潘佳美綜述，張 紅審校（.遵義醫(yī)學(xué)院，貴州遵義563000；2.遵義醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院麻醉科，貴州遵義563000）

鹽酸右美托咪啶（DEX）是一種高效、高選擇性的新型α2-腎上腺素受體（α2-AR）激動劑，具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗焦慮和抑制交感神經(jīng)等作用[1]。其鎮(zhèn)靜催眠的效果類似于正常睡眠，隨時可喚醒，且作用機(jī)制是通過刺激大腦藍(lán)斑核突觸前膜的α2-AR，抑制去甲腎上腺素背束纖維，從而降低刺激因素對大腦皮質(zhì)的覺醒感應(yīng)而達(dá)到鎮(zhèn)靜作用[2]。DEX也有一定的鎮(zhèn)痛作用，其機(jī)制主要是通過刺激脊髓后角神經(jīng)元突觸后膜上的α2-AR，抑制痛覺信息的傳遞而產(chǎn)生的鎮(zhèn)痛作用[3]。DEX在產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用的同時，對疼痛信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)也有抑制作用。DEX 95%的代謝途徑主要是由腎臟代謝經(jīng)尿液排出體外，剩下的5%可由糞便排泄。有研究表明，肝功能嚴(yán)重障礙的患者使用DEX時的初始計(jì)量需要減量使用，但對于腎功能障礙患者是否需要調(diào)整劑量還需進(jìn)一步研究[4]。臨床研究表明，低血壓和心動過緩是DEX最常見的不良反應(yīng)，但該不良反應(yīng)是可控制的，一般情況下給予一定的干預(yù)措施就可將血壓及心率保持在正常范圍內(nèi)[5]。有研究顯示，當(dāng)大劑量使用DEX且以較快速度輸入體內(nèi)時，其可刺激血管平滑肌上的α2B腎上腺素能受體，引起血管收縮，從而升高血壓，該現(xiàn)象為DEX影響血流動力學(xué)的雙相作用[6]。

1 DEX在體外循環(huán)中的應(yīng)用

體外循環(huán)是通過人工方法及裝置將體內(nèi)靜脈血引流到體外裝置中，經(jīng)人工進(jìn)行氧合、調(diào)溫、過濾后，輸回體內(nèi)動脈系統(tǒng)的生命支持技術(shù)。目前，心臟手術(shù)逐年增多，而大多數(shù)的心臟手術(shù)都是在體外循環(huán)下完成的，DEX在體外循環(huán)中的運(yùn)用也基本上得到了大部分學(xué)者的認(rèn)同。UEKI等[7]研究認(rèn)為，DEX應(yīng)用于體外循環(huán)下心臟手術(shù)時，可以有效抑制NF-κB的激活，同時抑制炎性反應(yīng)和減輕缺血再灌注損傷，從而減少體外循環(huán)后并發(fā)癥的發(fā)生，對機(jī)體起到一定的保護(hù)作用。JI等[8]研究表明，圍手術(shù)期使用0.24～0.60 μg/（kg·h）的DEX可以顯著降低冠狀動脈搭橋住院患者的30 d住院率及1年內(nèi)的死亡率，同時還可以明顯降低其術(shù)后譫妄的發(fā)生率。BULOW等[9]研究發(fā)現(xiàn)，0.3 μg/（kg·h）的DEX應(yīng)用于體外循環(huán)下冠狀動脈旁路移植術(shù)的患者，能顯著降低其炎性細(xì)胞因子水平[白細(xì)胞介素-1（IL-1）、IL-6、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和干擾素-γ（INF-γ）]，同時減少了細(xì)胞促炎性細(xì)胞因子的分泌，降低炎性反應(yīng)。HASHEMIAN等[10]研究發(fā)現(xiàn)，DEX能顯著影響冠狀動脈旁路移植術(shù)患者的血流動力學(xué)反應(yīng)，與安慰劑相比，能維持其血壓在一個較高水平范圍，而心率在一個較低水平范圍變動。KABUKCU等[11]在研究行冠狀動脈旁路移植術(shù)的患者時發(fā)現(xiàn)，給予患者1.0 μg/（kg·h）DEX持續(xù)泵注10 min，以后以0.2～0.4 μg/（kg·h）速度維持至術(shù)畢，結(jié)果顯示，患者的心率及平均動脈壓會隨著DEX靜脈滴注的時間延長而略有下降，同時心排血量也隨之降低，但未發(fā)生嚴(yán)重的心動過緩及低血壓等不良反應(yīng)，從而證明了DEX可以為此類手術(shù)提供一個穩(wěn)定的血流動力學(xué)狀態(tài)。

