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絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者維生素D與基質(zhì)Gla蛋白的相關(guān)性研究

2018-02-24 13:24謝菲飛謝寶強(qiáng)楊雅
關(guān)鍵詞:維生素D

謝菲飛 謝寶強(qiáng) 楊雅

【摘要】 目的:探討絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者血清25羥維生素D3水平和基質(zhì)Gla蛋白(matrix Gla protein,MGP)的相關(guān)性。方法:選取南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院2013年4月-2016年2月門診體檢的絕經(jīng)后婦女125例作為研究對(duì)象。通過檢測(cè)所有患者的骨密度(BMD)、血清25羥維生素D3、血清MGP水平,根據(jù)骨密度結(jié)果將其分為骨密度正常組30例、低骨量組47例和骨質(zhì)疏松組48例。根據(jù)血清25羥維生素D3濃度將低骨量、骨質(zhì)疏松患者分為缺乏組34例、不足組31例和正常組30例。分別觀察各組的血清MGP水平并分析其與BMD、血清25羥維生素D3之間的關(guān)系。結(jié)果:骨密度正常組的血清MGP水平均明顯高于低骨量組和骨質(zhì)疏松組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。正常組的血清25羥維生素D3水平均明顯高于缺乏組和不足組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。相關(guān)性分析顯示,血清MGP濃度與骨密度、25羥維生素D3濃度均呈正相關(guān)。結(jié)論:絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者的血清基質(zhì)Gla蛋白與25羥維生素D3、BMD密切相關(guān)。隨著25羥維生素D3水平下降,血清基質(zhì)Gla蛋白濃度逐漸減少。

【關(guān)鍵詞】 維生素D; 絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松; 基質(zhì)Gla蛋白

絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥是因?yàn)槁殉补δ芩ネ嗽陆?jīng)停止后出現(xiàn)進(jìn)行性骨量減少,骨脆性增加,骨微結(jié)構(gòu)損壞,骨折的風(fēng)險(xiǎn)增加的慢性代謝性疾病。維生素D及其活性代謝產(chǎn)物是免疫系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)的主要組成成分,它們不僅控制鈣磷的穩(wěn)態(tài),而且在提供大量的生物效應(yīng)方面也有著非常重要的作用。維生素D對(duì)雌激素既有協(xié)同又有調(diào)節(jié)作用。維生素D受體(vitamin D receptor,VDR)是維生素D生物活性的主要介質(zhì)之一。維生素D是通過VDR介導(dǎo)、VDR基因編碼,參與骨組織礦化過程,維持鈣穩(wěn)態(tài),最終直接影響骨重塑。研究絕經(jīng)后婦女的基因時(shí)發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)與維生素D受體基因的變異有關(guān)[1-2]?;|(zhì)Gla蛋白,由軟骨細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和動(dòng)脈內(nèi)側(cè)血管平滑肌細(xì)胞分泌的維生素K依賴性蛋白合成[3]。絕經(jīng)后女性的骨質(zhì)疏松癥與基質(zhì)Gla蛋白基因多態(tài)性有密切聯(lián)系。前期研究發(fā)現(xiàn)活性維生素D能增加多種細(xì)胞中MGP的表達(dá)[4]。目前尚缺乏人血清25羥維生素D3和MGP的相關(guān)性研究。本文通過從臨床方面探討絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者25羥維生素D3與基質(zhì)Gla蛋白之間的關(guān)聯(lián),從不同的方向?qū)ふ医^經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病機(jī)制。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院2013年4月-2016年2月門診體檢的125例絕經(jīng)后婦女作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)均根據(jù)世界衛(wèi)生組織(1994年)標(biāo)準(zhǔn)診斷的骨質(zhì)疏松癥;(2)均為女性,年齡40~65歲,≥40歲絕經(jīng);(3)自然絕經(jīng)年限均>1年;(4)均出現(xiàn)負(fù)重性和/或自發(fā)性的周身或胸、腰背痛,或脆性骨折史;(5)腰椎或股骨頸骨密度T值低于同性別峰值骨量的1個(gè)SD差以上。排除標(biāo)準(zhǔn):各原因?qū)е碌睦^發(fā)性骨質(zhì)疏松癥。按照研究對(duì)象骨密度(bone mineral density,BMD)的結(jié)果分為:骨密度正常組30例,T值≥-1.0 SD;低骨量組47例,T值為-1~-2.5 SD;骨質(zhì)疏松組48例,T值≤-2.5 SD和/或伴一處或多處骨折。按照國(guó)際骨質(zhì)疏松組織提出的血清25羥維生素D3濃度的標(biāo)準(zhǔn)[5],將低骨量、骨質(zhì)疏松患者分為缺乏組34例,<10 ng/mL;不足組31例,10~30 ng/mL;正常組30例,>30 ng/mL。所有患者均知曉本次研究并簽署知情同意書,該研究已經(jīng)醫(yī)院倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法 (1)標(biāo)本的采集:早上空腹采5 mL靜脈血,室溫下放置30 min后離心,將上清置于-80 ℃冰箱保存。(2)標(biāo)本的測(cè)定:生化指標(biāo)由檢驗(yàn)科測(cè)定;采用武漢優(yōu)爾生科技公司的ELISA試劑盒測(cè)定血清MGP含量;采用德國(guó)羅氏診斷有限公司的試劑盒使用電化學(xué)發(fā)光全自動(dòng)免疫分析儀測(cè)定血清25羥維生素D3濃度。(3)BMD測(cè)定:使用美國(guó)GE公司progidy型雙能X線片吸收骨密度儀(DXA)測(cè)定患者左髖部、腰椎的BMD值。

