林燕 張發(fā)欽 李海濤

【摘要】 目的：探討早期檢測(cè)外周血白介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）對(duì)急性胰腺炎（AP）相關(guān)急性肺損傷（ALI）及其性質(zhì)的臨床預(yù)測(cè)價(jià)值。方法：選取發(fā)病72 h內(nèi)于本院首次就診的AP患者90例，根據(jù)有無(wú)發(fā)生ALI及其性質(zhì)（一過(guò)性、持續(xù)性）將其分為non-ALI組和ALI組（一過(guò)性ALI亞組、持續(xù)性ALI亞組）。比較各組入院時(shí)、入院第3天外周血IL-6、TNF-α水平。結(jié)果：本組47例（52.2%）未發(fā)生ALI（non-ALI組），43例（47.8%）發(fā)生ALI（ALI組），其中18例（41.9%）為一過(guò)性ALI（一過(guò)性ALI亞組）、25例（58.1%）為持續(xù)性ALI（持續(xù)性ALI亞組）；入院時(shí)、入院第3天，ALI組IL-6、TNF-α水平均高于non-ALI組（P<0.05）；入院第3天，ALI組IL-6、TNF-α均高于入院時(shí)（P<0.05），但non-ALI組與入院時(shí)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。進(jìn)一步亞組分析顯示，入院第3天，持續(xù)性ALI亞組IL-6、TNF-α水平均高于入院時(shí)（P<0.05），但一過(guò)性ALI亞組與入院時(shí)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：早期檢測(cè)外周血IL-6、TNF-α水平可以預(yù)測(cè)AP相關(guān)ALI的發(fā)生，并有助于評(píng)判ALI嚴(yán)重程度和轉(zhuǎn)歸情況。

【關(guān)鍵詞】 急性胰腺炎； 急性肺損傷； 白介素-6； 腫瘤壞死因子-α

急性肺損傷（acute lung injury，ALI）是急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）臨床上最常見(jiàn)全身并發(fā)癥之一，以進(jìn)行性低氧血癥和呼吸窘迫為主要表現(xiàn)，嚴(yán)重者可發(fā)展為急性呼吸窘迫綜合征，是AP早期死亡的主要原因之一[1]。ALI的發(fā)生既與AP時(shí)胸腹腔壓力升高所導(dǎo)致的胸腔積液、肺不張、氣道陷閉有關(guān)，更與全身炎癥反應(yīng)密不可分[2]。一系列細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)的大量激活和釋放，將AP早期炎癥反應(yīng)級(jí)聯(lián)放大進(jìn)而導(dǎo)致靶器官功能損傷，是全身炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS）和多器官功能障礙（MODS）的主要致病機(jī)制[3]。在眾多細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)中，白介素-6（interleukin-6，IL-6）和腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）被大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究廣泛證實(shí)參與了ALI的發(fā)生與發(fā)展[4-5]，但是否可用于臨床預(yù)測(cè)ALI的發(fā)生及其嚴(yán)重程度尚不明確。為此本研究選取90例AP患者，探討外周血IL-6、TNF-α早期檢測(cè)對(duì)AP相關(guān)的ALI及其性質(zhì)的臨床預(yù)測(cè)價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年3-12月本院收治的90例AP患者，其中男52例，女38例；年齡27～70歲，平均（47.5±15.8）歲；發(fā)病24 h內(nèi)入院42例、24～48 h入院30例、48～72 h入院

18例；AP病因?qū)W診斷：膽源性49例、酒精性11例、高脂血癥性13例、暴飲暴食7例、其他10例。

（1）診斷標(biāo)準(zhǔn)：遵循2012年亞特蘭大AP分級(jí)和分類(lèi)系統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)[6]。（2）納入標(biāo)準(zhǔn)：符合AP診斷標(biāo)準(zhǔn)；于發(fā)病72 h內(nèi)首次就診。（3）排除標(biāo)準(zhǔn)：診斷不明確者；由外院轉(zhuǎn)入者；存在免疫缺陷狀態(tài)者；既往合并心、肝、腎嚴(yán)重疾患者；長(zhǎng)期服用環(huán)氧酶抑制劑者；入院前2周內(nèi)接受腸外營(yíng)養(yǎng)支持者。本研究通過(guò)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批，簽署知情同意書(shū)。

