陳澤勉 蘇國鈿 趙楚英

【摘要】 目的：探討FOLFIRINOX方案治療Ⅳ期胰腺癌與吉西他濱聯(lián)合卡培他濱方案的效果差異。

方法：選取本院病理學(xué)確診的Ⅳ期胰腺癌患者68例，收集時(shí)間2016年5月-2018年5月，其中34例患者接受FOLFIRINOX方案治療（A組）、34例患者接受吉西他濱聯(lián)合卡培他濱方案治療（B組），對(duì)比兩組患者的臨床療效、預(yù)后及毒副反應(yīng)。結(jié)果：A組患者PR 68.75%、SD 25.00%、PD 6.25%，B組患者PR 41.18%、SD 44.12%、PD 14.71%，兩組比較差有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；A組患者白細(xì)胞減少、惡心嘔吐發(fā)生程度顯著高于B組患者，兩組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；A組患者6、12個(gè)月生存率與B組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；A組患者的PFS時(shí)間9.0個(gè)月長于B組患者的7.0個(gè)月（P<0.05），A組患者的OS時(shí)間10.0個(gè)月長于B組患者的8.0個(gè)月（P<0.05）。結(jié)論：FOLFIRINOX方案治療Ⅳ期胰腺癌的效果優(yōu)于吉西他濱聯(lián)合卡培他濱方案，但是毒副反應(yīng)發(fā)生率相對(duì)較高，為一般狀況良好Ⅳ期胰腺癌患者的較好選擇。

【關(guān)鍵詞】 FOLFIRINOX方案； 胰腺癌； 吉西他濱； 卡培他濱

胰腺癌屬于臨床嚴(yán)重的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一，預(yù)后較差，2年生存率不到20%，5年生存率低于6%，近年來本病發(fā)病率和死亡率逐年升高，目前手術(shù)切除是效果較好的治療手段，但是僅有15%左右患者在確診時(shí)有手術(shù)機(jī)會(huì)，大部分患者就診時(shí)已屬于晚期，只能選擇化學(xué)治療方案抑制腫瘤進(jìn)展[1]。研究顯示FOLFIRINOX方案最初用于轉(zhuǎn)移性胰腺癌系統(tǒng)化療中，其同吉西他濱加卡培他濱經(jīng)典化療方案比較可以顯著改善轉(zhuǎn)移性胰腺癌中位生存期，但是由于受到樣本量限制對(duì)該方案的安全性和有效性均未能得出一致性結(jié)論，因此該方案在應(yīng)用中受到了一定的限制[2]。為了觀察FOLFIRINOX方案應(yīng)用在Ⅳ期胰腺癌患者中的治療效果及安全性，本院將其同吉西他濱聯(lián)合卡培他濱方案做了對(duì)比，現(xiàn)匯報(bào)如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取本院病理學(xué)確診的Ⅳ期胰腺癌患者68例，收集時(shí)間2016年5月-2018年5月，其中34例患者接受FOLFIRINOX方案治療（A組），34例患者接受吉西他濱聯(lián)合卡培他濱方案治療（B組）。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）病理組織學(xué)確診胰腺癌；（2）上腹部、胸部增強(qiáng)CT等檢查臨床分期確定為Ⅳ期患者，具有影像學(xué)可測量的實(shí)體病灶；（3）ECOG評(píng)分：0～1分，KPS評(píng)分≥70分；（4）年齡18～79歲；（5）肝、腎、骨髓功能正常[白細(xì)胞數(shù)>4000/dL，血小板數(shù)>

10萬/dL，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）<兩倍正常值，總膽紅素<1.5 mg/dL，血肌酐（Cr）<1.5倍正常值]；（6）患者知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）伴有嚴(yán)重感染、肝腎功能疾??；（2）既往具有放化療治療史；（3）對(duì)化療藥物具有嚴(yán)重的不耐受性，中途退出研究。

1.2 方法 A組給予FOLFIRINOX方案：奧沙利鉑（湖北一半天制藥有限公司生產(chǎn)，藥品批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20143170，規(guī)格：50 mg）85 mg/m2體表面積，伊立替康（上海創(chuàng)諾制藥有限公司生產(chǎn)，藥品批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20153067，規(guī)格：5 mL︰0.1 g）180 mg/m2體表面積，亞葉酸鈣（開封康諾藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，藥品批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H41021710，規(guī)格：25 mg）400 mg/m2；氟尿嘧啶（上海通用藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，藥品批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H31021277，規(guī)格：4 g︰0.1 g）400 mg/m2，靜脈推注，此后以2 400 mg/m2持續(xù)輸注46 h，每兩周一次，上述治療直到疾病進(jìn)展或出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。B組采取吉西他濱（哈爾濱譽(yù)衡藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，藥品批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20040958，規(guī)格：0.2 g）+卡培他濱（上海羅氏制藥有限公司生產(chǎn)，藥品批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20073024，規(guī)格：0.5 g×12片）聯(lián)合化療，吉西他濱1000 mg/m2 d1、d8、d15，卡培他濱2500 mg/（m2·d）分兩次服用，連服14 d，28 d為1個(gè)周期，上述治療直到疾病進(jìn)展或出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