1.3 觀察指標(biāo) 觀察所有患者左髖部、腰椎的BMD值和血清25羥維生素D3濃度并分組,分別觀察各組的血清MGP水平;分析血清MGP與BMD、血清25羥維生素D3之間的關(guān)系。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 17.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,計(jì)量資料用(x±s)表示,比較采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率(%)表示,比較采用字2檢驗(yàn);采用Pearson和Spearman分析血清MGP與BMD、血清25羥維生素D3的關(guān)系,P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組間的一般資料比較 根據(jù)BMD結(jié)果分組,骨密度正常組平均年齡(49.460±9.646)歲;平均絕經(jīng)年限(10.722±3.808)年;平均體重指數(shù)(23.395±2.799)kg/m2。低骨量組平均年齡(50.95±10.36)歲;平均絕經(jīng)年限(11.715±3.108)年;平均體重指數(shù)(23.451±3.354)kg/m2。骨質(zhì)疏松組平均年齡(51.110±8.446)歲;平均絕經(jīng)年限(11.881±3.997)年;平均體重指數(shù)(22.683±3.617)kg/m2。根據(jù)25羥維生素D3濃度分組,缺乏組平均年齡(51.460±9.471)歲;平均絕經(jīng)年限(11.715±3.108)年;體重指數(shù)(23.34±4.41)kg/m2。不足組平均年齡(50.950±10.452)歲;平均絕經(jīng)年限(10.977±3.379)年;體重指數(shù)(22.396±3.126)kg/m2。正常組平均年齡(49.140±9.191)歲;平均絕經(jīng)年限(11.833±3.139)年;體重指數(shù)(21.690±1.243)kg/m2。兩種不同結(jié)果的各組患者年齡、絕經(jīng)年限、體重指數(shù)等一般資料比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.2 根據(jù)BMD分組血清MGP水平比較 根據(jù)BMD程度結(jié)果,骨密度正常組、低骨量組和骨質(zhì)疏松組的血清MGP水平依次為(18.794±3.608)、(14.687±3.112)和(10.779±2.979)nmol/L。骨密度正常組的血清MGP水平均明顯高于低骨量組和骨質(zhì)疏松組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.3 根據(jù)25羥維生素D3濃度分組血清MGP水平比較 按照血清25羥維生素D3水平結(jié)果,正常組、缺乏組和不足組的血清MGP水平分別為(23.488±4.378)、(17.791±5.608)和(14.383±5.895)nmol/L。正常組的血清25羥維生素D3水平均明顯高于缺乏組和不足組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.4 血清MGP與BMD、血清25羥維生素D3相關(guān)性分析 血清MGP與BMD、血清25羥維生素D3濃度的相關(guān)性分析結(jié)果:血清MGP濃度與髖部BMD、腰椎BMD均呈正相關(guān),相關(guān)系數(shù)分別為0.487、0.581;血清MGP濃度與血清25羥維生素D3濃度呈正相關(guān),相關(guān)系數(shù)為0.407。該三組均在0.01水平(雙側(cè))上顯著相關(guān)。

