李謀　史瑾　楊小琳　李元　趙金禮

[摘要] 干眼病患者人群逐年增加，人工淚液依然是干眼癥治療的主流方法，然而目前市場(chǎng)上的人工淚液主要以高分子聚合物為活性成分，鮮有活性蛋白及細(xì)胞因子的加入，距離理想人工淚液尚遠(yuǎn)。本文旨在綜述人工淚液的現(xiàn)狀及近年來(lái)天然淚液中發(fā)現(xiàn)的活性分子，為開(kāi)發(fā)理想的人工淚液提供思路。

[關(guān)鍵詞] 干眼癥;活性蛋白;人工淚液;聚合物

[中圖分類(lèi)號(hào)] R777.34? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2018）34-0162-03

隨著手機(jī)、電腦、平板等視頻終端使用頻率增加、使用時(shí)間增長(zhǎng)以及空調(diào)設(shè)施的普及、環(huán)境污染加劇、生存壓力增大等因素的影響，干眼病發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，在美國(guó)干眼癥發(fā)病率為5%～50%，40歲以上人群干眼癥發(fā)病率高達(dá)75%，女性患者多于男性患者[1]，因干眼癥缺乏全球統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，依據(jù)不同標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)計(jì)的干眼癥發(fā)病率差異較大。目前我國(guó)無(wú)大規(guī)模干眼癥流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果，石常宏等[2]于2013年7～11月對(duì)我國(guó)23省的21124例眼科干眼癥患者進(jìn)行調(diào)查，發(fā)現(xiàn)干眼癥患者占眼科患者的67.9%，女性患病率高于男性，成為眼科的常見(jiàn)病、多發(fā)病，影響患者的視物功能及視覺(jué)舒適性，降低患者的生存質(zhì)量。干眼癥的治療方法有人工淚液替代治療、中醫(yī)治療、抗炎治療和免疫制劑治療等[3-5]，人工淚液因其使用方便、依從性好是干眼癥的主要治療方法?，F(xiàn)就人工淚液在干眼癥治療中的進(jìn)展情況進(jìn)行綜述。

1 干眼癥

干眼（dry eye），又稱(chēng)角膜結(jié)膜干燥癥（keratoconjunctivitis sicca，KCS）或干眼癥，是一種常見(jiàn)的影響患者生活舒適性與視功能的眼表疾病，其病因繁多，病理過(guò)程較復(fù)雜。

1995年美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）首次提出了干眼定義“由于淚液分泌減少或蒸發(fā)過(guò)強(qiáng)導(dǎo)致眼表上皮損害伴有眼部不適癥狀的眼表疾病”[6]。2007年國(guó)際眼科協(xié)會(huì)首次提出干眼癥是一種多因素導(dǎo)致的眼表疾病，表現(xiàn)為視覺(jué)紊亂、淚膜不穩(wěn)定伴有潛在的眼表?yè)p傷，指出淚液高滲和炎癥是引發(fā)干眼癥的重要因素[7]。時(shí)隔10年后國(guó)際眼科協(xié)會(huì)對(duì)干眼癥重新定義。首次將神經(jīng)感覺(jué)異常歸入干眼癥中，提出干眼癥的新定義：系多因素引發(fā)的以淚膜穩(wěn)態(tài)破壞并伴有眼表癥狀的眼表疾病。淚膜不穩(wěn)定、淚液高滲、視表面炎癥、損傷及神經(jīng)功能紊亂為干眼癥的主要誘因[8]。

人工淚液具有潤(rùn)濕眼表，改善淚液高滲、修復(fù)眼表?yè)p傷等功效，可減輕干眼癥患者眼表不適，緩解干眼癥狀，是干眼癥治療中的重要手段，以往的人工淚液成分中并未涉及到神經(jīng)感覺(jué)異常、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)及神經(jīng)疼痛等因素，新的干眼癥的定義為新一代人工淚液的開(kāi)發(fā)提供了新視角。

2理想的人工淚液

天然淚液是淚腺分泌的一種水樣物質(zhì)，98%～99%由水構(gòu)成，其余組分包含糖類(lèi)、維生素、脂類(lèi)和蛋白質(zhì)。天然淚液中蛋白含量雖然不高，但是參與機(jī)體抗病原微生物及淚液的免疫調(diào)節(jié)等，是天然淚液中重要的活性成分，淚液中含量較高的蛋白質(zhì)有溶菌酶[9]、載脂蛋白[10]、乳鐵蛋白[11]、免疫球蛋白A（Immune globulin A，IgA）[12]、系列生長(zhǎng)因子如表皮生長(zhǎng)因子（epidermal growth factor，EGF）、腫瘤壞死因子[13]等。理想的人工淚液組方、物化性能、生物功能等應(yīng)與天然淚液相同，但這在技術(shù)上很難做到，只能最大限度接近天然淚液。