1.3 觀察指標(biāo)與療效判斷標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)RECIST實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，化療結(jié)束后的患者根據(jù)病灶變化分為：完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）、疾病進(jìn)展（PD）。CR：可見病灶完全消失，維持一個(gè)月以上；PR：腫瘤最大直徑及最大垂直直徑的乘積縮小達(dá)到50%以上；SD：腫瘤最大直徑及最大垂直直徑的乘積縮小<50%，增大<25%；PD：患者出現(xiàn)一個(gè)多個(gè)病灶的腫瘤最大直徑及最大垂直直徑的乘積>25%。緩解患者為CR+PR，有效患者為CR+PR+SD。觀察兩組患者的無進(jìn)展生存時(shí)間（PFS）、總生存時(shí)間（OS）。毒副反應(yīng)參照WHO毒副反應(yīng)5級(jí)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：0度：無毒副作用；Ⅰ度：輕度反應(yīng)；Ⅱ度：中度毒副反應(yīng)；Ⅲ度：毒副反應(yīng)重度；Ⅳ度：有嚴(yán)重的并發(fā)癥。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 統(tǒng)計(jì)軟件采用SPSS 16.0進(jìn)行分析，計(jì)量資料采用（x±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用率（%）表示，組間比較采用字2檢驗(yàn)，生存分析采用Kaplan-meier法，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較 A組中男21例，女13例；年齡46～78歲，平均（59.4±10.5）歲；腫瘤部位：胰頭部17例，胰腺體尾部17例；發(fā)生肝轉(zhuǎn)移26例，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移18例；中途退出研究2例。B組中男19例，女15例；年齡43～79歲，平均（61.0±12.4）歲；腫瘤部位：胰頭部20例，胰腺體尾部14例；發(fā)生肝轉(zhuǎn)移28例，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移20例；中途無患者退出。兩組患者的年齡、性別、腫瘤部位、肝轉(zhuǎn)移、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

2.2 兩組患者的臨床療效比較 A組患者臨床療效優(yōu)于B組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=-2.231，P=0.026<0.05），見表1。

2.3 兩組患者的毒副反應(yīng)發(fā)生情況比較 A組患者白細(xì)胞減少、惡心嘔吐發(fā)生程度顯著高于B組患者，兩組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組患者血紅蛋白降低、血小板減少、肝腎功能損害、腹瀉及其他類型的毒副反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表2。

2.4 兩組患者的預(yù)后情況比較 A組患者6、12個(gè)月生存率與B組比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表3。A組患者的PFS時(shí)間9.0個(gè)月長于B組患者的7.0個(gè)月（P<0.05），A組患者的OS時(shí)間10.0個(gè)月長于B組患者的8.0個(gè)月（P<0.05），見圖1、2。

3 討論

胰腺癌屬于臨床惡性程度較高的惡性腫瘤，具有病程短、進(jìn)展快、死亡率高的特點(diǎn)，發(fā)病率占到所有惡性腫瘤1%～2%，由于其惡性程度高，病情進(jìn)展快，死亡率呈現(xiàn)升高趨勢，已經(jīng)成為常見惡性腫瘤死亡原因之一，有研究稱胰腺癌在初次確診后一年死亡率高達(dá)80%，三年死亡率在95%，嚴(yán)重威脅患者生命安全[3-4]。目前胰腺癌主要采取手術(shù)切除方法，但是由于起病隱匿早期難以發(fā)現(xiàn)，多數(shù)患者就診時(shí)已處于晚期，無法切除，根治性手術(shù)切除率僅不到20%，但容易出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移和局部復(fù)發(fā)，因此采取內(nèi)科治療特別是化療成為重要的治療方法[5-6]。吉西他濱一直是進(jìn)展期胰腺癌一線化療的金標(biāo)準(zhǔn)藥物，但是療效遠(yuǎn)不能讓人滿意，隨著新藥的研發(fā)，近年來吉西他濱聯(lián)合卡培他濱治療的聯(lián)合用藥方案在臨床廣泛應(yīng)用，卡培他濱屬于口服的5-FU，可以選擇性在腫瘤組織內(nèi)提高濃度5-FU，提升療效降低毒性，而且具有很好的耐受性，兩者聯(lián)合用藥其劑量限制性毒性不存在交叉，吉西他濱劑量限制小毒性為骨髓毒性，卡培他濱則是胃腸道毒性與手足綜合征，兩種藥物的聯(lián)合用藥既可以提升臨床療效，同時(shí)又不會(huì)加重不良反應(yīng)程度，但是其在提升患者生存期方面仍然具有一定的局限性[7]。在過去的數(shù)十年胰腺癌患者長期存活率一直沒有明顯提升，患者中位生存期僅為2～3個(gè)月，而不斷涌現(xiàn)的新化療方案也為患者帶來了一線希望，F(xiàn)OLFIRINOX方案的出現(xiàn)在部分研究中顯示可以將晚期胰腺癌患者中位生存時(shí)間提高到11.1個(gè)月，還有個(gè)別病例伴有肝轉(zhuǎn)移的患者經(jīng)過此方案化療后實(shí)現(xiàn)R0切除的報(bào)道。但是不可否認(rèn)FOLFIRINOX方案副作用較大，患者耐受性較差，因此是否需要對(duì)方案進(jìn)行調(diào)整以及如何控制毒副反應(yīng)均是需要解決的問題[8-9]。