1.2 治療原則 參照2012年亞特蘭大AP分級(jí)和分類(lèi)系統(tǒng)，以及中國(guó)急性胰腺炎診治指南[6-7]。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) （1）ALI發(fā)生情況及其性質(zhì)評(píng)估：參照2012年亞特蘭大AP分級(jí)和分類(lèi)系統(tǒng)推薦的改良Marshall評(píng)分系統(tǒng)評(píng)估有無(wú)發(fā)生ALI，并評(píng)估ALI性質(zhì)屬于一過(guò)性還是持續(xù)性。ALI診斷標(biāo)準(zhǔn)為氧合指數(shù)（PaO2/FiO2）≤300 mm Hg，其中一過(guò)性ALI定義為臨床癥狀和指標(biāo)48 h內(nèi)恢復(fù)，持續(xù)性ALI定義為臨床癥狀和指標(biāo)持續(xù)48 h以上。

（2）IL-6、TNF-α檢測(cè)：采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測(cè)入院時(shí)、入院第3天外周血IL-6、TNF-α水平。試劑盒購(gòu)自上海潤(rùn)裕生物科技有限公司，操作嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用SPSS 23.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用M（Q25，Q75）表示，組間比較采用Mann-Whitney U非參數(shù)檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用Wilcoxon符號(hào)秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 本組47例（52.2%）未發(fā)生ALI（non-ALI組），43例（47.8%）發(fā)生ALI（ALI組），其中18例（41.9%）為一過(guò)性ALI（一過(guò)性ALI亞組）、25例（58.1%）為持續(xù)性ALI（持續(xù)性ALI亞組）。

2.2 ALI組和non-ALI組IL-6、TNF-α水平比較入院時(shí)、入院第3天，ALI組IL-6、TNF-α水平均高于non-ALI組（P<0.05）；入院第3天，ALI組IL-6、TNF-α均高于入院時(shí)（P<0.05），但non-ALI組與入院時(shí)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表1。

2.3 ALI組中兩個(gè)亞組IL-6、TNF-α水平比較 進(jìn)一步亞組分析，入院第3天，持續(xù)性ALI亞組IL-6、TNF-α水平均高于入院時(shí)（P<0.05），但一過(guò)性ALI亞組與入院時(shí)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表2。

3 討論

臨床上，AP可劃分為輕度、中度和重度，輕者屬于自限性疾病，重者可能出現(xiàn)胰腺壞死感染、器官功能衰竭等嚴(yán)重的局部和全身并發(fā)癥而危及生命[8]。換言之，AP既可表現(xiàn)為自限性的局部炎癥，也可由局部炎癥擴(kuò)大進(jìn)展為全身炎癥反應(yīng)，并引發(fā)SIRS和MODS，甚至多器官功能衰竭[9]。其中，細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)在這一病理生理變化過(guò)程中扮演著重要角色[10]。