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)骨密度正常組中血清基質(zhì)Gla蛋白含量均明顯高于骨質(zhì)疏松組和低骨量組,血清基質(zhì)Gla蛋白濃度隨著BMD降低而降低,血清基質(zhì)Gla蛋白濃度與髖部、腰椎的BMD呈正相關(guān)。周廣文等[6]研究發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者M(jìn)GP mRNA與BMD成正相關(guān)。MGP對(duì)血管壁鈣的沉積和結(jié)晶有抑制作用。MGP含有谷氨酸、賴氨酸殘基,羧化的MGP通過結(jié)合鈣沉積抑制異位礦化,甚至在一定程度上逆轉(zhuǎn)異常沉積,促進(jìn)鈣進(jìn)入骨骼。MGP的成熟包含兩個(gè)修飾步驟,先是5個(gè)谷氨酸殘基轉(zhuǎn)換成γ-羧化谷氨酸,再經(jīng)磷酸化后才具有活性[7-8]。骨骼組織中的基質(zhì)Gla蛋白通過調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞和軟骨細(xì)胞的分化參與骨礦化的調(diào)節(jié)[9-11]。骨質(zhì)疏松癥治療藥物如維生素K、甲狀旁腺激素、雌激素、維生素D能增加細(xì)胞中基質(zhì)Gla蛋白的表達(dá)[12]。目前研究都發(fā)現(xiàn)基質(zhì)Gla蛋白與BMD存在千絲萬縷的關(guān)系。無機(jī)磷酸鹽是成骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞中影響細(xì)胞內(nèi)礦化相關(guān)基因表達(dá)的特異信號(hào)分子,鈣磷等礦物質(zhì)干預(yù)4 h后基質(zhì)Gla蛋白的表達(dá)顯著增加,

24 h后MGP mRNA的表達(dá)可高達(dá)3倍。鈣磷等礦物質(zhì)可上調(diào)生長(zhǎng)板軟骨細(xì)胞中基質(zhì)Gla蛋白的含量,隨著鈣離子含量的增加,MGP mRNA的表達(dá)也上調(diào)[13]。在間充質(zhì)干細(xì)胞的成骨過程中,基質(zhì)Gla蛋白基因的表達(dá)隨著誘導(dǎo)時(shí)間的增加而增加[14]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中去卵巢SD大鼠肌注雌二醇

12周后大鼠腰椎組織中未羧化的MGP水平明顯減少,而血清、尿基質(zhì)Gla蛋白濃度增加,伴隨著BMD升高,由此不僅提示雌二醇可增加去卵巢大鼠MGP的水平,還發(fā)現(xiàn)BMD的升高可能是由于血清基質(zhì)Gla蛋白濃度增加引起的,BMD與血清基質(zhì)Gla蛋白之間有密切聯(lián)系[15]。體內(nèi)雌激素水平降低是絕經(jīng)后女性出現(xiàn)骨質(zhì)疏松癥的主要原因。然而雌激素可羧化MGP,使MGP具有活性基質(zhì)Gla蛋白的γ-羧化谷氨酸與鈣離子、磷等礦物質(zhì)結(jié)合形成可溶性的復(fù)合物,抑制磷灰石前體和礦物質(zhì)的形成和沉積,使得礦化物質(zhì)的排出。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中觀察到胎球蛋白礦化復(fù)合物,其中包含MGP 2%、胎球蛋白80%、鈣磷離子18%。胎球蛋白礦化復(fù)合物有效抑制了礦物的生長(zhǎng)、聚集和沉積?;|(zhì)Gla蛋白有可能通過胎球蛋白-MGP-礦化復(fù)合物的方式不僅有效的抑制異位鈣化,而且改善松質(zhì)骨的骨重構(gòu)[16]。

