胡喜娥 王超賢 朱 婷 吳雅靜 李紅政 王秀超 湯 泉 劉旭峰 武圣君

精神分裂癥（schizophrenia）是一組病因未明的疾病，起病往往較為緩慢且病程遷延不愈，臨床可表現(xiàn)為思維、認知、情感、行為等多方面的障礙以及精神活動的不協(xié)調(diào)。流行病學研究顯示，全球約有0.5%～0.8%的人口患有該組疾?。?］。研究發(fā)現(xiàn)，約70%～100%的精神分裂癥患者在發(fā)病前有一較長前驅(qū)期（prodromal stage）［2］，表現(xiàn)出偏離正常范圍的思維、情感和認知等癥狀，持續(xù)時間大約為5～6年［3］。臨床將處于此階段的人群稱為 “超高危人群（ultra-highrisk for psychosis，UHR）”［4］。了解精神分裂癥前驅(qū)期危險因素有助于指導(dǎo)臨床進行早期鑒別診斷和及時干預(yù)，對于減緩精神分裂癥的進展具有重要意義。目前，精神分裂癥前驅(qū)期的病因和發(fā)病機制處于研究階段，尚未形成明確結(jié)論，但許多學者對其從不同角度進行了多方面重要探索。本文現(xiàn)將相關(guān)研究結(jié)果總結(jié)如下。

1 神經(jīng)生物學因素

1.1 分子生物學 精神分裂癥的發(fā)生是在環(huán)境因素影響下，由多個基因相互協(xié)同作用的結(jié)果［5］。遺傳流行病學研究表明，精神分裂癥在一般人群中的終生患病風險為l%，在精神分裂癥生物學親屬中患病風險明顯升高，遺傳度約80%～85%［6］。從家庭研究、雙胞胎研究、收養(yǎng)研究和使用基因圖譜技術(shù)的研究表明，遺傳在決定個體精神分裂癥的脆弱性中起著重要作用［7］。

精神分裂癥易感基因的研究策略主要有候選基因研究及全基因組關(guān)聯(lián)研究（Genome-wide association study，GWAS）。目前，在遺傳學水平對精神分裂癥的研究取得顯著進展，一些染色體區(qū)域上與精神分裂癥相關(guān)聯(lián)的候選基因已逐漸被發(fā)現(xiàn)，如：DDR1、DDR2、DTNBP1、NRG1、COMT及 DISC1［8，9］等。這些候選基因分別在不同人群中得到體現(xiàn)，它們大多參與突觸信號傳遞，分別從不同角度對突觸產(chǎn)生一定影響，從而使相關(guān)信號傳導(dǎo)通路出現(xiàn)異常而導(dǎo)致精神分裂癥的產(chǎn)生。

GWAS確定了100多個不同的基因位點［10］。精神分裂癥風險基因包括MicroRNA137（miR-137），鋅指蛋白804a（zinc-finger protein 804A，ZNF804A），L型鈣離子通道 α1C亞基（calcium channel voltagedependent L type，alpha1C subunit gene，CACNA1C）及錨蛋白重復(fù)序列 3（Ankyrin repeat 3，Ank3）等［11～13］。這些風險基因大多參與神經(jīng)生長、突觸發(fā)育、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)以及樹突蛋白合成、軸突導(dǎo)向和神經(jīng)元塑形等過程。其異常表達及調(diào)控可導(dǎo)致神經(jīng)結(jié)構(gòu)和功能異常，從而使思維、認知、情感等功能發(fā)生損害。近年來，GWAS確定了11個罕見的、復(fù)發(fā)性高的拷貝數(shù)變異位點（copy number variants，CNVs），其賦予精神分裂癥較高風險［15］。最近的 GWAS［11］發(fā)現(xiàn)編碼谷氨酸受體基因及多巴胺D2受體（DRD2）基因發(fā)生突變，后者編碼抗精神病藥物的主要靶點，提示谷氨酸功能紊亂與多巴胺信號異常之間的關(guān)系可能會導(dǎo)致精神分裂癥認知缺陷［15］。此外，研究發(fā)現(xiàn)主要組織相容性復(fù)合體（MHC）基因的多個變異與精神分裂癥高度相關(guān)，且在獲得性免疫中發(fā)揮作用［10］?？傊陨匣虺霈F(xiàn)異常表達和調(diào)控可導(dǎo)致相關(guān)功能發(fā)生障礙，可能在一定程度上預(yù)示著精神分裂癥由前驅(qū)期到發(fā)病期的進展程度，但具體機理學術(shù)界尚未形成一致定論，等待進一步深入研究。

