平亮亮 程宇琪 許秀峰

抑郁癥（major depressive disorder，MDD）是一種以情緒低落、興趣減退、內(nèi)疚感或自我評價(jià)降低、睡眠不足或食欲不振、疲勞感和注意力下降等臨床表現(xiàn)為特征的慢性情感性精神障礙，具有高度異質(zhì)性。抑郁癥可能持續(xù)或復(fù)發(fā)，嚴(yán)重?fù)p害個(gè)人工作、學(xué)習(xí)或者日常生活的能力，嚴(yán)重情況下可導(dǎo)致自殺。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）最新統(tǒng)計(jì)，2005～2015年間抑郁癥患者數(shù)量增加了18.4%，截止2015年，全球范圍內(nèi)約有4.4%的人罹患抑郁癥，數(shù)量已達(dá)3.22億人，女性（5.1%）較男性（3.6%）更常見，其中我國抑郁障礙患病率約為4.2%［1］。然而，盡管許多研究者對其病因、發(fā)病機(jī)制以及影響因素進(jìn)行了廣泛深入的研究，但作為一種復(fù)雜的精神疾病，抑郁癥的病理機(jī)制至今尚未完全闡明。由于已知MDD病理學(xué)與單胺能系統(tǒng)的缺陷有關(guān)，單胺能基因如血清素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白基因（SLC6A4）、單胺氧化酶A基因（MAOA）、色氨酸羥化酶-2基因（TPH2）、5-羥色胺受體1A基因（HTR1A）和兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶基因（COMT）已經(jīng)被重復(fù)研究［2］，結(jié)果表明這些基因可以影響大腦結(jié)構(gòu)，增加抑郁癥易感性［3］。TPH2是人腦血清素的合成途徑中的唯一限速酶，同時(shí)被認(rèn)為是維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)中5-羥色胺（5-TH）正常傳播的關(guān)鍵因素，因此編碼該酶的TPH2基因受到很多學(xué)者關(guān)注，認(rèn)為其可通過影響腦內(nèi)5-HT合成，進(jìn)而影響大腦某些區(qū)域結(jié)構(gòu)和功能的改變。

1 TPH2基因

目前研究發(fā)現(xiàn)TPH存在2種亞型即：TPH1和TPH2，TPH2是與TPH1高度同源的蛋白。其中TPH2是由Walther DJ等［4］在2003年首次證實(shí)存在，隨后研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)TPH1主要在外周表達(dá)，TPH2主要在腦內(nèi)表達(dá)［5］，此外，Zill PA等［6］在研究中發(fā)現(xiàn)人類 TPH1和TPH2在部分腦區(qū)（例如額葉皮層，丘腦，海馬，下丘腦和杏仁核）中表達(dá)幾乎相等，然而TPH2 mRNA主要在中樞5-HT神經(jīng)元集中分布的腦干中存在，TPH1 mRNA僅存在于外周組織中。人類TPH2基因位于12號染色體長臂（12q21.1），跨越120kb的區(qū)域，長度為2 350 bp，包含11個(gè)外顯子 ，僅有唯一轉(zhuǎn)錄起始點(diǎn)對應(yīng)的單一mRNA樣式。

2 rs4570625位點(diǎn)多態(tài)性與抑郁癥的關(guān)系

TPH2 rs4570625位點(diǎn)位于啟動子區(qū)域，該位點(diǎn)多態(tài)性可能會導(dǎo)致TPH2的表達(dá)及活性異常，引起腦內(nèi)TPH2水平發(fā)生變化，進(jìn)而造成5-HT代謝紊亂，參與精神障礙的發(fā)病機(jī)制。既往關(guān)于該位點(diǎn)與各類精神障礙關(guān)系的研究涉及精神分裂癥［7］、強(qiáng)迫癥［8］、驚恐障礙［9］、社交焦慮［10］、對立違抗性障礙［11］以及抑郁癥等。

