任麗華，苗忠義，張麗敏，郭海霞，劉毅坤

(1. 解放軍第266醫(yī)院，河北 承德 067000；2. 河北省承德市中醫(yī)院，河北 承德 067000)

老年性聾(ARHL)是指隨年齡增大而出現(xiàn)的聽力損失，患者臨床表現(xiàn)為逐漸加重的雙側(cè)對稱性感音神經(jīng)性聾，以高頻聽力下降為主，多伴有耳鳴及言語識別能力下降。隨著人類壽命的延長、社會(huì)年齡結(jié)構(gòu)層次的改變，老年性聾成為影響人民生活質(zhì)量的一大原因。中國是當(dāng)前老年人口最多的國家，據(jù)統(tǒng)計(jì)，老年人群中聽力障礙的發(fā)病率為30%～60%[1]?，F(xiàn)代研究認(rèn)為，老年性聾與聽覺系統(tǒng)衰老、遺傳因素、環(huán)境噪聲、吸煙飲酒、高血壓、高血糖、高脂血癥及耳毒性藥物等因素有關(guān)，其發(fā)病機(jī)制則與線粒體DNA突變、谷氨酸過度分泌、免疫反應(yīng)物變化、自由基損傷及顳骨組織變化等有關(guān)[2]。本文主要從老年性聾的病因與發(fā)病機(jī)制兩方面進(jìn)行相關(guān)綜述，以為后期開展對老年性聾的早期預(yù)防和治療提供幫助。

1 老年性聾病因

1.1 聽覺系統(tǒng)衰老 老年性聾主要為聽覺器官的退化所致，老化遍及全身各個(gè)器官，其中以各種感覺器官為主，如視覺、聽覺、位覺等較明顯，僅退化速度及程度上有所差異而已。聽覺系統(tǒng)的老化和機(jī)體其他組織器官老化過程類似，均為組織細(xì)胞衰老的結(jié)果。細(xì)胞衰老可能與細(xì)胞中沉積的代謝產(chǎn)物有關(guān)，因后者影響了正常細(xì)胞的生理活動(dòng)，同時(shí)也可能與DNA-蛋白質(zhì)合成過程中出現(xiàn)的差錯(cuò)積累有關(guān)，更多的考慮則為聽覺組織細(xì)胞內(nèi)的氧自由基大量產(chǎn)生，而老化進(jìn)程中機(jī)體抗氧化劑水平逐漸下降，最終導(dǎo)致機(jī)體氧化性衰老[3-4]。

1.2 遺傳因素 身體的衰老是由于衰老基因啟動(dòng)的緣故，這些衰老基因在生命的早期并不表現(xiàn)，但年老時(shí)或者至生命后期才被激發(fā)活動(dòng)而導(dǎo)致衰老[5]。遺傳因素控制著耳的發(fā)育和功能，老年性耳聾的發(fā)生主要與遺傳因素有關(guān)[6]。臨床發(fā)現(xiàn)，這些老年性聾患者往往可追溯到家族的耳聾發(fā)病史，同時(shí)聽力障礙也出現(xiàn)較早，往往在30歲前就已有相關(guān)癥狀，表現(xiàn)為耳鳴、聽力減退等。在遺傳上男女性別也有不同，女性耐受性強(qiáng)于男性，而且男性接觸惡劣環(huán)境和噪聲的損傷機(jī)會(huì)也多于女性，故老年性聾尤以男性患者為多見[7]。Ah1基因?yàn)榈谝粋€(gè)被判定的老年性聾相關(guān)基因，該基因踞于第10染色體近端，另一個(gè)相關(guān)基因簇(Ahl2)近年來也已被發(fā)現(xiàn)，該基因則踞于第5染色體上[8]。

1.3 環(huán)境噪聲 長期的環(huán)境噪聲尤其是低強(qiáng)度噪聲可對人聽力造成潛在性損害，如日常生活中常見的交通噪聲、打擊音樂、環(huán)境噪聲等長期累積則對人聽力造成蓄積性傷害，待進(jìn)入老年后則老年性聾的發(fā)生率明顯增高。 Lee等[9]檢測了生活在蘇丹東南部一個(gè)孤立生活區(qū)居民們的聽力，發(fā)現(xiàn)該地區(qū)老年人的高頻平均聽力閾值明顯低于西方工業(yè)化國家同年齡組居民的聽力水平，因此認(rèn)為可能由于安靜的生活環(huán)境使這里的居民長期很少接觸噪聲，最終在老年期仍可保持良好的聽覺能力。

