盧 玲綜述，王導(dǎo)新審校（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院呼吸內(nèi)科，重慶400010）

急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）是一種死亡率極高、以氣體交換嚴(yán)重?fù)p害為特征的臨床綜合征。其特點(diǎn)主要為急性低氧血癥伴無法用心力衰竭解釋的影像學(xué)雙肺浸潤(rùn)[1]；其主要病理生理特點(diǎn)為肺內(nèi)或肺外的炎癥導(dǎo)致肺內(nèi)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，影響支氣管上皮、肺泡及血管內(nèi)皮細(xì)胞，從而導(dǎo)致細(xì)胞通透性增加，含蛋白的水腫液累積于肺泡腔，導(dǎo)致氣體交換障礙。據(jù)一項(xiàng)覆蓋50個(gè)國(guó)家重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU）的研究報(bào)道，輕度ARDS住院患者死亡率約為34.9%，中度為40.3%，而重度高達(dá)46.1%，并且經(jīng)過多年的研究仍無確切、有效的治療方法[2]。所以，治療ARDS一直是呼吸及危重癥學(xué)科的研究熱點(diǎn)。本文就ARDS藥物治療研究現(xiàn)狀做一綜述。

1 神經(jīng)肌肉阻滯劑

大部分ARDS患者需要進(jìn)行呼吸機(jī)輔助通氣，常用小潮氣量、低呼氣末正壓（PEEP）的保護(hù)性通氣策略。而不恰當(dāng)?shù)臋C(jī)械通氣會(huì)導(dǎo)致呼吸機(jī)相關(guān)性肺損傷，從而加重患者的病情[3]。神經(jīng)肌肉阻滯劑的應(yīng)用則可減小氣道壓力，改善肺順應(yīng)性，從而增進(jìn)患者人機(jī)同步[4]。在一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究中，機(jī)械通氣48 h內(nèi)應(yīng)用神經(jīng)肌肉阻滯劑提高了中度ARDS患者28、90 d生存率[5]，但其具體機(jī)制尚不明確。一項(xiàng)薈萃分析顯示，短程使用神經(jīng)肌肉阻滯劑可降低住院死亡率，并且降低氣壓傷發(fā)生率，但神經(jīng)肌肉阻滯劑的使用并不能縮短ARDS存活患者的機(jī)械通氣時(shí)間[6]。

2 β受體激動(dòng)劑

富含蛋白的水腫液聚集于肺泡腔是ARDS的一大特征，其不僅影響氣體交換的同時(shí)還影響呼吸機(jī)治療的成敗，并且能有效清除肺泡腔水腫液將促進(jìn)肺換氣，改善血氧合度，有助于降低ARDS死亡率[7]。在一項(xiàng)小型單中心、雙盲研究中發(fā)現(xiàn)，吸入β受體激動(dòng)劑能顯著減輕ARDS患者肺水腫程度[8]。但隨后的進(jìn)一步研究并未發(fā)現(xiàn)，使用β受體激動(dòng)劑能使ARDS患者受益，甚至吸入β受體激動(dòng)劑增加了ARDS患者28 d死亡率[9]。另一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床研究顯示，吸入β受體激動(dòng)劑并不影響死亡率，但也并不能減少機(jī)械通氣時(shí)間[10]。英國(guó)一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，預(yù)先使用β受體激動(dòng)劑并不能降低食管手術(shù)患者ARDS發(fā)生率，也不能改善術(shù)后ARDS患者的預(yù)后[11]。

3 他汀類

他汀類藥物是一類3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑，具有廣泛的生理效應(yīng)，不僅可調(diào)節(jié)膽固醇，還具有一定抗炎效應(yīng)，如降低腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）等炎性細(xì)胞因子水平。一項(xiàng)隨機(jī)雙盲的臨床前對(duì)照研究顯示，辛伐他汀在吸入脂多糖（LPS）的健康志愿者中表現(xiàn)出多種抗炎效果[12]。但在隨后的大型隨機(jī)對(duì)照臨床研究中，他汀類藥物并未表現(xiàn)出對(duì)ARDS的保護(hù)效應(yīng)，不僅不能減少ARDS死亡率和呼吸機(jī)通氣時(shí)間，甚至還有可能增加肝腎功能負(fù)荷[13-16]。