1.2 腦形態(tài)與功能學 隨著醫(yī)學影像技術(shù)的快速發(fā)展，用腦成像技術(shù)研究臨床疾病的病理生理機制成為近幾十年來的一大熱點。神經(jīng)影像學研究表明精神疾病可導(dǎo)致腦區(qū)結(jié)構(gòu)和功能改變，如腦灰質(zhì)體積減少、側(cè)腦室增大、海馬旁回及與發(fā)育有關(guān)的顳葉發(fā)生改變［16～18］等。研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者大腦結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，包括腦室擴大（主要包括側(cè)腦室和第三腦室）、廣泛腦區(qū)灰質(zhì)及白質(zhì)結(jié)構(gòu)存在異常［19］等。精神分裂癥的灰質(zhì)結(jié)構(gòu)異常區(qū)域包括：增加的區(qū)域有左側(cè)頂葉、左側(cè)旁中央小葉；減少的區(qū)域有左顳上回、左側(cè)海馬、左側(cè)緣上回、右側(cè)前扣帶、右側(cè)旁扣帶回、右側(cè)腦島、右直回［20］。精神分裂癥患者存在全腦區(qū)內(nèi)白質(zhì)結(jié)構(gòu)異常：包括胼胝體、弓形束、帶狀束和小腦腳等，這些與精神分裂癥有關(guān)腦功能網(wǎng)絡(luò)的組成部分普遍表現(xiàn)出白質(zhì)纖維束的不完整性［21］。

UHR的大腦結(jié)構(gòu)與正常人相比出現(xiàn)了不同程度的改變。大量神經(jīng)影像學研究表明，UHR的一些大腦區(qū)域結(jié)構(gòu)出現(xiàn)異常，如額葉和顳葉皮層、前扣帶皮層以及顳上回等［22～24］。這些腦區(qū)的改變可能對精神分裂癥的進展起到?jīng)Q定性作用。在一項包含701名健康對照組與896例UHR的Meta分析［25］中證實，后者的右上顳葉、左楔前葉、左中前腦回、右中前腦、雙側(cè)海馬回和雙側(cè)前扣帶回區(qū)域內(nèi)灰質(zhì)體積存在不同程度地縮小；在后續(xù)轉(zhuǎn)化為精神分裂癥的UHR與自身基線相比在右前額葉、右上顳葉、下額葉區(qū)域灰質(zhì)體積縮小。在另外一項基于體素的形態(tài)學分析（voxel-based morphometry，VBM）研究［26］中，將被試者分為三個組：UHR組（包括遺傳風險亞組與輕微癥狀亞組）、首發(fā)精神分裂癥組和健康對照組。與健康對照組相比，UHR組在左額葉、右側(cè)中／上部顳葉和右中央后皮質(zhì)灰質(zhì)減少，而左顳集群包括顳極和梭狀皮層和右梭形皮質(zhì)集群這些區(qū)域灰質(zhì)增加；比較兩個UHR亞組與首發(fā)精神分裂癥組發(fā)現(xiàn)：遺傳風險亞組較輕微癥狀亞組的腦區(qū)結(jié)構(gòu)更接近首發(fā)精神分裂癥組。此外，分別對精神病超高危人群、已確診的精神分裂癥患者及健康對照組進行第二代［11C］PBR28 PET掃描，結(jié)果發(fā)現(xiàn)小膠質(zhì)細胞活性在精神分裂癥組和亞臨床癥狀精神病超高危人群中升高，且與危險癥狀嚴重程度相關(guān)；這表明炎癥可能是導(dǎo)致精神分裂癥風險增加的重要因素［27］。上述影像學的研究結(jié)果提示，精神分裂癥是腦變性疾病，其變性是多元化的因素，且與遺傳密切相關(guān)；腦區(qū)結(jié)構(gòu)發(fā)生改變是影響精神分裂癥前驅(qū)期的重要危險因素。