1.4 吸煙飲酒 吸煙飲酒是造成老年性聾的不可忽視的因素，因其可加速動(dòng)脈硬化形成，發(fā)生血管痙攣、減少內(nèi)耳血流運(yùn)行而導(dǎo)致耳聾的發(fā)生[10]。有學(xué)者認(rèn)為，煙酒除容易引起呼吸道、心血管系統(tǒng)疾病外，尼古丁和慢性乙醇中毒還可直接損害聽神經(jīng)及高級神經(jīng)中樞，而對腦血管舒縮功能造成的不良損害也可影響聽覺器官，特別是使內(nèi)耳血液供應(yīng)不足，造成耳聾的發(fā)生[11]。

1.5 高血壓 高血壓是老年人群常見疾病之一，若血壓長期控制不穩(wěn)定，則會(huì)殃及內(nèi)耳微循環(huán)。當(dāng)內(nèi)耳長期處于缺血缺氧環(huán)境中時(shí)，則會(huì)影響聽力，若不能及時(shí)防治，將對聽力造成永久性損害[12]。高血壓會(huì)引發(fā)高頻平均聽閾的病變，因此被認(rèn)為是聽覺退化加重的內(nèi)在原因，是導(dǎo)致突發(fā)性耳聾以及感音神經(jīng)性聽力喪失癥的主要因素[13]。隨著患者年齡遞增，聽力損害也會(huì)隨之增長，患者會(huì)逐漸出現(xiàn)聽力下降、耳鳴等老年性聾癥狀。

1.6 高血糖 高血糖與聽力減退有關(guān)，而且耳聾的發(fā)生與患者年齡有關(guān)[14-15]。老年人群血糖水平普遍高于年輕者，持續(xù)高血糖水平可造成血管壁增厚，管腔狹窄，影響血流及血供，造成微循環(huán)障礙，組織慢性缺氧、缺血，進(jìn)而引起耳蝸神經(jīng)繼發(fā)性退變，導(dǎo)致聽功能減退[16]。此外，紅細(xì)胞膜蛋白在持續(xù)性高血糖影響下，受到不同程度的非酶性糖化，可影響耳內(nèi)細(xì)胞膜的流動(dòng)性和細(xì)胞變形性，直接造成聽神經(jīng)繼發(fā)性退變，加重和加速老年性聾的進(jìn)展[17]。有研究顯示，老齡糖尿病患者的聽力減退發(fā)生率高于非糖尿病的正常老齡組，代謝性疾病確是促進(jìn)與加重老年人聽力減退的因素[18]。

1.7 耳毒性藥物 老年人群機(jī)體功能不同程度的減退，對藥物的吸收、代謝及排泄時(shí)間和清除速度均明顯降低，且機(jī)體免疫功能降低，長期應(yīng)用耳毒性藥物則會(huì)造成毒素累積，久之則對耳神經(jīng)造成損害。耳毒性藥物大多對耳蝸和前庭同時(shí)造成毒害，其組織病理學(xué)方面的改變與耳中毒的程度密切相關(guān)。耳蝸基底周毛細(xì)胞受損后，可逐漸向耳蝸尖端發(fā)展，隨著毒害作用的加重，可使內(nèi)毛細(xì)胞受損，其損害程序由耳蝸尖端開始，然后向耳蝸基底發(fā)展。據(jù)調(diào)查，60歲以上老年人因耳毒性藥物造成耳聾的風(fēng)險(xiǎn)為青壯年的2.5～3倍，且耳毒性藥物對耳蝸的損傷程度也明顯高于青壯年，可能為造成重度老年性聾的因素之一[19]。

1.8 高血脂癥 Vaden[20]流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)聽力好的蘇丹人，血清膽固醇的平均值比美國人低(160 mg vs 250 mg)，而俄羅斯人動(dòng)脈硬化和冠心病發(fā)病率低的高加索居民比莫斯科居民聽力好。朱麗雅等[21]對341例老年人的調(diào)查表明，患高血脂癥者老年性聾的發(fā)病率為28.3%，明顯高于血脂正常組(13.5%)，推測因高血脂癥致脂代謝障礙、脂質(zhì)沉積、血管紋和外毛細(xì)胞變性，血液黏度增大、血小板聚集功能亢進(jìn)，致內(nèi)耳微循環(huán)血流減少甚至停滯，使內(nèi)耳缺血、缺氧，造成血管紋萎縮和毛細(xì)胞損傷。