目前關(guān)于TPH2基因rs4570625位點(diǎn)多態(tài)性與抑郁癥關(guān)系的研究結(jié)果不盡一致。在一項(xiàng)包括了12個(gè)獨(dú)立基因座中28個(gè) SNPs的 Meta分析中，Gao JZ等［12］發(fā)現(xiàn)TPH2基因rs4570625位點(diǎn)多態(tài)性與抑郁癥存在著明顯的關(guān)聯(lián)性。另外，國內(nèi)學(xué)者的一項(xiàng)關(guān)于TPH2基因與情感障礙關(guān)系的元分析研究中也發(fā)現(xiàn)rs4570625位點(diǎn)G等位基因是抑郁癥的危險(xiǎn)因子［13］。然而在 Martínez-Idárraga AI等［14］探究 哥 倫比亞人TPH2基因 rs11179000、rs136494以及 rs4570625位點(diǎn)多態(tài)性與抑郁癥是否相關(guān)的研究中，結(jié)果未發(fā)現(xiàn)上述三種基因位點(diǎn)的多態(tài)性與抑郁癥存在關(guān)聯(lián)。同時(shí)，在另一項(xiàng)關(guān)于中國漢族人群TPH2基因與生活事件相互作用和抑郁癥易感性的研究中，也沒有發(fā)現(xiàn)rs4570625位點(diǎn)多態(tài)性與抑郁癥存在明顯相關(guān)，然而分析基因與環(huán)境的交互作用時(shí)卻發(fā)現(xiàn)該位點(diǎn)基因多態(tài)性與負(fù)性生活事件的交互作用和抑郁癥存在關(guān)聯(lián)［15］。

3 rs4570625位點(diǎn)多態(tài)性和其他因素交互作用與抑郁癥的關(guān)系

近年來，越來越多的證據(jù)表明，抑郁癥作為一種復(fù)雜的大腦疾病，其發(fā)病機(jī)制可能涉及多重易感基因之間或與環(huán)境等因素的相互作用。

3.1 rs4570625和環(huán)境的交互作用 在一項(xiàng)研究中，Mandelli LM等［16］招募了414例女性，探究了在抑郁癥狀和神經(jīng)質(zhì)方面，血清素能系統(tǒng)相關(guān)基因（SLC6A4，TPH2，HTR1A）與環(huán)境是否存在交互作用，結(jié)果顯示，TPH2基因rs4570625位點(diǎn)多態(tài)性與環(huán)境在抑郁癥狀方面存在著顯著的交互作用，并且發(fā)現(xiàn)該位點(diǎn)TT基因型攜帶者面對壓力性生活事件的反應(yīng)更強(qiáng)，抑郁癥狀更重。另外前文提到的涉及TPH2基因rs4570625位點(diǎn)多態(tài)性和環(huán)境交互作用和抑郁癥關(guān)系研究也證實(shí)該位點(diǎn)多態(tài)性和負(fù)性生活事件的交互作用與抑郁癥顯著相關(guān)。

3.2 rs4570625和其他基因的交互作用 目前尚無探究TPH2 rs4570625位點(diǎn)和其他基因交互作用與抑郁癥關(guān)系的研究，但有學(xué)者針對正常人群中 BDNF（Val66Met）和 TPH2（rs4570625）多態(tài)性之間的交互作用及對負(fù)性情緒行為抑制的影響進(jìn)行了兩項(xiàng)獨(dú)立研究，結(jié)果一致地發(fā)現(xiàn) BDNF（Val／Val）和 TPH2（G／G）組合與負(fù)面情緒抑制受損明顯存在關(guān)聯(lián)［17］。另外負(fù)面情緒抑制障礙和常見情感疾病（包括單相抑郁、焦慮、應(yīng)激障礙）的廣泛臨床癥狀相關(guān)［18］，這提示攜帶Val／Val-G／G組合基因型可能會增加抑郁癥易感性，但仍需進(jìn)行進(jìn)一步的研究來證實(shí)。

4 rs4570625位點(diǎn)多態(tài)性與遺傳影像學(xué)