轉(zhuǎn)移性胰腺癌胰腺治療方案選擇主要考慮患者身體狀況，NCCN指南中將胰腺癌體能狀態(tài)良好定義為ECOG評(píng)分在0～1分、疼痛控制良好、膽道支架通暢和營養(yǎng)攝入良好4個(gè)方面，因此在治療中可以從上述四個(gè)方面入手增強(qiáng)患者耐受能力，有助于更好地接受FOLFIRINOX方案治療[10-11]。此外在治療期間因密切關(guān)注患者不良反應(yīng)發(fā)生情況，及時(shí)處理毒副反應(yīng)確保方案能夠正常順利開展。FOLFIRINOX方案中奧沙利鉑屬于新的鉑類抗癌藥，其中鉑原子與1，2二氨環(huán)己烷（DACH）及一個(gè)草酸基結(jié)合，在體內(nèi)和體外研究中奧沙利鉑可以和5-氟尿嘧啶聯(lián)合應(yīng)用發(fā)揮協(xié)同細(xì)胞毒作用，已有研究表明，奧沙利鉑通過產(chǎn)生水化衍生物作用于DNA，形成鏈內(nèi)和鏈間交聯(lián)，從而抑制DNA的合成，產(chǎn)生細(xì)胞毒作用和抗腫瘤活性[12-13]。伊立替康則是喜樹堿的半合成衍生物，喜樹堿可特異性地與拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ結(jié)合，后者誘導(dǎo)可逆性單鏈斷裂，從而使DNA雙鏈結(jié)構(gòu)解旋，伊立替康及其活性代謝物SN-38可與拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ-DNA復(fù)合物結(jié)合，從而阻止斷裂單鏈的再連接[14-15]。亞葉酸鈣屬于四氫葉酸的甲酰衍生物，主要用于高劑量甲氨蝶呤等葉酸拮抗劑的解救，同二氫葉酸還原酶結(jié)合，阻斷二氫葉酸轉(zhuǎn)變?yōu)樗臍淙~酸，從而抑制DNA的合成[16-17]。5-氟尿嘧啶是尿嘧啶的同類物，尿嘧啶是核糖核酸的一個(gè)組分，在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)化為有效的氟尿嘧啶脫氧核苷酸后，通過阻斷脫氧核糖尿苷酸受細(xì)胞內(nèi)胸苷酸合成酶轉(zhuǎn)化為胸苷酸，從而干擾DNA的合成[18-20]。

本研究顯示，A組患者PR 68.75%、SD 25.00%、PD 6.25%，B組患者PR 41.18%、SD 44.12%、PD 14.71%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），說明FOLFIRINOX方案治療Ⅳ期胰腺癌優(yōu)于吉西他濱聯(lián)合卡培他濱方案。在化療副作用方面研究顯示，A組患者白細(xì)胞減少、惡心嘔吐發(fā)生程度顯著高于B組患者，兩組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），說明FOLFIRINOX方案治療Ⅳ期胰腺癌可以增加白細(xì)胞減少和惡心嘔吐不良反應(yīng)發(fā)生率。A組患者6、12個(gè)月生存率與B組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），說明FOLFIRINOX方案對(duì)患者生存率影響不大。但在患者生存時(shí)間和無進(jìn)展生存時(shí)間方面比較，A組患者的PFS時(shí)間9.0個(gè)月長于B組患者的7.0個(gè)月（P<0.05），A組患者的OS時(shí)間10.0個(gè)月長于B組患者的8.0個(gè)月（P<0.05），說明FOLFIRINOX方案在延長患者生存時(shí)間和無進(jìn)展生存時(shí)間方面優(yōu)于吉西他濱聯(lián)合卡培他濱方案。本研究優(yōu)勢在于證實(shí)了FOLFIRINOX方案應(yīng)用在胰腺癌晚期治療中的效果，雖然副作用方面FOLFIRINOX更大，但是臨床通過合理選擇治療患者，在一般狀況較好的Ⅳ期患者中用效果更為顯著；但是本研究受到時(shí)間、病例數(shù)等限制未能開展大樣本量、隨機(jī)對(duì)照研究，還有待以后深入分析。

綜上所述，F(xiàn)OLFIRINOX方案治療Ⅳ期胰腺癌的效果優(yōu)于吉西他濱聯(lián)合卡培他濱方案，但毒副反應(yīng)發(fā)生率較高，臨床上一般狀況較好的Ⅳ期胰腺癌病例，F(xiàn)OLFIRINOX方案可列為其化療方案的較好選擇。

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（收稿日期：2018-08-18） （本文編輯：周亞杰）