目前用于干眼癥替代治療的各種滴眼液，其組方中的鹽類(lèi)及含量、pH、黏度、表面張力、滲透壓、離子強(qiáng)度等，已經(jīng)非常接近天然淚液，而使用的各種大分子聚合物，均有較好的親水性能，可以與天然淚液良好結(jié)合，形成較為穩(wěn)定的親水膜，使淚液蒸發(fā)速度降低，主要目的是延長(zhǎng)淚液在眼睛中的滯留時(shí)間，以維護(hù)其濕潤(rùn)眼表的作用，均收到了較為滿意的效果。

3 人工淚液的現(xiàn)狀

人工淚液因?yàn)槠涠靖弊饔眯。阌诓僮?，且治療效果好，至今仍然是干眼癥的主流治療手段，有報(bào)道全球每年人工淚液的消費(fèi)約為54億美元[14]。目前市場(chǎng)上銷(xiāo)售的、在研的人工淚液主要有以下幾大類(lèi)。

3.1聚合物類(lèi)

目前市場(chǎng)上在售的人工淚液中以高分子聚合物為活性成分，這些高分子聚合物為水溶性成分，可減少眼部刺激，主要包含：纖維素衍生物、多元醇、聚乙烯醇、聚乙烯比咯烷酮、聚丙烯酸、透明質(zhì)酸。這些成分可單獨(dú)作為活性成分使用，也可組合使用，用于人工淚液中可緩解疼痛，增加人工淚液的滲透壓，增強(qiáng)視覺(jué)功能。黏度是高分子聚合物類(lèi)人工淚液的主要性能指標(biāo)，高黏度可增加人工淚液在眼表的滯留時(shí)間，增加患者的舒適性，減少使用頻率。高黏度有可能引發(fā)視物模糊。

Refresh Optive品牌的滴眼液以0.5%羧甲基纖維素（CMC）為活性成分，Tears Naturale、Tears Renewed、Hypotears等品牌的滴眼液以0.1%的右旋糖苷70為核心成分或輔以1.0%羥丙甲基纖維素（HPMC）制成復(fù)配的天然淚液，HyloR-Fresh、日本愛(ài)麗、德國(guó)海露以0.03%～0.20%透明質(zhì)酸鈉為活性成分，GenTealR Gel等以高分子卡波姆980為活性成分制備人工淚液，NutratearR、Tears AgainR等以0.4%～1.4%的聚乙烯醇為核心成分，Refresh ClassicR將聚乙烯比咯烷酮與聚乙烯醇復(fù)配。上述上市滴眼液均以一種或多種高分子聚合物為活性成分開(kāi)發(fā)為人工淚液，臨床上均獲得較好的療效[15-17]。也有研究報(bào)道HP-瓜爾膠和聚乙二醇400的凝膠;HP-瓜爾膠使用15 min后即可降低滲透壓，使用3周后可顯著改善干眼癥狀[18]。

3.2脂質(zhì)噴霧

淚膜由脂質(zhì)層、漿液層、黏液層構(gòu)成[19]，任何一層發(fā)生改變均可能會(huì)引起干眼癥。而脂質(zhì)層位于淚膜最外層是影響淚液蒸發(fā)的重要因素[20]，脂質(zhì)層由極性脂和非極性脂構(gòu)成，非極性脂位于最外部，主要包含蠟、膽固醇、固醇、磷脂、甘油三酯、游離脂肪酸等。已有商品化滴眼液SYSTANE、Soothe XP、Retaine將0.5%～4.5%的礦物油應(yīng)用于滴眼液中。Refreshs Optive應(yīng)用了甘油。Dieter D等[21]、Lee S等[22]的研究表明脂質(zhì)體噴霧對(duì)淚液過(guò)度蒸發(fā)引發(fā)的干眼癥效果遠(yuǎn)優(yōu)于傳統(tǒng)的天然淚液。

3.3 內(nèi)源性活性蛋白及因子類(lèi)

天然淚液中含有溶菌酶、乳鐵蛋白、分泌型免疫球蛋白A（SIgA）、表皮生長(zhǎng)因子，神經(jīng)生長(zhǎng)因子。研究表明在干眼癥患者體內(nèi)上述活性成分減少，這些活性蛋白雖然含量較少，但是具有重要的生理功能。