4 糖皮質(zhì)激素

眾所周知，糖皮質(zhì)激素具有強(qiáng)大的抗炎效應(yīng)。中、低劑量的糖皮質(zhì)激素可上調(diào)抗炎基因的轉(zhuǎn)錄并抑制炎癥因子表達(dá)，發(fā)揮抗炎作用[17]。雖然早期一項(xiàng)研究結(jié)果顯示，低劑量應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可增加糖皮質(zhì)激素?zé)o反應(yīng)，ARDS患者生存時(shí)間并減少機(jī)械通氣時(shí)間[18]，并且甲潑尼龍可降低ARDS患者肺損傷評(píng)分及呼吸機(jī)通氣時(shí)間和ICU死亡率[19]。雖然早期的一項(xiàng)薈萃分析認(rèn)為，低劑量糖皮質(zhì)激素[＜2 mg/（kg·d）]能降低ARDS患者死亡率[20]。但近期一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）的二次分析認(rèn)為，糖皮質(zhì)激素不僅不能降低ARDS死亡率，糖皮質(zhì)激素使用組死亡率還更高[21]，并且高劑量的糖皮質(zhì)激素并不能降低高?；颊逜RDS的發(fā)生率[22-23]，而中等劑量的糖皮質(zhì)激素干預(yù)也不能改善ARDS預(yù)后，甚至增高死亡率[24]。

5 抗凝藥物

在正常情況下，人體的凝血和抗凝系統(tǒng)處于平衡狀態(tài)。局部炎性反應(yīng)或全身性炎癥反應(yīng)時(shí)，免疫細(xì)胞釋放炎癥介質(zhì)，損傷內(nèi)皮細(xì)胞，激活組織因子，打破以抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）和蛋白C系統(tǒng)維持的動(dòng)態(tài)平衡，從而啟動(dòng)凝血形成微血栓[25]，甚至發(fā)生多器官功能衰竭綜合征（MODS）。在呼吸系統(tǒng)中，微血栓的形成則介導(dǎo)了ARDS時(shí)氧合指數(shù)降低。然而，有隨機(jī)對(duì)照研究顯示，補(bǔ)充ATⅢ或活化的蛋白C（APC）并不能減少ARDS患者機(jī)械通氣時(shí)間和死亡率[26-28]。而另一項(xiàng)研究顯示，霧化吸入肝素雖然不能改善氧合指數(shù)，但可減少存活患者的機(jī)械通氣時(shí)間[29]，但是否能改善預(yù)后仍需進(jìn)一步研究。

6 抗血小板藥物

在ARDS發(fā)生、發(fā)展階段，血小板也參與了肺血管微血栓的形成，并且活化的血小板會(huì)募集炎癥細(xì)胞，進(jìn)一步加重肺血管損傷。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，阿司匹林可減輕肺血管血小板聚集，提高ARDS小鼠生存率[30]。一項(xiàng)臨床研究發(fā)現(xiàn)，阿司匹林并不能降低ARDS發(fā)生率，對(duì)呼吸機(jī)通氣時(shí)間也無影響，同時(shí)也并不能降低ARDS患者28 d和1年死亡率，但也無明顯出血等相關(guān)不良反應(yīng)[31]。一項(xiàng)健康志愿者ARDS模型顯示，阿司匹林能減輕LPS所致的肺部中性粒細(xì)胞聚集，并減少肺部炎癥因子的表達(dá)[32]。而抗血小板藥物是否能減少ARDS機(jī)械通氣時(shí)間、能否改善ARDS預(yù)后仍需進(jìn)一步臨床研究。

7 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）

ACEI是經(jīng)典的抗高血壓藥物，而腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）在ARDS的發(fā)病機(jī)制中起重要作用。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶可將血管緊張素1轉(zhuǎn)換為血管緊張素2，從而增加血管滲透性[33]。在一項(xiàng)臨床研究中，ACEI降低了急性呼吸衰竭患者的死亡率[34]，而對(duì)于ARDS是否有治療作用，還需進(jìn)一步臨床研究證實(shí)。但值得一提的是，血管緊張素-（1～7）的早期干預(yù)在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出了對(duì)抗ARDS的作用[35]。

8 表面活性劑

大量肺泡塌陷是ARDS低氧血癥的原因之一，而表面活性劑對(duì)肺泡正常功能狀態(tài)起重要作用。從理論上來講，補(bǔ)充表面活性物質(zhì)增強(qiáng)肺順應(yīng)性，從而改善呼吸功能。一項(xiàng)大型臨床研究顯示，應(yīng)用重組表面APC可明顯改善ARDS患者氧合，卻不能降低死亡率[36]。但一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，表面活性劑不僅不能增加ARDS生存率，甚至還增加了不良結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)[37]。同樣，近期一項(xiàng)研究顯示，表面活性劑并不能減少ARDS患者住院時(shí)間和氧合，并且也不能降低死亡率，增加了缺氧風(fēng)險(xiǎn)[38]。

