岳茂興 周培根 郝冬琳 李瑛 尹進南 鄭琦涵 楊學峰 梅冰 孫志輝 馬臨慶 徐冰心 吳靜 吳娟 郁婷婷 錢億超 朱曉瓞 馮斌 徐君晨 關竹穎 岳慧 魏艷紅

肌萎縮側(cè)索硬化癥(amyotrophic lateral sclerosis,ALS)是運動神經(jīng)元病(motor neuron disease,MND)的一個類型,患者因大腦、腦干和脊髓中運動神經(jīng)元受到侵襲、損傷[1-3],而出現(xiàn)進行性肌肉萎縮和無力,以致癱瘓[4],身體如同被逐漸凍住一樣,故俗稱“漸凍人”。到目前為止,國際醫(yī)學領域暫無特效治療方法[5]。患者癥狀出現(xiàn)后的平均壽命通常為3～5年[1,6-9]。在全球,每90 min就有1名“漸凍人”患者的生命被奪走,該疾病也被世界衛(wèi)生組織列為五大絕癥之一。

岳茂興教授總結(jié)40余年來多次參加突發(fā)事故傷員緊急救治經(jīng)驗,和在載人航天醫(yī)療保障中針對宇航員在太空失重狀態(tài)下可能發(fā)生的健康問題,如肌肉萎縮(肌肉的質(zhì)量和體積減少,抗重力肌和慢肌萎縮更明顯)、骨密度降低(骨質(zhì)脫鈣,承重骨尤為明顯)、細胞免疫功能下降等,所進行的預防、治療與研究工作體會,同時結(jié)合數(shù)十載的臨床工作經(jīng)驗、實驗研究成果,并廣泛參考國內(nèi)外有關資料,于2008年發(fā)明了此組合物創(chuàng)新療法用以救治疑難危重癥患者,挽救了一批危重病患者的生命。該療法從2009年7月7日開始推廣應用至外院,成功救治了1例在短時間內(nèi)連續(xù)3次手術(shù)止血失敗的嚴重創(chuàng)傷凝血病瀕死患者。2010年12月22日,在1例急性脊髓炎合并闌尾炎并發(fā)T7以下完全癱瘓患者的救治中,此組合物創(chuàng)新療法發(fā)揮了重要作用:患者在連續(xù)應用8.5個月后又重新站了起來,行走和功能能力也得到恢復,出院檢查與長期隨訪并未發(fā)現(xiàn)患者有明顯的不良反應,經(jīng)磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)檢查證實,此組合物創(chuàng)新療法的應用使得患者原本損傷的脊髓得到修復。從這一神經(jīng)損傷患者的救治中獲得啟發(fā)后,又治療了一些嚴重腦神經(jīng)損傷患者,也獲得比較好的效果:如應用此療法救治了5例交通事故致嚴重多發(fā)傷(特重型顱腦外傷)長期深昏迷患者。其中1例在昏迷8個月后清醒,行走及部分工作能力恢復;1例患者在治療5個月后恢復知覺和意識,能夠自己站立與進食等;1例患者在治療6個月后恢復了知覺和意識,能識人;另有2例患者在治療9個月和11個月后逐步恢復了部分知覺和意識。臨床實踐證實，此組合物創(chuàng)新療法確實能夠使得損傷的腦和脊髓功能得到一定程度的修復。