2 老年性聾發(fā)病機(jī)制

2.1 線粒體DNA突變 機(jī)體越衰老，細(xì)胞線粒體DNA突變的可能性越大?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，老年性聾與細(xì)胞線粒體DNA突變有密切關(guān)系，如某些綜合征性耳聾與非綜合征性耳聾均與線粒體DNA突變有關(guān)，且目前已發(fā)現(xiàn)多個(gè)與耳聾相關(guān)的基因[22]。彭煒[23]認(rèn)為，由于線粒體DNA突變可導(dǎo)致氧化磷酸化活性喪失，故聽覺系統(tǒng)的線粒體DNA突變可能為造成老年性聾的重要原因。韓維舉等[24]比較了老年性聾與同年齡正常聽力組老年的線粒體DNA突變數(shù)據(jù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)部分老年性聾患者聽覺組織有線粒體DNA突變。常傲霜等[25]研究發(fā)現(xiàn)，老年大鼠存在線粒體DNA 4834bp缺失，提示線粒體DNA缺失可能與老年性聾有關(guān)。

2.2 谷氨酸假說 譚祖林等[26]認(rèn)為老年性耳聾與谷氨酸過度釋放有關(guān)，谷氨酸過度釋放可產(chǎn)生細(xì)胞毒性而導(dǎo)致細(xì)胞死亡。而長期噪聲刺激或年齡增長等引起的低氧條件均可造成大量細(xì)胞外鈣內(nèi)流，使谷氨酸釋放增加，故認(rèn)為老年性耳聾與谷氨酸水平有關(guān)。

2.3 免疫反應(yīng)物變化 肖伯奎等[27]報(bào)道不同年齡大鼠耳蝸核天門冬氨酸(ASP)及膽堿乙酰化酶(ChAT)免疫反應(yīng)的變化，老齡大鼠耳蝸核3個(gè)亞核陽性細(xì)胞數(shù)目均低于成年組，其中腹側(cè)核細(xì)胞數(shù)目減少多于背側(cè)核，與老齡大鼠耳蝸核組織退行性變趨向一致，耳蝸核中天門冬氨酸含量的降低與老年性聾的發(fā)病具有一定的相關(guān)性，腹側(cè)核的變化在老年性聾的發(fā)生機(jī)制中可能起重要的作用。楊衛(wèi)平等[28]進(jìn)行成年與老齡大鼠耳蝸核膽堿乙?；该庖呓M織化學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，耳蝸核膽堿乙?；戈栃岳w維和末梢除大部分來自上橄欖外側(cè)核，少部分來自耳蝸核膽堿乙?；戈栃陨窠?jīng)元，老齡大鼠耳蝸背側(cè)核膽堿乙?；戈栃约?xì)胞數(shù)少于成年組，結(jié)合老年人對聲音傳導(dǎo)和初步加工整合功能下降，聽性腦干反應(yīng)閾值升高及對聲刺激的抑制能力減弱，推測耳蝸核膽堿乙酰化酶免疫反應(yīng)在老年性聾的發(fā)生中有一定作用。楊衛(wèi)平等[29]觀察老齡大鼠耳蝸核1-氨基丁酸(GABA)免疫反應(yīng)的變化，發(fā)現(xiàn)老齡大鼠聽性腦干反應(yīng)閾值均較成年組增高，老齡大鼠耳蝸背側(cè)核中GABA免疫組化陽性細(xì)胞少于成年組，推測耳蝸背側(cè)核的GABA免疫反應(yīng)物的變化與老年性聾的發(fā)生密切相關(guān)。

2.4 自由基損傷 Someya等[30]認(rèn)為自由基導(dǎo)致的線粒體損害及伴隨的ATP合成減少在細(xì)胞凋亡中起關(guān)鍵作用。Kujawa等[31]探討了氧化應(yīng)激與老年性聾的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)小鼠出生后9個(gè)月較出生后1個(gè)月SOD mRNA水平提高，過氧化氫酶mRNA短時(shí)提高，提示9月齡小鼠耳蝸隨著氧自由基水平的增加而提高了抗氧化酶的活性。由于長期慢性的活性氧代謝產(chǎn)物的作用，線粒體DNA發(fā)生特異性缺失，這些特點(diǎn)在老年性聾患者中越來越普遍。而線粒體代謝產(chǎn)物α-硫辛酸和乙酰-L肉毒堿能預(yù)防和修復(fù)耳蝸線粒體DNA的損傷。

