復(fù)的藥物組合物及其應(yīng)用”發(fā)明專利與中醫(yī)結(jié)合治療特色二者有機(jī)地結(jié)合起來,可使治療效果更佳

從采用中西醫(yī)結(jié)合創(chuàng)新治療運(yùn)動神經(jīng)元病286例初步結(jié)果分析:其中死亡16例(5.6%),死亡原因均為疾病晚期呼吸衰竭。國際ALSFRS-R評分上升占20.3%(58/286),評分維持不變占15.0%(43/286);仍有64.7%(185/286)的患者在經(jīng)過治療后評分持續(xù)下降,但評分下降的速度較治療前有所減緩:174例(60.8%)患者治療后的疾病進(jìn)展率較治療前下降。一方面本藥物組合物療法中含有各種各樣人體生命活動不可缺少的氨基酸與豐富的B族維生素,在為機(jī)體提供代謝底物、輔酶與強(qiáng)勁的動能的同時,還能夠?qū)a(chǎn)生的有害二氧化碳及氨通過鳥氨酸循環(huán)代謝排出體外,從而使得肝內(nèi)酶代謝逐步恢復(fù);足夠劑量的維生素B6應(yīng)用確保了人體的生命代謝活動被有效激活。巧妙搭配的創(chuàng)新療法在人體新陳代謝中發(fā)揮著特別重要的作用,使MND患者受損的腦、脊髓等功能得到一定程度地修復(fù),增強(qiáng)了神經(jīng)元的存活能力,從而改善患者的病情與臨床癥狀,扼止危重狀態(tài)的進(jìn)展。另一方面中藥滋痿膏可通過補(bǔ)益脾肝腎、扶元起痿、益氣溫陽、疏肝理氣、養(yǎng)榮生肌、強(qiáng)骨抗痿、健脾祛濕、益氣活血、雙向免疫調(diào)節(jié)來改善運(yùn)動神經(jīng)元病患者的癥狀與病情。具有多途徑、多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)發(fā)揮治療作用的特點(diǎn)。二者互補(bǔ),臨床證實(shí):可使治療效果有所提高。

五、總結(jié)

岳茂興運(yùn)動神經(jīng)元病科研團(tuán)隊采用“機(jī)體損傷在一定條件下是可以修復(fù)的”理論,應(yīng)用一種用于治神經(jīng)損傷修復(fù)的藥物組合物與中藥滋痿膏治療MND患者獲得了一些體會:除藥物治療外,在治療過程中,充分的營養(yǎng)支持、適量的康復(fù)鍛煉、早期的呼吸道感染與腹瀉防治,以及對患者及家屬的心理疏導(dǎo)都與療效密切相關(guān),需醫(yī)師根據(jù)患者的實(shí)際情況予以個性化方案定制才能取得較為理想的效果。該方案經(jīng)過臨床療效觀察證實(shí),的確對改善MND患者的病情有一定助益,且的確無毒、無害、無副作用、重復(fù)性好,能給患者提供“機(jī)體新陳代謝的底物、輔酶與強(qiáng)勁的動能”,促進(jìn)其血液循環(huán)、酶代謝、氨基酸代謝及免疫功能逐步恢復(fù),使受損的腦、脊髓等功能得到一定程度的修復(fù),增強(qiáng)了神經(jīng)元的存活能力,從而改善患者病情與臨床癥狀,扼止危重狀態(tài)的進(jìn)展。

志謝:本項(xiàng)目得到了王正國、陳冀勝、顧玉東、鐘世鎮(zhèn)、盛志勇五位院士的支持和幫助,得到陳亦江、梁華平、卞曉星、黃琴梅、黃晞、楊曉蘭、楚鷹、劉希華、郝瑞生、黃亞博、陳寧、王立祥、梅冰、孫志輝、馬臨慶、魏艷紅、邱澤武、劉青云、陳強(qiáng)、付研、周仁平、黃彤舸、廖聯(lián)明、劉保池、李建華、徐洪明、楊曄、林松松、莊德志、常華、唐瑞秀、黃筱麗、胡仁民、丁江春等的指導(dǎo)和幫助,在此一并致謝