2012年,“一種促進神經(jīng)損傷修復的藥物組合物及其制備方法”獲得了發(fā)明專利(ZL2012 1 0272724·2),并于2015年4月28日應用于第1例重度晚期ALS患者的治療。患者楊某在上海某醫(yī)院被確診為ALS,在外院經(jīng)營養(yǎng)神經(jīng)、口服“利魯唑”等治療后其癥狀仍進行性加重,近8個月來體重下降20.5 kg,每天需無創(chuàng)呼吸機持續(xù)輔助呼吸。予本組合物創(chuàng)新療法治療15 d后,口干、肉跳感、雙手麻木、全身肌肉萎縮、乏力、飲水嗆咳、氣喘等癥狀明顯好轉(zhuǎn),雙上肢近端肌力、雙下肢肌力明顯增加,體重增加3.5 kg,呼吸功能明顯改善,可以自由行走、澆花等,測定免疫功能(淋巴細胞亞群)明顯好轉(zhuǎn)。對該首例ALS患者的治療取得了較好療效后,團隊開始逐步將本藥物組合物推廣應用至更多的MND(包括ALS)患者,經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會研究與討論,全體委員一致全票通過本藥物組合物創(chuàng)新療法的實施方案。2016年8月22日,中-瑞運動神經(jīng)元病國際合作研究中心在江蘇省常州市成立,當日還進行了中國-瑞典運動神經(jīng)元病國際專題研討會。2017年4月7日在常州召開了運動神經(jīng)元病國際新療法標準化治療啟動會,經(jīng)過地方政府衛(wèi)生和計劃生育局批準,全國首個運動神經(jīng)元病臨床治療中心在江蘇大學附屬武進醫(yī)院成立。至2018年9月,已經(jīng)診治了803例MND患者,其中ALS患者184例?，F(xiàn)在將一種用于治療運動神經(jīng)元病的藥物組合物治療22例ALS 患者1年后療效觀察報告如下。

臨床資料與方法

一、一般資料

以江蘇大學附屬武進醫(yī)院及蘇州高新區(qū)人民醫(yī)院2015年4月至2017年9月收治的22例ALS患者為研究對象進行前瞻性自身對照研究,其中男性10例,女性12例;年齡34～68 歲,平均年齡(51.64±9.28)歲。納入標準:(1)經(jīng)外院三級甲等醫(yī)院明確診斷為確診或擬診ALS。(2)有完整的既往就診資料。(3)年齡18～70歲。(4)自愿簽署知情同意書。排除標準:(1)懷疑或確診肌營養(yǎng)不良、重癥肌無力、脊髓灰質(zhì)炎后綜合征、多灶性運動神經(jīng)病、平山病、肯尼迪病、遺傳性痙攣性截癱、脊髓空洞癥或副腫瘤綜合征者。(2)脊髓及腦干腫瘤、惡性腫瘤、重癥感染、嚴重外傷患者。(3)有嚴重肝臟、腎臟疾病。(4)嚴重腹瀉或者嘔吐的患者。(5)妊娠期或哺乳期婦女。(6)連續(xù)治療時間<4個療程或6個月(包含療程間的休息期)。(7)任何研究者認為不適合參與研究的情況。本研究獲江蘇大學附屬武進醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核通過,所有患者均已簽署知情同意書。

ALS患者確診醫(yī)院分布:北京協(xié)和醫(yī)院4例,上海華山醫(yī)院9例,北京大學第三醫(yī)院3例,中國人民解放軍總醫(yī)院2例,其他醫(yī)院4例?；颊呤状伍T診時的病程為8～153個月,其中病程時間<12個月2例(9.09%),12～24個月9例(40.91%),>24個月11例(50.00%)。

二、方法

(一)常規(guī)對癥支持治療

納入的患者在治療期間均需注意呼吸、消化系統(tǒng)的功能。若流涎增加,可給予少量抗阻胺藥;若咳痰(或痰難以咳出),可給予霧化吸入及化痰藥;出現(xiàn)急、慢性缺氧表現(xiàn)(癥狀、體征或肺功能、動脈血氣分析等輔助檢查結(jié)果異常)時,盡早采用機械通氣輔助呼吸;如出現(xiàn)焦慮、抑郁或情緒低落,給予心理調(diào)整或抗抑郁治療等。此外,還要多翻身以防止壓瘡發(fā)生;進食障礙者行鼻飼或經(jīng)皮內(nèi)鏡下胃造瘺術(shù)(percutaneous endoscopic gastrostomy,PEG)等。