25羥維生素D3是體內(nèi)維生素D重要的儲(chǔ)存和轉(zhuǎn)運(yùn)形式,能比較準(zhǔn)確地體現(xiàn)人體內(nèi)維生素D的含量,通常用于臨床評(píng)估維生素D的含量。本試驗(yàn)將低骨量組、骨質(zhì)疏松組按照血清25羥維生素D3水平分為正常組、不足組和缺乏組,各組基質(zhì)Gla蛋白含量均有顯著差異,正常組中血清基質(zhì)Gla蛋白的含量均明顯高于其他兩組。血清基質(zhì)Gla蛋白含量隨著25羥維生素D3濃度降低而降低,血清25羥維生素D3濃度與基質(zhì)Gla蛋白濃度呈正相關(guān),由此發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者血清25羥維生素D3濃度與基質(zhì)Gla蛋白密切相關(guān)。20世紀(jì)90年代,對(duì)人基質(zhì)Gla蛋白基因的啟動(dòng)子的兩個(gè)區(qū)域進(jìn)行了描述,其中包含維A酸和維生素D受體的可能結(jié)合位點(diǎn)。關(guān)于大鼠顱骨成骨細(xì)胞和人的骨肉瘤MG63細(xì)胞的研究發(fā)現(xiàn)活性維生素D3增加MGP基因和蛋白的含量[4]。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和臨床觀察均顯示維生素D影響基質(zhì)Gla蛋白的含量。近來研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)典Wnt信號(hào)通路受抑制可能是絕經(jīng)后女性發(fā)生骨質(zhì)疏松的危險(xiǎn)因素[17-19]。使用Wnt信號(hào)通路抑制劑DKK1處理骨肉瘤MG63細(xì)胞48 h后,DKK1組和對(duì)照組相比下調(diào)Wnt/β-catenin信號(hào)通路的關(guān)鍵因子和基質(zhì)Gla蛋白的濃度,由此發(fā)現(xiàn)DKK1抑制經(jīng)典Wnt信號(hào)通路的同時(shí)MGP的含量也減少了,提示經(jīng)典Wnt信號(hào)通路可能影響了基質(zhì)Gla蛋白的表達(dá)[4]。維生素D影響骨代謝的途徑可能是通過促進(jìn)經(jīng)典Wnt信號(hào)通路增加基質(zhì)Gla蛋白的含量來實(shí)現(xiàn)。維生素D可能是通過VDR調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞樣細(xì)胞中各種與雌激素表達(dá)相關(guān)的因子、合成酶來增加雌激素的表達(dá)[20-21]。使用17β-雌二醇干預(yù)人骨肉瘤細(xì)胞MG63后發(fā)現(xiàn)17β-雌二醇增加人骨肉瘤細(xì)胞經(jīng)典Wnt通路中關(guān)鍵因子的濃度同時(shí)也增加了MGP的含量[22]。由此筆者推測(cè)維生素D可能通過VDR調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞樣細(xì)胞中各種與雌激素表達(dá)相關(guān)的因子、合成酶來增加雌激素的表達(dá),上調(diào)雌激素的含量后促進(jìn)經(jīng)典Wnt信號(hào)通路調(diào)控基質(zhì)Gla蛋白的表達(dá)從而影響骨代謝,這可能是絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病機(jī)制之一。

筆者通過臨床觀察發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者維生素D和MGP呈正相關(guān)。但仍需進(jìn)一步的研究證實(shí)兩者的關(guān)系,維生素D和基質(zhì)Gla蛋白相關(guān)性的探討對(duì)于發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥發(fā)病機(jī)制提示了新的方向。

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(收稿日期:2018-07-13) (本文編輯:李瑩瑩)

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