肺臟是AP過(guò)程中最常受累的胰外器官，AP局部炎癥導(dǎo)致中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞的定向遷移，并激活和釋放大量炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子，一旦炎癥反應(yīng)失控引發(fā)瀑布樣炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，IL-6、TNF-α等過(guò)度激活并隨之大量釋放入血，則極易導(dǎo)致SIRS[11-12]。一旦這些失控的促炎介質(zhì)隨血液循環(huán)進(jìn)入肺組織，可導(dǎo)致毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷和血管通透性增加，大量富含蛋白水解酶、氧自由基的滲出液進(jìn)入肺泡間隙，將進(jìn)一步損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞和肺間質(zhì)細(xì)胞，進(jìn)而導(dǎo)致間質(zhì)性肺水腫[13]，進(jìn)而發(fā)生ALI甚至急性呼吸窘迫綜合征，臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性低氧血癥、呼吸窘迫、X線下雙肺浸潤(rùn)性陰影，如救治不及時(shí)，則顯著增加AP早期病死率。前期研究表明，早期檢測(cè)外周血IL-6有助于臨床預(yù)測(cè)AP嚴(yán)重程度和預(yù)后[14-15]。Malmstr?m等[16]也進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，IL-6、IL-8、TNF-α等細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)有助于早期預(yù)測(cè)AP并發(fā)器官功能衰竭的風(fēng)險(xiǎn)，其中IL-6、IL-8可用于預(yù)測(cè)呼吸、循環(huán)、腎功能衰竭和多器官功能衰竭，而IL-18主要用于預(yù)測(cè)呼吸和腎功能衰竭。目前，國(guó)內(nèi)外逐漸認(rèn)識(shí)到AP并發(fā)器官功能衰竭的性質(zhì)類(lèi)型不同，其預(yù)后存在顯著差異，出現(xiàn)一過(guò)性（48 h內(nèi)恢復(fù)）器官功能衰竭的AP預(yù)后要明顯好于并發(fā)持續(xù)性（持續(xù)48 h以上）器官衰竭者，并將器官功能衰竭性質(zhì)類(lèi)型正式確立為中度和重度AP的劃分指征[17]。因此，尋找一種指標(biāo)可以早期預(yù)測(cè)持續(xù)性器官功能衰竭的臨床價(jià)值最大。本研究檢測(cè)了90例發(fā)病72 h內(nèi)首次就診的AP患者入院時(shí)、入院3天時(shí)外周血IL-6、TNF-α水平，通過(guò)對(duì)比未發(fā)生和發(fā)生ALI患者以上指標(biāo)發(fā)現(xiàn)，入院時(shí)、入院第3天，ALI組IL-6、TNF-α水平均高于non-ALI組（P<0.05）；入院第3天，ALI組IL-6、TNF-α均高于入院時(shí)（P<0.05），但non-ALI組與入院時(shí)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。進(jìn)一步亞組分析顯示，入院第3天，持續(xù)性ALI亞組IL-6、TNF-α水平均高于入院時(shí)（P<0.05），但一過(guò)性ALI亞組與入院時(shí)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。這就提示早期動(dòng)態(tài)檢測(cè)外周血IL-6、TNF-α水平還有助于早期識(shí)別ALI的性質(zhì)到底是持續(xù)性還是一過(guò)性，并預(yù)測(cè)ALI的臨床轉(zhuǎn)歸情況。這有望為臨床篩選重中之重ALI病例提供了新的參考指標(biāo)，有助于集中醫(yī)療資源救治危重病例。Samanta等[18]也發(fā)現(xiàn)IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α在AP并發(fā)ALI早期顯著升高，而IL-10顯著下降。以上研究結(jié)果在一定程度上也為AP治療過(guò)程中血液凈化技術(shù)、免疫營(yíng)養(yǎng)制劑的臨床應(yīng)用提供了新的理論基礎(chǔ)[19-21]。

綜上所述，早期檢測(cè)外周血IL-6、TNF-α水平可以預(yù)測(cè)AP相關(guān)ALI的發(fā)生，并有助于評(píng)判ALI嚴(yán)重程度和轉(zhuǎn)歸情況。不足之處在于，本研究為單中心數(shù)據(jù)，病例數(shù)較少，且發(fā)病至入院時(shí)間從數(shù)小時(shí)至72 h不等，因此研究結(jié)論尚有待于前瞻性大樣本臨床研究加以驗(yàn)證。同時(shí)，今后也需要對(duì)IL-6、TNF-α臨床預(yù)測(cè)價(jià)值的最佳截?cái)嘀颠M(jìn)行界定。

參考文獻(xiàn)

[1] Zhou M T，Chen C S，Chen B C，et al.Acute lung injury and ARDS in acute pancreatitis：Mechanisms and potential intervention[J].World J Gastroenterol，2010，16（17）：2094-2099.

[2] Elder A S，Saccone G T，Dixon D L.Lung injury in acute pancreatitis：mechanisms underlying augmented secondary injury[J].Pancreatology，2012，12（1）：49-56.

[3] Zerem E.Treatment of severe acute pancreatitis and its complications [J].World J Gastroenterol，2014，20（38）：13879-13892.