(二)一種促進神經(jīng)損傷修復的藥物組合物治療

所有患者在常規(guī)綜合治療基礎上,將一種促進神經(jīng)損傷修復的藥物組合物(精氨酸1.5～5 g,異亮氨酸1.5～5 g,亮氨酸2.5～7.5 g,賴氨酸1.5～5 g,蛋氨酸0.25～1.5 g,苯丙氨酸0.25～1.5 g,蘇氨酸1.5～5 g,色氨酸0.25～1.5 g,纈氨酸2.5～7.5 g,組氨酸1.5～4 g,甘氨酸1.5～4 g,丙氨酸1.5～5 g,脯氨酸1.5～4 g,天冬酰胺0.05～1.5 g,半胱氨酸0.05～1.5 g,谷氨酸1.5～5 g,絲氨酸0.25～2.5 g,酪氨酸0.05～1.5 g,L～鳥氨酸0.25～4 g,天冬氨酸0.5～2.5 g;維生素B11～2 mg,維生素B21～2 mg,維生素B310～20 mg,維生素B63～10 g;維生素C 1～3 g。藥物的使用種類和劑量根據(jù)患者的具體情況進行個性化方案制定)配制在1個三升輸液袋內(nèi)進行靜脈輸注,1次/d,28 d為1個療程,停藥2周后行第2個療程,依此類推,持續(xù)治療時間≥4個療程或6個月。

(三)診斷依據(jù)與標準

基于世界神經(jīng)病學聯(lián)盟(world federation of neurology,WFN)在1990年首次提出的El Escorial標準[10],ALS的診斷標準被修訂了多次[9,11-12]。目前主要依據(jù)臨床表現(xiàn)、體征或神經(jīng)電生理檢查結(jié)果所證實的侵犯范圍,將診斷級別分為臨床確診、很可能和可能的ALS 3級。中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會于2012年提出了中國ALS診斷和治療指南[8],指出ALS早期癥狀與多種病類似,缺乏特異的生物學確診指標。醫(yī)師常經(jīng)過頸、胸、腰椎、腦部等多部位的MRI檢查,與各專科醫(yī)師聯(lián)合診斷,先排除其他各種可能的病變,最終結(jié)合詳細的病史、細致的體檢和規(guī)范的神經(jīng)電生理檢查結(jié)果才能確診為ALS。并根據(jù)上述證據(jù)指示的累及范圍,將ALS分為臨床確診、臨床擬診和臨床可能3級。

診斷標準:一般采用中華醫(yī)學會神經(jīng)病學會分會參照WFN意見制定的標準[8]?；緱l件:(1)病情進行性發(fā)展:通過病史、體檢或電生理檢查,證實臨床癥狀或體征在一個區(qū)域內(nèi)進行性發(fā)展,或從一個區(qū)域發(fā)展到其他區(qū)域。(2)臨床、神經(jīng)電生理或病理檢查證實有下運動神經(jīng)元受累的證據(jù)。(3)臨床體檢證實有上運動神經(jīng)元受累的證據(jù)。(4)排除其他疾病。根據(jù)上述特征,可作以下3個程度的分級診斷:(1)臨床確診ALS,通過臨床或神經(jīng)電生理檢查,證實在腦干、頸段、胸段、腰骶段4個區(qū)域中至少有3個區(qū)域存在上、下運動神經(jīng)元同時受累的證據(jù)。(2)臨床擬診ALS,通過臨床或神經(jīng)電生理檢查,證實在4個區(qū)域中至少有2個區(qū)域存在上、下運動神經(jīng)元同時受累的證據(jù)。(3)可能ALS,在1個區(qū)域有上下運動神經(jīng)元同時受損的癥狀和體征,或者在2個或以上區(qū)域僅有上運動神經(jīng)元受累的證據(jù)。另外,下列依據(jù)支持ALS診斷:1處或多處肌束震顫;肌電圖提示神經(jīng)源性損害;運動和感覺神經(jīng)傳導速度正常,但遠端運動傳導潛伏期可以延長,波幅降低;無傳導阻滯[13]。

三、觀察指標

(一)一般情況

統(tǒng)計所有患者的治療時間、隨訪時間及生存、死亡情況。

(二)臨床癥狀與體征改善

依據(jù)患者或家屬自述以及醫(yī)師體格檢查結(jié)果,判斷患者癥狀和體征的變化情況,記錄治療過程中和隨訪過程中所有患者各種癥狀和體征的改善情況。

(三)肌萎縮側(cè)索硬化癥改良功能評分量表(amyotrophic lateral sclerosis functional rating scale-revised,ALSFRS-R)結(jié)果

ALSFRS-R是目前最常見的自我報告式功能丟失量表,其隨病程進展的下降率是患者功能減退和死亡率最重要的預測指標,評分共分為12項,滿分為48分[14-17]。ALSFRS-R隨時間的變化,即疾病進展率(δALSFRS-R/△FS)被證實可以預測患者的生存情況[18-19],計算公式為:疾病進展率=(48-ALSFRS-R)/病程(月)[20-21]。