2 DEX對體外循環(huán)下的器官保護(hù)作用

2.1 DEX對肺臟的保護(hù)作用 肺損傷是體外循環(huán)后常見的并發(fā)癥之一，嚴(yán)重者可惡化成急性呼吸窘迫綜合征，死亡率極高。其主要原因是由于肺的缺血/再灌注損傷和體外循環(huán)導(dǎo)致的全身炎性反應(yīng)。近年來，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，DEX可以減少體外循環(huán)后炎癥介質(zhì)的表達(dá)。李遠(yuǎn)強(qiáng)等[12]在研究擇期行心臟室間隔缺損修補(bǔ)術(shù)的患兒時發(fā)現(xiàn)，DEX可減輕體外循環(huán)后患兒血清中TNF-α、IL-6的水平，抑制炎性反應(yīng)，同時提高氧合指數(shù)和降低呼吸指數(shù)，改善患兒術(shù)后肺功能。DEX可抑制促炎性細(xì)胞因子的釋放，抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)，對肺損傷有一定程度的保護(hù)作用[13]。ACHUFF等[14]研究認(rèn)為，對于1個月至1歲的小兒先天性心臟病患兒行心臟手術(shù)關(guān)閉胸腔時使用DEX，可以減少小兒術(shù)后對機(jī)械通氣的需求，從而起到肺保護(hù)作用。TANG等[15]在60例體外循環(huán)下行心臟手術(shù)患者的研究中發(fā)現(xiàn)，與咪達(dá)唑侖組比較，DEX組的呼吸及循環(huán)功能更穩(wěn)定，且鎮(zhèn)痛效果也優(yōu)于咪達(dá)唑侖組。陳轉(zhuǎn)僑等[16]研究發(fā)現(xiàn)，DEX可改善體外循環(huán)下心臟內(nèi)直視手術(shù)患者術(shù)后的肺損傷，其機(jī)制可能是因?yàn)橥ㄟ^抑制炎性細(xì)胞因子TNF-α、IL-1β、IL-6的釋放而起到肺保護(hù)作用。

2.2 DEX對心臟的保護(hù)作用 有研究證實(shí)，DEX可減輕心肌缺血/再灌注損傷，其機(jī)制是通過心肌上α2-AR的激活而形成的[17]。DEX預(yù)處理對離體和在體大鼠心臟缺血/再灌注損傷模型均具有心肌保護(hù)作用，其機(jī)制可能是其與心肌α2-AR結(jié)合，激活PI3K/Akt和MEK1-2-ERK1/2信號通路，從而促進(jìn)心肌細(xì)胞的存活，提高內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮合酶水平，改善心肌功能，減少心肌梗死面積。RíHA等[18]在冠狀動脈旁路移植術(shù)中發(fā)現(xiàn)，使用氯胺酮和DEX麻醉比使用七氟醚和舒芬太尼麻醉，術(shù)后第1天肌酸激酶同工酶（CK-MB）和心肌肌鈣蛋白Ⅰ水平明顯下降，提示這一組合有較好的心肌保護(hù)作用，DEX也具有抗心律失常作用。CHRYOSTOMOU等[19]研究發(fā)現(xiàn)，DEX能控制先天性心臟病患者術(shù)后發(fā)生的房性或交界性心動過速的心率，并使其轉(zhuǎn)復(fù)為竇性心律。有研究發(fā)現(xiàn)，對患者行冠狀動脈旁路移植術(shù)時，應(yīng)用負(fù)荷量為0.5 μg/kg的DEX 10 min，然后持續(xù)泵注0.5 μg/（kg·h）直至體外循環(huán)結(jié)束，血清中心肌鈣蛋白I（cTnI）、CK-MB水平均降低，同時炎性細(xì)胞因子包括TNF-α、IL-6、IL-8及抗炎性細(xì)胞因子IL-10水平均增加，表明DEX對體外循環(huán)下術(shù)后心肌具有一定的保護(hù)作用[20]。TOSUN等[21]在38例行冠狀動脈旁路移植術(shù)的患者研究中發(fā)現(xiàn)，DEX組的平均肺動脈壓（MPAM）較對照組更低、更穩(wěn)定，心臟指數(shù)也較對照組高，但2組CK-MB、cTnI等指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.3 DEX對腦的保護(hù)作用 DEX的主要作用靶點(diǎn)是在腦干藍(lán)斑核，是α2-AR腦內(nèi)最密集的區(qū)域。其是控制人體覺醒與睡眠的關(guān)鍵部位，也能調(diào)控機(jī)體對傷害性神經(jīng)遞質(zhì)的傳導(dǎo)，下行延髓去甲腎上腺素能通路的起源也在于此[22]。低氧是腦組織的敏感因素之一，術(shù)中監(jiān)測腦氧代謝及早發(fā)現(xiàn)腦組織的供氧狀態(tài)是保護(hù)腦組織的重要方法之一。頸內(nèi)靜脈球血氧飽和度（SjvO2）能監(jiān)測全腦血氧飽和度，反映腦組織氧供及氧耗的平衡，SjvO2＜50提示腦缺氧，術(shù)后容易發(fā)生腦部并發(fā)癥[23]。楊坤渹[24]在體外循環(huán)下行心臟瓣膜置換術(shù)患者的研究中發(fā)現(xiàn)，DEX組血漿特異性烯醇化酶及S-100β蛋白水平明顯均低于對照組，此外，SjvO2、動脈血氧飽和度水平較對照組升高；腦動-頸內(nèi)靜脈血氧含量差（Ca-jvO2）、腦氧攝取率（ERO2）均較對照組降低，提示DEX具有腦保護(hù)作用。陳賢等[25]在研究先天性心臟病快通道麻醉患兒時發(fā)現(xiàn)，DEX組動靜脈血糖差、乳酸差及術(shù)后S-100β蛋白水平均低于對照組，提示DEX能改善腦組織代謝，減輕神經(jīng)細(xì)胞損害，具有腦保護(hù)作用。有研究發(fā)現(xiàn)，DEX能夠?qū)Υ竽X產(chǎn)生短暫性的保護(hù)效果，其機(jī)制是通過減少去甲腎上腺素及谷氨酸鹽的釋放[26]。