2 社會與環(huán)境因素

2.1 家庭環(huán)境 家庭環(huán)境是精神分裂癥發(fā)生、發(fā)展過程中重要影響因素之一［28］。研究顯示，精神分裂癥患者家庭成員之間缺乏親情、情感表達低下、缺乏組織性且矛盾較多［29］；前驅(qū)期青少年家庭凝聚力較低、溝通較少及家庭沖突較多［30］。家庭研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)激源如創(chuàng)傷性生活事件或歧視性經(jīng)歷與精神病有關(guān)［31］；創(chuàng)傷后的生活經(jīng)歷可導(dǎo)致情緒紊亂、認知或行為紊亂，增加了患精神病的風險［32］。當家庭環(huán)境發(fā)生波動，更多的應(yīng)力效應(yīng)可引發(fā)UHR向精神分裂癥轉(zhuǎn)化。

2.2 社會環(huán)境 社會人口統(tǒng)計和心理障礙的患病率有明顯相關(guān)性。社會經(jīng)濟因素、第一代和第二代移民地位以及童年創(chuàng)傷事件發(fā)生等是精神分裂癥的重要風險因素，在其發(fā)病中發(fā)揮重要作用［33～35］。研究表明，UHR普遍較為孤獨，親密朋友較少，社會支持度低，社交網(wǎng)絡(luò)狹窄，社會關(guān)系質(zhì)量差［36］。UHR的社會功能和社會支持水平與其一般功能和幸福感有關(guān)，個人社會關(guān)系運作越差，癥狀越嚴重［37］。UHR更容易發(fā)展不良的社會關(guān)系或經(jīng)歷缺乏社會支持的負面影響事件。一些研究發(fā)現(xiàn)，社交障礙是精神病的一項重要預(yù)測指標［38］。

3 心理學因素

3.1 癥狀學 精神分裂癥前驅(qū)期癥狀是在陽性精神病性癥狀出現(xiàn)以前具有的表現(xiàn)，主要包括：以輕微精神活動亢進為主的陽性癥狀表現(xiàn)和以情感衰退淡漠為主的陰性癥狀表現(xiàn)。研究證實，古怪的信念與奇幻的思維是未來轉(zhuǎn)化的顯著預(yù)測因子［39］。因此，UHR具有的表現(xiàn)可作為疾病預(yù)警因素，對精神分裂癥具有一定預(yù)測意義。

UHR大多會經(jīng)歷幾個不同的進展階段［40］。精神分裂癥前驅(qū)期階段早期以比較微弱的自我體驗損害為特征，主要包括自我感知、壓力耐受、思維組織以及非言語交流的障礙，這些障礙一般很難被別人察覺。前驅(qū)階段中期會出現(xiàn)逐漸明顯的分裂性陰性癥狀，包括社會認知、情感表達能力下降、刻板或簡單思維、古怪行為表現(xiàn)及個人衛(wèi)生變差。這些陰性癥狀可能反映了處于演變過程中的神經(jīng)生物學異常。前驅(qū)階段后期以更大范圍且逐漸加重的陽性癥狀為特點，主要包括低于精神病水平的不尋常思維內(nèi)容或妄想觀念、多疑或偏執(zhí)、夸大觀念、知覺異常或幻覺以及言語紊亂。陽性癥狀對疾病的發(fā)生有著較高的預(yù)示意義，也是目前判斷前驅(qū)階段的主要指標。但不少研究者指出，陽性癥狀是前驅(qū)階段中較晚才出現(xiàn)的表現(xiàn)，在此之前，疾病已經(jīng)歷一段時期的發(fā)展過程。前驅(qū)期的功能受損第一次出現(xiàn)時會伴有較重的陰性癥狀，陰性癥狀是過渡到精神病的危險因素［39，41，42］。