(四)不良反應

記錄患者在用藥期間、停藥休息期間以及停藥隨訪期內(nèi)的,與藥物治療有關的不良反應,并記錄處置方法和預后情況。

四、統(tǒng)計學分析

結(jié) 果

(一)一般情況

22例ALS患者的治療時間為6～16個月[(8.09±3.04)個月]。隨訪時間為0～15個月[(6.82±3.81)個月]。死亡1例,死亡原因為疾病晚期呼吸衰竭。

(二)癥狀及體征改善情況

本組22例肌肉萎縮好轉(zhuǎn)、肌力增加3例(13.6%)，舌肌萎縮、言語不清好轉(zhuǎn)1例(4.5%)，流涎好轉(zhuǎn)2例(9.1%)，吞咽功能改善1例(4.5%)，四肢活動度增加2例(9.1%)，1例(4.5%)不能站立和行走的患者可攙扶站立。

(三)ALSFRS-R 評分結(jié)果

22例ALS患者各階段ALSFRS-R評分的波動范圍:首次門診時為18.0～44.0分,治療6個月時為18.0～41.0分,末次治療時為12.0～39.0分,末次隨訪6.0～38.0分。治療6個月時的ALSFRS-R評分與治療前比較,差異尚無統(tǒng)計學意義[24.50(12.3)分比27.15(14.7)分,Z=-1.183,P>0.05];隨著病程的延長,末次治療[23.50(6.0)分比27.15(14.7)分,Z=-2.557]和末次隨訪的評分[(23.59±7.02)分比(28.59±8.04),t=4.097]與治療前比較均有所降低,差異有統(tǒng)計學意義(P均<0.05)。所有患者各階段評分變化情況見圖1～3。

圖1 22例ALS患者治療治療6個月前后的ALSFRS-R評分變化

注:ALS為肌萎縮側(cè)索硬化癥,ALSFRS-R為肌萎縮側(cè)索硬化癥改良功能評分量表

圖2 22例ALS患者治療末次治療前后的ALSFRS-R評分變化

注:ALS為肌萎縮側(cè)索硬化癥,ALSFRS-R為肌萎縮側(cè)索硬化癥改良功能評分量表

圖3 22例ALS患者治療末次隨訪(距首次用藥后的時間≥12月)前后的ALSFRS-R評分變化

注:ALS為肌萎縮側(cè)索硬化癥,ALSFRS-R為肌萎縮側(cè)索硬化癥改良功能評分量表

(四)疾病進展率變化

對所有患者治療和隨訪各階段與治療前的疾病進展率進行配對t檢驗或配對樣本的Wilcoxon符號秩和檢驗發(fā)現(xiàn),雖然患者治療6個月和末次治療的疾病進展率與治療前疾病進展率差異無統(tǒng)計學意義[0.521(0.563)分/月比0.673(0.716)分/月,Z=-1.834,P>0.05;(0.702±0.469)分/月比(0.716±0.440)分/月,t=0.259,P>0.05],但末次隨訪時的疾病進展率低于治療前的疾病進展率[(0.584±0.372)分/月比(0.716±0.440)分/月,t=2.706,P<0.05],且多數(shù)患者在治療期間和治療后疾病進展率均較治療前下降。見表1。

表1 22例ALS患者治療及隨訪后疾病進展率變化[例,n(%)]

注:ALS為肌萎縮側(cè)索硬化癥,末次隨訪距首次用藥的時間≥12個月

(五)不良反應

在治療期間觀察發(fā)現(xiàn)的不良反應包括經(jīng)外周靜脈注射處沿血管走行的輕微脹痛[3例(13.64%)]，胃脹、惡心等胃腸道反應[2例(9.09%)]，雙側(cè)腳踝以下足部麻木感[2例(9.09%)]。針對上述不適,減慢外周靜脈輸液速度、選擇較粗大的外周靜脈、選擇更大型號的輸液針均能改善輸液脹痛,經(jīng)中心靜脈或輸液港注射的患者未發(fā)現(xiàn)此類不適;對出現(xiàn)胃腸道反應的患者,在輸液前肌肉注射10 mg甲氧氯普胺可以減輕反應;足麻木的患者中1例在停藥2個月后逐步緩解消失,另1例將維生素B6用量由3 g降至2 g后,癥狀得到緩解。隨訪期間未發(fā)現(xiàn)嚴重不良反應。