2.4 DEX對腎臟的保護(hù)作用 腎近端、遠(yuǎn)端小管和腎周圍血管均有α2-AR的存在。α2-AR激活，可減輕腎臟交感作用從而抑制抗利尿激素分泌及促進(jìn)心房利鈉肽釋放，從而減少利尿藥用量，增加尿量和尿鈉排泄。BALKANA等[27]研究認(rèn)為，DEX可降低冠狀動脈旁路移植術(shù)患者術(shù)后的腎損傷發(fā)生率，并呈劑量依賴性：8 μg/cc DEX比4 μg/cc的藥物濃度更能有效地保護(hù)腎功能。動物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，DEX可改善小鼠腎臟缺血再灌注損傷，其機(jī)制可能是通過激動α2-AR激活pAkt信號通路，腎臟細(xì)胞凋亡受抑制，Toll樣受體4（TLR4）蛋白表達(dá)水平降低，從而減輕氧糖消耗誘導(dǎo)的腎小管上皮細(xì)胞損傷而起到腎保護(hù)作用[28]。CHO等[29]在研究心臟瓣膜置換術(shù)患者時發(fā)現(xiàn)，對該類患者術(shù)中使用DEX可明顯降低術(shù)后急性腎損傷的發(fā)生率，同時也降低了嚴(yán)重腎功能衰竭發(fā)生率，縮短了患者術(shù)后ICU的治療時間。JI等[30]研究體外循環(huán)下行心臟手術(shù)患者后發(fā)現(xiàn)，體外循環(huán)時應(yīng)用DEX可以顯著降低其術(shù)后急性腎損傷的發(fā)生，尤其降低術(shù)前腎功能及CDK評分正常的患者發(fā)生率，同時也減少其術(shù)后30 d死亡率。對于18歲以下行心臟手術(shù)的先天性心臟病患兒，術(shù)后第1天使用DEX組比對照組發(fā)生急性腎損害的概率低，但對于術(shù)后機(jī)械通氣時間和ICU支持時間無明顯差異[31]。

2.5 其他 DEX除上述作用外，其對心臟手術(shù)患者術(shù)后的精神系統(tǒng)也有一定的保護(hù)作用。有研究發(fā)現(xiàn)，體外循環(huán)下冠狀動脈旁路移植術(shù)患者在術(shù)中靜脈滴注DEX，可提高其術(shù)后30 d及1年的存活率，同時可以降低其術(shù)后譫妄的發(fā)生率[32]。SUN等[33]在研究行先天性心臟病矯治術(shù)的患兒時發(fā)現(xiàn)，術(shù)前使用0.5 μg/kg DEX誘導(dǎo)10 min，然后使用0.5 μg/（kg·h）速度持續(xù)泵注直至手術(shù)結(jié)束。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，DEX降低了患兒蘇醒期譫妄的發(fā)生率，減少了因手術(shù)刺激引起的皮質(zhì)蹲、去甲腎上腺素及血糖的含量。因此，DEX可能通過抑制手術(shù)應(yīng)激反應(yīng)而降低先天性心臟病患兒術(shù)后譫妄的發(fā)生。

3 結(jié) 語

綜上所述，隨著我國醫(yī)療技術(shù)的不斷發(fā)展和臨床研究的不斷深入，DEX的應(yīng)用越來越廣泛。體外循環(huán)下術(shù)后肺、心、腦、腎等損傷機(jī)制相對復(fù)雜，還有待于進(jìn)一步研究。但大量研究證實(shí)，DEX能有效降低心臟病患者術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率，擴(kuò)大手術(shù)適應(yīng)證，降低術(shù)后病死率，促進(jìn)患者早期恢復(fù)。DEX對臨床的價值有目共睹，但其部分尚未明確的作用機(jī)制及藥物使用的安全劑量范圍還有待于進(jìn)一步研究，所以DEX未來的臨床應(yīng)用價值也值得期待。

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