目前關(guān)于TPH2基因rs4570625位點(diǎn)多態(tài)性遺傳影像學(xué)方面的研究較少。一些研究發(fā)現(xiàn)該位點(diǎn)基因多態(tài)性與包括海馬、杏仁核及眶額葉皮層的情緒處理神經(jīng)環(huán)路的腦結(jié)構(gòu)形態(tài)學(xué)改變有關(guān)。在針對正常人群的研究中，有研究利用功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）的方法，發(fā)現(xiàn) TPH2基因rs4570625位點(diǎn)多態(tài)性與接受情緒刺激時(shí)杏仁核的 BLOD信號改變存在關(guān)聯(lián)［19～21］。Inoue H等［22］在一項(xiàng)涉及208名精神健康個(gè)體中rs4570625位點(diǎn)多態(tài)性對杏仁核及海馬體積影響的研究中，發(fā)現(xiàn)與該位點(diǎn)T等位基因攜帶者的雙側(cè)杏仁核及海馬體積明顯小于GG純合子基因型攜帶者。另外Yoon HK等［23］探索TPH2基因rs4570625位點(diǎn)多態(tài)性對區(qū)域腦容量影響的研究中，對63名健康受試者按照基因型進(jìn)行分組，采用基于體素的形態(tài)學(xué)分析方法（voxel-based morphometry，VBM），并使用狀態(tài)-特質(zhì)憤怒表達(dá)量表（STAXI）評估受試者人格特征，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與rs4570625位點(diǎn)T等位基因攜帶相比，GG純合子攜帶者的下眶額皮層灰質(zhì)濃度（graymatter concentrations，GMC）明顯降低，并且這種降低與憤怒相關(guān)人格特征有關(guān)。最值得注意的是，最近的一項(xiàng)關(guān)于MDD中該位點(diǎn)多態(tài)性與局部皮質(zhì)折疊指數(shù)（local gyrification index，LGI）關(guān)系的研究，Han KM等［24］利用FreeSurfer軟件對130例抑郁癥患者和86名健康對照的影像學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，并分析比較了前額葉皮層22個(gè)皮質(zhì)區(qū)域以及前扣帶回皮層的局部皮質(zhì)折疊指數(shù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)相比于健康對照，抑郁癥患者組右側(cè)前扣帶回喙部（right rostral anterior cingulate cortex，rACC）、內(nèi)側(cè)眶額葉（medial orbitofrontal cortex，mOFC）及額極（frontal pole）的皮質(zhì)折疊指數(shù)較高，盡管此項(xiàng)研究中并未發(fā)現(xiàn)TPH2基因存在顯著主效應(yīng)，但發(fā)現(xiàn)右側(cè)前扣帶回喙部存在顯著基因與診斷的交互效應(yīng)，并且抑郁癥患者中GG基因型攜帶者rACC的局部皮質(zhì)折疊指數(shù)顯著較高。

5 rs4570625位點(diǎn)多態(tài)性與治療效果的關(guān)系

有學(xué)者探究藥物治療療效與基因單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)的關(guān)系。一項(xiàng)對166例中國抑郁癥患者經(jīng)過8周艾司西酞普蘭藥物治療的研究中，結(jié)果顯示與TPH2 rs4570625位點(diǎn)多態(tài)性T等位基因攜帶者相比，GG基因型攜帶者抑郁和焦慮癥狀緩解更明顯，并且與TT基因型攜帶者相比，G等位攜帶者表現(xiàn)出更有利的抑郁癥狀嚴(yán)重程度軌跡［25］。另一項(xiàng)針對兒童以及青少年抑郁癥患者的研究中，經(jīng)過12周氟西汀治療后，發(fā)現(xiàn)該位點(diǎn)多態(tài)性與臨床癥狀改善存在明顯關(guān)聯(lián)，并且TT基因型攜帶者抑郁癥狀減少更明顯［26］。然而，一項(xiàng)探討TPH2基因是否與抑郁癥、雙向情感障礙和精神分裂癥存在關(guān)聯(lián)以及是否可以分別預(yù)測韓國住院患者使用抗抑郁藥、情緒穩(wěn)定劑和抗精神病藥進(jìn)行治療的臨床療效的研究中，結(jié)果顯示 TPH2基因的六個(gè) SNPs（rs4570625、rs10748185、rs11179027、rs1386498、rs4469933、rs17110747）均與抑郁癥、雙相情感障礙和精神分裂癥無關(guān)聯(lián)，并且與治療療效無關(guān)［27］。綜上可見，不同研究中結(jié)果不盡一致，可能與患者種族、發(fā)病年齡、以及治療過程中藥物種類等因素有關(guān)系。

6 小結(jié)

TPH2基因是抑郁癥的重要候選基因。目前發(fā)現(xiàn)TPH2 rs4570625位點(diǎn)多態(tài)性影響抑郁癥的發(fā)生、治療反應(yīng)，遺傳影響學(xué)的研究也顯示與大腦結(jié)構(gòu)改變有關(guān)，但眾多研究結(jié)果未盡一致，并不能得到肯定的結(jié)論。另外關(guān)于抑郁癥患者中TPH2 rs4570625位點(diǎn)多態(tài)性與大腦結(jié)構(gòu)關(guān)系的研究很少，并且缺乏該位點(diǎn)與其他基因相互作用和抑郁癥關(guān)系的研究，有待進(jìn)一步探索。

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