討 論

一、ALS的發(fā)病機制尚不明確,無特效治療方法

到目前為止,ALS的發(fā)病機制還沒有被探明。根據(jù)現(xiàn)有研究提出的假說包括有谷氨酸興奮性毒性、線粒體損傷及功能障礙、氧化應激反應、神經(jīng)膠質(zhì)細胞異常、免疫炎癥反應等[22-23]。約10%的患者為家族性ALS(familial amyotrophic lateral sclerosis,fAL)[24],具有家族史,而其中近2/3的患者和5%的散發(fā)性ALS(sporadic amyotrophic lateral sclerosis,sAL)患者發(fā)現(xiàn)了與ALS相關的致病基因[25]。所以針對可能的單一誘因進行治療往往療效不佳。

當前的主要治療途徑包括病因治療、對癥治療和多種非藥物的輔助治療。目前國內(nèi)外藥物治療方法包括:(1)力如太(利魯唑片,Riluzole)[26-28]。(2)依達拉奉[29-30]。(3)神經(jīng)生長因子治療:如細胞因子的補充和調(diào)控[31-35]、內(nèi)源性神經(jīng)干細胞的活化與外源性神經(jīng)干細胞的移植[36-39]。(4)中醫(yī)中藥[40]。ALS的治療方法包括神經(jīng)保護劑、抗興奮毒性藥物、神經(jīng)營養(yǎng)因子、抗氧化和自由基清除劑、干細胞和基因治療等。此外,ALS的綜合治療尤為重要,主要有:(1)保證充足的營養(yǎng)。(2)保證呼吸。(3)給予藥物治療。(4)精心護理。(5)加強心理疏導等。

二、本藥物組合物療法治療ALS的機制探討

筆者轉(zhuǎn)換了思維方法,從整體出發(fā),依據(jù)機體損傷在一定條件下是可以修復的理論,應用創(chuàng)新的藥物組合物療法獲得了一些體會。筆者遵照唐代大藥學家孫思邈所說的“夫為醫(yī)者,必須首先洞曉病源……然后命藥”[41]和黃帝內(nèi)經(jīng)《素問·陰陽應象大論》所云“治病必求于本”的理念,從長期的臨床實踐與科研工作中認識到:生命之源在于新陳代謝,疾病之因在于代謝紊亂,代謝之本在于底物、輔酶與強勁動能的支撐?；谶@一新的理念所發(fā)明的創(chuàng)新藥物組合物療法能給患者提供“機體新陳代謝的底物、輔酶與強勁的動能”,從而促進其血液循環(huán)、酶代謝、氨基酸代謝及免疫功能逐步恢復,使受損的腦、脊髓等得到一定程度的修復,達到改善患者病情與臨床癥狀,扼止患者危重狀態(tài)進展并挽救生命的目的。

(一)多種氨基酸提供代謝底物及動能

本藥物組合物中含有多種氨基酸,它們是構(gòu)成生物體內(nèi)蛋白質(zhì)的基本單位,與生命活動有著密切關系。氨基酸在抗體內(nèi)具有特殊的生理功能,是生物體內(nèi)不可缺少的營養(yǎng)成分之一。氨基酸在人體內(nèi)可通過代謝發(fā)揮下列作用:(1)合成蛋白質(zhì)及核酸。(2)形成酸、激素、抗體、肌酸等含氮物質(zhì)。(3)轉(zhuǎn)變?yōu)樘妓衔锖椭尽?4)氧化成二氧化碳、水及尿素,并產(chǎn)生能量。(5)為血液系統(tǒng)提供新鮮的營養(yǎng)物質(zhì)。通過調(diào)節(jié)氨基酸代謝以及血液循環(huán),能促進受損的神經(jīng)細胞再生、增強神經(jīng)元存活能力。雖然在加速氨基酸代謝過程中產(chǎn)生了大量的氨,但是由于組合物中作為尿素循環(huán)的反應底物L-鳥氨酸的存在,可以迅速激活肝臟細胞中的尿素循環(huán),通過該循環(huán)將氨基酸在代謝過程中產(chǎn)生的大量有害氨排出體外,保證了機體正常的代謝,該循環(huán)也是人體除去氨毒害作用的主要途徑[42]。此外,組合物中所含的天冬氨酸是多種氨基酸及嘌呤、嘧啶堿基合成的前體,對細胞親和力強,可作為鉀、鎂離子載體,向心肌輸送電解質(zhì),促進細胞去極化,維持心肌收縮能力。天冬氨酸不但可以為神經(jīng)營養(yǎng)因子的合成和運輸提供能量以及原料,修復受損的神經(jīng)細胞,還可以促進鉀離子進入神經(jīng)元的細胞內(nèi),提高其存活、增殖與分化的能力。天冬氨酸和L-鳥氨酸聯(lián)合使用,還可以更大限度增加肝臟中尿素循環(huán)的活性,增強肝臟的排毒功能,迅速降低血氨,促進肝細胞自身的修復和再生,從而增強了人體自身免疫能力。