3.2 行為學 大量研究表明，UHR在首次精神病發(fā)作前就已存在廣泛的神經(jīng)認知功能障礙和運動功能障礙。

神經(jīng)認知功能障礙表現(xiàn)為基本認知功能障礙和社會認知功能障礙?；菊J知功能發(fā)生障礙的領(lǐng)域包括言語流暢性、視覺記憶、言語記憶、信息處理速度、注意、執(zhí)行功能等。UHR在這些領(lǐng)域受損的嚴重程度高于健康對照而低于首發(fā)精神分裂癥患者。這表明神經(jīng)認知功能障礙可能貫穿疾病發(fā)展的整個過程，是一種進行性的損害。Frommann I等［43］的研究顯示前驅(qū)期階段后期的患者所有神經(jīng)認知領(lǐng)域（記憶／學習、執(zhí)行控制／加工速度和工作記憶）均有受損表現(xiàn)，其中記憶受損最嚴重；前驅(qū)期階段早期的患者此缺陷不太明顯，其中在執(zhí)行控制／加工速度領(lǐng)域存在特定缺陷。

社會認知心理評估（Social Cognition Psychometric Evaluation，SCOPE）確定社會認知的四大領(lǐng)域有：（1）心智理論：對自己與他人信念和意圖的認知能力；（2）情緒感知：從面部表情或聲音變化中了解到其他人的感受以及用它們來指導(dǎo)行為的能力；（3）社會認知：判斷和察覺發(fā)生在社交場合中規(guī)則的能力；（4）歸因方式：偏差，指個人將事件歸因于自己、他人或環(huán)境的傾向。Meta分析研究［44］發(fā)現(xiàn)UHR社會認知的以上所有領(lǐng)域都有受損。

此外，Gschwandtner U等［45］研究發(fā)現(xiàn)，UHR的威斯康星卡片分類測驗的持續(xù)錯誤數(shù)、漢諾塔測驗的完成時間、TAP成套測驗的工作記憶反應(yīng)時間和遺漏數(shù)、持續(xù)作業(yè)測驗的反應(yīng)時間均與正常對照組有明顯差異，而且在靈敏性、手指／腕、手／臂的速度也有明顯的差異；表明超高危人群運動功能方面也存在障礙。

4 討論

目前，國內(nèi)外已開展了大量關(guān)于精神分裂癥發(fā)病機制的研究，但很少有人直接研究精神分裂癥前驅(qū)期的危險因素，這可能與前驅(qū)期篩查手段不夠完善及臨床實際工作中應(yīng)用較少等因素有關(guān)。近年來在醫(yī)學領(lǐng)域越來越強調(diào)疾病預(yù)防的重要性，對精神分裂癥前驅(qū)期危險因素的研究有助于指導(dǎo)臨床對該組疾病進行早期篩查、鑒別診斷和及時干預(yù)，從而達到預(yù)防精神分裂癥的目的。在基因方面，諸多研究者進行了有益的探索，發(fā)現(xiàn)了許多高危基因，但是結(jié)果不盡一致。這與精神分裂癥的臨床分型、調(diào)查樣本量、基因多態(tài)性及遺傳異質(zhì)性等因素密切相關(guān)。近年來影像學的快速發(fā)展使人們能夠通過各種不同的成像方式從多個側(cè)面來認識精神分裂癥前驅(qū)期腦區(qū)結(jié)構(gòu)及功能的變化，但目前對于腦區(qū)結(jié)構(gòu)改變的具體機制尚未充分明確。環(huán)境在精神分裂癥前驅(qū)期進展過程中發(fā)揮重要作用，提示在未來臨床工作中需更加重視家庭及社會環(huán)境因素對該組疾病的影響，可以考慮作為早期篩查的一項參考標準。癥狀和行為可作為精神分裂癥前驅(qū)期判定指標和預(yù)測因子，其中對陰性癥狀的研究在精神分裂癥前驅(qū)期早期更具意義，但由于陰性癥狀本身常常較為隱匿、表現(xiàn)細微，所以易被忽視，提示在臨床工作中對陰性癥狀的評估值得引起重視。

因此，在后續(xù)研究中需進一步提高樣本量、更合理地控制相關(guān)變量，進一步探索精神分裂癥前驅(qū)期的危險因素，為建立更為全面、可靠的前驅(qū)階段篩查指標提供理論依據(jù)。

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