溶菌酶及乳鐵蛋白是淚液中含量最多的2種蛋白，具有抗感染、抗炎、調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的作用，是機(jī)體固有免疫的重要活性分子[23]。SIgA在眼局部免疫起重要的作用[24]，是人淚眼中含量最多的免疫球蛋白。通過(guò)干擾病原微生物吸附，與溶菌酶、乳鐵蛋白、補(bǔ)體協(xié)同作用，溶解細(xì)菌，吞噬病毒等病原微生物。

人表皮生長(zhǎng)因子具有促增殖功能，可促進(jìn)眼表上皮細(xì)胞增殖，加速眼表?yè)p傷修復(fù)，是淚液中重要的功能成分。深圳市華元基因工程發(fā)展有限公司、桂林華諾威基因藥業(yè)有限公司、桂林華諾威基因藥業(yè)有限公司已經(jīng)將重組人表皮生長(zhǎng)因子開(kāi)發(fā)為滴眼液。此外，天然淚液中還含有很多細(xì)胞因子及神經(jīng)生長(zhǎng)因子，為新一代人工淚液的開(kāi)發(fā)提供了方向。

3.4 神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)、神經(jīng)損傷修復(fù)類(lèi)

國(guó)際眼科協(xié)會(huì)首次將神經(jīng)感覺(jué)異常導(dǎo)致的眼部不適定義為干眼癥癥狀，為干眼癥的治療提供了新視角。神經(jīng)損傷、神經(jīng)功能異常、神經(jīng)細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)不良等因素是干眼癥的致病機(jī)制之一。神經(jīng)生長(zhǎng)因子調(diào)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞生長(zhǎng)、發(fā)育、繁殖及損傷修復(fù)與干眼癥的發(fā)生及嚴(yán)重程度密切相關(guān)。Lambiase A等[25]的研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)肽Y（NPY）、降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）在干眼癥患者中的含量降低，提示二者可能與神經(jīng)功能損傷相關(guān)，NGF水平和干眼癥患者上皮損傷水平密切相關(guān)。Grottelli S等[26]研究發(fā)現(xiàn)環(huán)二肽CHP具有神經(jīng)保護(hù)功能，將上述神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)及損傷修復(fù)相關(guān)活性成分添加制備成人工淚液有望獲得優(yōu)于傳統(tǒng)滴眼液的修復(fù)效果。

3.5 其他

血清營(yíng)養(yǎng)豐富，含有多種營(yíng)養(yǎng)因子及活性蛋白、功能因子是非常好的人工淚液替代品. Noble BA等[27]對(duì)31例嚴(yán)重干眼癥患者用50%的自體血清治療為期3個(gè)月后，研究結(jié)果顯示自體血清治療效果優(yōu)于傳統(tǒng)治療效果。Moon J等[28]采用20%的自體血清，分別在體內(nèi)體外對(duì)滴眼液中常用防腐劑-苯扎溴銨引發(fā)的干眼癥進(jìn)行療效研究，發(fā)現(xiàn)加入20%的自體血清可顯著增加干眼癥患者眼表細(xì)胞的增殖分化，減少細(xì)胞凋亡，可顯著改善苯扎溴銨誘發(fā)的干眼癥癥狀。然而自體血清因?yàn)閬?lái)源有限，且存在著傳染病人際傳染等風(fēng)險(xiǎn)，分析自體血清中的關(guān)鍵活性成分，開(kāi)發(fā)人造血清有望替代自體血清治療。

4 人工淚液發(fā)展趨勢(shì)

目前上市場(chǎng)上銷(xiāo)售的以高分子聚合物為活性成分的人工淚液具有良好的潤(rùn)滑眼表，緩解干眼癥的效果，然而其離理想的人工淚液距離尚遠(yuǎn)。隨著生命科學(xué)的不斷發(fā)展，科學(xué)研究者和臨床研究者對(duì)淚液的構(gòu)成成分以及干眼癥的發(fā)病機(jī)制研究得越來(lái)越透徹，隨著生物工程、抗體工程的不斷發(fā)展也使各類(lèi)生長(zhǎng)因子、活性蛋白的量產(chǎn)成為可能，使研發(fā)和量產(chǎn)富含上述活性蛋白、細(xì)胞因子，最大限度模擬天然淚液的制劑成為可能，未來(lái)加入各種活性蛋白及細(xì)胞因子的人工淚液將越來(lái)越接近天然淚液，從而更好地預(yù)防、治療干眼癥。陜西慧康生物科技有限責(zé)任公司已經(jīng)研發(fā)量產(chǎn)基因重組人表皮生長(zhǎng)因子、基因重組人溶菌酶，并設(shè)計(jì)以基因重組人表皮生長(zhǎng)因子及基因重組人溶菌酶為核心成分的人工淚液，將此人工淚液用于動(dòng)物干眼癥模型試驗(yàn)取得良好的治療效果。

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（收稿日期：2018-08-16）