(二)多種維生素確保輔酶供應,維持氧化應激平衡,促進毒害物質(zhì)排除

B族維生素是水溶性維生素,包括維生素B1、維生素B2、維生素B6、維生素B12、煙酸、泛酸、葉酸等,是推動體內(nèi)代謝,把糖、脂肪、蛋白質(zhì)等轉(zhuǎn)化成熱量時不可缺少的物質(zhì)。它們具有協(xié)同作用,能夠調(diào)節(jié)新陳代謝、增進免疫系統(tǒng)功能、促進細胞生長和分裂。其中維生素B6可能是最重要的一種。維生素B6又名吡哆素,是動物正常發(fā)育、細菌和酵母繁殖所必需的營養(yǎng)成分。包括吡哆醇、吡哆醛和吡哆胺3種化合物。在動物組織中,維生素B6多以吡哆醛和吡哆胺的形式存在。吡哆醇可轉(zhuǎn)化為吡哆醛或吡哆胺,吡哆醛和吡哆胺、吡哆醛磷酸和吡哆胺磷酸可相互轉(zhuǎn)變,但最后都以活性較強的吡哆醛磷酸和吡哆胺磷酸形式存在并參加轉(zhuǎn)氨作用。人體70%～80%的維生素B6分布于肌肉組織,并在蛋白、脂質(zhì)和碳水化合物的代謝中發(fā)揮著關鍵的作用,是氨基酸代謝與合成的重要輔酶,也是機體內(nèi)許多重要酶系統(tǒng)的輔酶?，F(xiàn)已知肝臟中有60多種酶代謝需要維生素B6的參與。因此,維生素B6在促進機體正常酶代謝方面起到十分重要的作用。大量損耗維生素B6者會出現(xiàn)氨基酸代謝紊亂。生物體內(nèi)無論是神經(jīng)調(diào)節(jié)還是激素調(diào)節(jié),最終都是通過酶促反應起作用。本發(fā)明中添加的維生素B6為人體內(nèi)的氨基酸代謝、神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid,GABA)/谷氨酸轉(zhuǎn)化提供了充足的輔酶[43-44]?；贏LS的谷氨酸興奮性毒性和氧化應激反應病因假說,該組藥物組合物可通過將腦脊液中過量的谷氨酸轉(zhuǎn)化為谷氨酰胺和谷胱甘肽而起到治療作用:(1)谷氨酰胺沒有毒性,人體可以通過谷氨酰胺從腦、肌肉等組織向肝或腎轉(zhuǎn)運氨,這是人體迅速解除氨中毒的一種方式。對于ALS,該方式也是迅速解除胞外過高的谷氨酸濃度對中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生的毒性作用,同時儲藏和運輸氨的重要途徑。當被運至肝臟中,谷氨酰胺將氨釋放出來,合成尿素后進行排泄;當被運至腎臟中,谷氨酰胺則可將釋放出來的氨直接隨尿排出;被運至其他組織中的谷氨酰胺還可用于合成氨基酸和嘌呤、嘧啶等含氮物質(zhì)。也就是說,本藥物組合物可以通過促進谷氨酰胺的合成來解除過高濃度的谷氨酸對中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生的明顯毒性作用,并且谷氨酰胺能直接通過血腦屏障,為腦神經(jīng)細胞的修復提供部分了氨基酸、嘌呤和嘧啶的合成原料。(2)谷胱甘肽的合成可以有效清除體內(nèi)自由基,減輕ALS患者的癥狀。另外,維生素B6還是一種天然的利尿劑,而利尿就能解毒,靜脈輸入5 g維生素B6大約能利出尿液380 mL。吡哆醛磷酸還有一特殊的功能,那就是可以提高氨基酸和鉀離子進入細胞的速率。