9 角化細(xì)胞生長(zhǎng)因子（KGF）

KGF是成纖維細(xì)胞分泌的一類表皮生長(zhǎng)因子，其不僅具有促進(jìn)Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞增殖的功能，還能降低內(nèi)皮細(xì)胞滲透性并減輕肺泡水腫[39]。在一項(xiàng)健康志愿者吸入LPS的研究中，吸入KGF可增加肺泡灌洗液中肺表面活性蛋白D、基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）、IL-1受體拮抗劑（IL-1Ra）、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF），和C反應(yīng)蛋白，提示KGF可在人類ARDS中促進(jìn)Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞增殖，并具有抗炎和促進(jìn)組織修復(fù)的功能[40]，一度成為治療ARDS的潛在藥物。但最近一項(xiàng)RCT研究發(fā)現(xiàn)，KGF雖然減少了ARDS患者機(jī)械通氣時(shí)間，卻增加了28 d死亡率[41]。

10 中性粒細(xì)胞彈性酶抑制劑

中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶是由炎癥細(xì)胞分泌的一種蛋白酶，在ARDS中可使促進(jìn)中性粒細(xì)胞滲出，并且釋放IL-8、TNF-α等炎性細(xì)胞因子，同時(shí)還能破壞細(xì)胞基質(zhì)并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。有研究發(fā)現(xiàn)，中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶抑制劑、西維來司可降低ARDS患者機(jī)械通氣時(shí)間，增加呼吸機(jī)撤機(jī)概率，并提高180 d生存率[42]。但一項(xiàng)薈萃分析顯示，西維來司并不能改善ARDS患者28～30 d死亡率，同時(shí)對(duì)機(jī)械通氣時(shí)間并無明顯影響[43]。

11 小結(jié)與展望

ARDS病因復(fù)雜，休克、創(chuàng)傷、感染、誤吸、尿毒癥、糖尿病等各種原因都能最終導(dǎo)致ARDS，且主要的生理改變都是肺泡-毛細(xì)血管的急性損傷。目前，已確認(rèn)肺損傷是系統(tǒng)性炎性反應(yīng)綜合征的結(jié)果。因此，目前的病因?qū)W研究較多集中在炎癥-肺損傷，也取得了較多的研究成果，但肺損傷的機(jī)制還未得到非常確切的認(rèn)識(shí)。在治療上，經(jīng)過多年的不斷研究，ARDS的治療方式得到了極大的拓展，從藥物基本治療如抗感染治療，維持水、電解質(zhì)平衡及能量代謝等一系列支持治療，到小潮氣量、低PEEP的保護(hù)性機(jī)械通氣，再到體外膜肺氧合（ECMO）技術(shù)。目前，一方面，針對(duì)ARDS的治療主要依賴于機(jī)械通氣，認(rèn)為只有使用小潮氣量（≤6 mL/kg）通氣、足夠的呼氣末正壓及限制氣道平臺(tái)壓小于或等于30 cm H2O（1 cm H2O=0.098 kPa）以提高患者生存率。另一方面，非機(jī)械通氣治療的手段也在不斷增多，然而各種藥物的療效并未得到完全肯定。總之，ARDS治療手段上有了更多的選擇，但迄今為止，ARDS的死亡率并未明顯改變，仍需要采取發(fā)現(xiàn)、早干預(yù)的處理模式。

目前，針對(duì)ARDS非機(jī)械通氣治療的研究也從未停止，如抗細(xì)胞因子療法（IL-6、IL-10）、誘導(dǎo)熱休克治療、間充質(zhì)干細(xì)胞治療和基因治療。關(guān)于藥物研究，如羅格列酮、烏司他丁及蘆丁、黃芪、參附、葛根素等中醫(yī)藥均對(duì)ARDS有一定療效。但多年來仍沒有具體有效的ARDS藥物，機(jī)械通氣依舊是治療的基礎(chǔ)，機(jī)械通氣本身有可能造成進(jìn)一步的肺損傷，因此，針對(duì)ARDS的治療研究仍然任重而道遠(yuǎn)。

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