[4] Song R，Yu D，Park J.Changes in gene expression of tumor necrosis factor alpha and interleukin 6 in a canine model of caerulein-induced pancreatitis[J].Can J Vet Res，2016，80（3）：236-241.

[5] Li N，Wang B M，Cai S，et al.The Role of Serum High Mobility Group Box 1 and Interleukin-6 Levels in Acute Pancreatitis：A Meta-Analysis[J].J Cell Biochem，2018，119（1）：616-624.

[6] Banks P A，Bollen T L，Dervenis C，et al.Classification of acute pancreatitis--2012：revision of the Atlanta classification and definitions by international consensus[J].Gut，2013，62（1）：102-111.

[7]中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)胰腺疾病學(xué)組，中華胰腺病雜志編輯委員會(huì)，中華消化雜志編輯委員會(huì).中國(guó)急性胰腺炎診治指南（2013年，上海）[J].中華消化雜志，2013，33（4）：217-222.

[8] Greenberg J A，Hsu J，Bawazeer M，et al.Clinical practice guideline：management of acute pancreatitis[J].Can J Surg，2016，59（2）：128-140.

[9] Maheshwari R，Subramanian R M.Severe Acute Pancreatitis and Necrotizing Pancreatitis[J].Crit Care Clin，2016，32（2）：279-290.

[10] Sharma D，Jakkampudi A，Reddy R，et al.Association of Systemic Inflammatory and Anti-inflammatory Responses with Adverse Outcomes in Acute Pancreatitis：Preliminary Results of an Ongoing Study[J].Dig Dis Sci，2017，62（12）：3468-3478.

[11]曹均強(qiáng)，湯禮軍.全身炎癥反應(yīng)綜合征在急性胰腺炎肺損傷中的研究進(jìn)展[J].中華消化外科雜志，2015，14（11）：975-979.

[12] Bonjoch L，Casas V，Carrascal M，et al.Involvement of exosomes in lung inflammation associated with experimental acute pancreatitis[J].J Pathol，2016，240（2）：235-245.

[13] Landahl P，Ansari D，Andersson R.Severe Acute Pancreatitis：Gut Barrier Failure，Systemic Inflammatory Response，Acute Lung Injury，and the Role of the Mesenteric Lymph[J].Surg Infect（Larchmt），2015，16（6）：651-656.

[14]張翔，王雅純，黎昌炫，等.急性胰腺炎患者血清降鈣素原，白細(xì)胞介素-6，腫瘤壞死因子-α動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)及臨床意義[J].中國(guó)急救復(fù)蘇與災(zāi)害醫(yī)學(xué)雜志，2016，11（8）：791-794.

[15] Sternby H，Hartman H，Johansen D，et al.IL-6 and CRP are superior in early differentiation between mild and non-mild acute pancreatitis[J].Pancreatology，2017，17（4）：550-554.

[16] Malmstr?m M L，Hansen M B，Andersen A M，et al.Cytokines and organ failure in acute pancreatitis：inflammatory response in acute pancreatitis[J].Pancreas，2012，41（2）：271-277.

[17] Sarr M G.2012 revision of the Atlanta classification of acute pancreatitis[J].Pol Arch Med Wewn，2013，123（3）：118-124.

[18] Samanta J，Singh S，Prasad R，et al.Elevated Levels of IL-6 and IL-8 Predict Development of Respiratory Failure in Patients With Acute Pancreatitis[J].Gastroenterology，2016，150（4）：S708.

[19]許建民，劉蘭霞，田湘萍，等.重癥急性胰腺炎并發(fā)腹腔間隔室綜合癥血液濾過(guò)前后IL-6及腹內(nèi)壓的變化[J].中華內(nèi)分泌外科雜志，2017，11（3）：202-206.

[20] Lei Q C，Wang X Y，Xia X F，et al.The role of omega-3 fatty acids in acute pancreatitis：a meta-analysis of randomized controlled trials[J].Nutrients，2015，7（4）：2261-2273.

[21]周瑞祥，胡朝梁.重癥急性胰腺炎早期血液凈化治療的抗炎作用和時(shí)機(jī)探討[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合急救雜志，2017，24（5）：508-511.

（收稿日期：2018-05-04） （本文編輯：董悅）