維生素B6在人體內(nèi)的半衰期短,很快就能被排出體外。因此,一般不會對患者產(chǎn)生嚴重不良反應。本藥物組合物創(chuàng)新療法中的超藥典劑量維生素B6的臨床應用遵循了有關法律依據(jù):維生素B6每日5～10 g已被列入GJB-FL5340國家軍用標準[45]。在全軍現(xiàn)在實行的總后勤部衛(wèi)生部“戰(zhàn)傷救治規(guī)則”中也有相關規(guī)定[46]:首劑使用維生素B61～5 g,可連續(xù)使用,1 d總量不超過10～15 g。中國目前的維生素B6口服劑量為10 mg /片,而美國已達到該劑量的50倍(500 mg /片)。由中國人民解放軍第三〇六醫(yī)院(總裝備部總醫(yī)院)研制、石家莊四藥生產(chǎn)的2.5 g/250 mL維生素B6也已通過總后勤部批準并在臨床上使用,在載人航天航天員的醫(yī)療保障中得到廣泛應用。

(三)多管齊下,相輔相成,改善癥狀

ALS患者由于大腦、腦干和脊髓中的運動神經(jīng)元細胞受到侵襲,發(fā)生了損傷和變性,以致肌肉逐漸萎縮和無力,甚至癱瘓。同時,患者的新陳代謝效率與速率降低,免疫功能、抵抗力也明顯下降?；谏鲜隼碚摶A,一些患者一般在應用本藥物組合物療法治療2周左右即可出現(xiàn)微汗、有溫暖感的表現(xiàn),機體血液循環(huán)、新陳代謝的效率與速率有所提高,一部分患者的四肢活動度也會較前有所增加;治療3個療程后,大部分患者的病情逐步趨于穩(wěn)定。但是,要使腦、脊髓等中樞神經(jīng)系統(tǒng)中已經(jīng)發(fā)生損傷、變性的神經(jīng)細胞得到一定程度的修復是非常困難的。據(jù)既往的臨床經(jīng)驗,一般至少需要長達8.5個月的持續(xù)治療。本研究中藥物組合物療法使得22例患者中的一部分出現(xiàn)肌肉萎縮好轉(zhuǎn)、肌力增加[3例(13.6%)],舌肌萎縮、言語不清好轉(zhuǎn)[1例(4.5%)],流涎好轉(zhuǎn)[2例(9.1%)],吞咽功能改善[1例(4.5%)],四肢活動度增加[2例(9.1%)]等癥狀的改善,甚至有1例無法站立的患者能在攙扶下站立起來。說明為ALS患者提供充足的底物、輔酶與強勁動能,從整體上改善ALS患者的新陳代謝狀態(tài),并促進體內(nèi)毒害物質(zhì)的排出,對其病情的延緩和改善是有幫助的。在對患者進行自開始接受治療后長達1年的連續(xù)隨訪中發(fā)現(xiàn),完成連續(xù)4個療程(6個月)的規(guī)范化治療后,不論后續(xù)用藥與否,仍然對其疾病的進展起到一定的影響作用:4例(18.2%)患者的ALSFRS-R評分上升,1例(4.5%)不變,17例(77.3%)下降,其中有72.7%(16/22)的患者疾病進展率較治療前有所降低。即使是在末次隨訪的ALSFRS-R評分較治療前有所下降的患者中,仍有一部分疾病進展速率是低于治療前的。以上的療效分析結(jié)果證實,本創(chuàng)新藥物組合物療法對改善ALS患者病情與臨床癥狀,扼止患者危重狀態(tài)進展,是有一定療效的。

總之,本藥物組合物中所含多種氨基酸與豐富B族維生素,都是人體生命活動不可缺少的物質(zhì)。它提供了機體代謝底物、輔酶與強勁的動能,其中鳥氨酸能夠?qū)C體產(chǎn)生有害的二氧化碳及氨通過鳥氨酸循環(huán)代謝排出體外,從而使得肝內(nèi)酶代謝逐步恢復。維生素B6是各種氨基酸代謝的輔酶,只有較大劑量維生素B6參與,人體的生命代謝活動才能被激活。本藥物組合物的巧妙搭配在人體新陳代謝中發(fā)揮著特別重要的作用。使ALS患者受損的腦、脊髓等的功能得到一定程度的修復,增強了神經(jīng)元的存活能力,從而改善患者的病情與臨床癥狀,扼止危重狀態(tài)的進展。

四、一些經(jīng)驗和體會

截止到2018年9月,筆者團隊已經(jīng)診治了803例MND患者,其中ALS患者184例,對大量臨床數(shù)據(jù)的反饋總結(jié)也證實,本藥物組合物療法的確無毒、無害、無副作用,且重復性好。在對184例ALS患者的長期診治過程中,體會并總結(jié)出了數(shù)項需要特別關注的事項:(1)預防感冒發(fā)燒。感冒發(fā)燒后,ALS患者機體的免疫功能會急劇下降,并于此后的1～2個月都難以使病情恢復至原有狀態(tài),要特別小心并加以預防。(2)防治腹瀉。腹瀉易至ALS患者本已衰弱的體質(zhì)進一步大幅減退。(3)防治血壓、血糖過度波動。遵相關?？漆t(yī)囑維持高血壓、糖尿病等基礎疾病的穩(wěn)定,有助于防止加重病情。(4)忌過度焦慮、恐懼、暴躁。波動和消極的情緒易嚴重影響患者生活質(zhì)量,讓患者吃不好、睡不好、休息不好,家屬應積極引導和鼓勵患者保持樂觀積極的心態(tài)。(5)飲食需多樣化。營養(yǎng)代謝支持治療十分重要,應結(jié)合患者自身情況,盡量選擇易消化、易吸收、高蛋白、富含維生素和礦物質(zhì)的食物。(6)預防肺部并發(fā)癥。特別注意要鼓勵患者咳痰,防止發(fā)生肺炎;如出現(xiàn)呼吸困難,需早期使用無創(chuàng)呼吸機等機械通氣以輔助呼吸,預防為主。(7)勿聞錯誤的小道消息。因各人的病情不同、病因不同、病程不同、惡化速度也不同,易出現(xiàn)群體性情緒低落而影響療效,應在患者群體內(nèi)宣揚傳播正能量,激發(fā)患者體內(nèi)潛能,使病情好轉(zhuǎn)。

五、總結(jié)

被世界衛(wèi)生組織列為五大絕癥之一的ALS,在發(fā)病機理和特效治療上仍有待突破。岳茂興教授團隊從整體角度思考,采用機體損傷在一定條件下是可以修復的理論,應用一種用于治神經(jīng)損傷修復的藥物組合物治療ALS患者獲得了一些體會。該方案經(jīng)過對接受治療者進行1年以上的療效觀察證實,的確對改善ALS患者病情有一定助益。本藥物組合物療法經(jīng)臨床應用證實,的確無毒、無害、無副作用、重復性好,能給ALS患者提供“機體新陳代謝的底物、輔酶與強勁的動能”,促進患者血液循環(huán)、酶代謝、氨基酸代謝及免疫功能逐步恢復,使受損的腦、脊髓等功能得到一定程度的修復,增強了神經(jīng)元的存活能力,從而改善患者病情與臨床癥狀,扼止危重狀態(tài)的進展。后續(xù)團隊將繼續(xù)進行認真總結(jié),進一步完善該療法,對正在接受治療的ALS患者增加導藥與改善神經(jīng)功能缺失的藥物,在綜合治療方面巧妙搭配,以期對ALS患者改善病情有更大的幫助。

志謝:本項目得到了王正國、陳冀勝、顧玉東、鐘世鎮(zhèn)、盛志勇五位院士的支持和幫助,得到陳亦江、梁華平、黃琴梅、黃晞、楊曉蘭、楚鷹、劉希華、郝瑞生、黃亞博、陳寧、王立祥、邱澤武、劉青云、陳強、付研、周仁平、黃彤舸、童飛、廖聯(lián)明、劉保池等的指導和幫助,在此一并致謝