2.5 顳骨組織變化 方耀云等[32]報(bào)道15例29耳腦血管意外患者顳骨組織病理所見，主要特點(diǎn)為內(nèi)聽道、蝸軸內(nèi)有大片出血，不同年齡組患者的內(nèi)聽道動(dòng)脈圖像計(jì)算機(jī)分析顯示血管面積與截面積的比值，血管最大徑和最小徑，內(nèi)、外膜面積與截面積的比值隨年齡增長而增加。作者認(rèn)為老年人群內(nèi)聽道血管外膜逐漸增厚，并伴有膠原組織的增生，和成纖維細(xì)胞的減少等病理變化可影響耳蝸的營養(yǎng)交換與有害物質(zhì)的清除，最終影響內(nèi)耳感音功能。方耀云等[33]對老年前期和老年期伴有高血壓和動(dòng)脈硬化者和同齡人無伴發(fā)病者進(jìn)行內(nèi)聽道血管計(jì)算圖像分析，結(jié)果顯示內(nèi)耳血管變化與年齡增長有關(guān)，并發(fā)現(xiàn)高血壓、動(dòng)脈硬化可促進(jìn)血管病變和老年性聾發(fā)展。方耀云等[34]對老年人進(jìn)行螺旋神經(jīng)節(jié)形態(tài)變化及定量研究認(rèn)為老年組螺旋神經(jīng)節(jié)細(xì)胞和耳蝸神經(jīng)纖維明顯減少，但膠質(zhì)細(xì)胞增生，脂褐素沉積增多，提示脂褐素增多可能是導(dǎo)致老年性聾的主要原因之一。

3 小 結(jié)

我國為老年人口最多的國家，老年性疾病也越來越受到醫(yī)生和學(xué)者的關(guān)注。盡管老年性聾被視為一種生理現(xiàn)象，但諸多因素可影響老年性聾的發(fā)生及進(jìn)展，諸多不良生活習(xí)慣如吸煙飲酒、環(huán)境嘈雜等可加速老年性聾的發(fā)生，而常見代謝性疾病如高血壓、高血脂、高血糖等可成為老年性聾的誘因。造成老年性聾的發(fā)病機(jī)制多種多樣，通過明確老年性聾的相關(guān)誘因和阻斷發(fā)病機(jī)制可對日后該病的預(yù)防和治療提供幫助。

[1] 黃魏寧，于普林，劉桂芳，等. 老年人聽力下降及耳鳴的流行病學(xué)調(diào)查[J]. 中國老年學(xué)雜志,2003,23(2):82-83

[2] 朱玉華，戴樸，袁慧軍，等. 谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶GSTT1、GSTM1基因多態(tài)性與老年性耳聾遺傳易感性的關(guān)聯(lián)性分析[J]. 中華耳科學(xué)雜志,2011,9(1):12-16

[3] Su P，Hsu CC，Lin HC，et al. Age-related hearing loss and dementia:a 10-year national population-based study[J]. Eur Arch Otorhinolaryngol,2017，274(5):2327-2334

[4] Anastasiou D，Polychronopoulou S. Identification and overidentification of specific learning disabilities (Dyslexia) in greece[J]. Learn Disabil Quart,2009,32(2):55-69

[5] 邵月，劉鵬啟，丁樹哲. p53誘導(dǎo)細(xì)胞衰老基因機(jī)制研究最新進(jìn)展[J]. 中國老年學(xué)雜志,2008,28(21):2170-2172

[6] 駱華杰，楊濤，吳皓. 老年性聾遺傳因素研究進(jìn)展[J]. 中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志,2013,48(1):78-81

[7] 韓維舉，韓東一，姜泗長，等. 人聽覺器官線粒體DNA4977缺失與老年聾的關(guān)系[J]. 中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志,2000,35(6):416-419

[8] 關(guān)靜，郭玉芬，王秋菊. 老年性聾的基因組學(xué)研究進(jìn)展[J]. 國際耳鼻咽喉頭頸外科雜志,2006,30(1):56-59

[9] Lee Y，Park M. Relationships among factors relevant to abdominal fat and age-related hearing loss[J]. Clin Exp Otorhinolaryngol,2017，10(4):309-314

[10] 郭朝斌，高嫻，逄增昌. 青島市膠南中老年人聽力損失及相關(guān)因素分析[J]. 齊魯醫(yī)學(xué)雜志,2012,27(5):426-429

[11] Gopinath B，F(xiàn)lood VM，Mcmahon CM，et al. Dietary glycemic load is a predictor of age-related hearing loss in older adults[J]. J Nutrition,2010,140(12):2207-2212

[12] 邱雁君. 原發(fā)性高血壓患者聽力損失特點(diǎn)[D]. 呼和浩特：內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué),2015

[13] 譚愛梅. 探討心理護(hù)理及健康教育對高血壓伴突發(fā)性耳聾患者治療效果的影響[J]. 航空航天醫(yī)學(xué)雜志,2014,25(1):115-116

[14] Sang L，Zheng T，Min L，et al. Otoprotective effects of ethosuximide in NOD/LtJ mice with age-related hearing loss[J]. Int J Mol Med,2017,40(1):146-154

[15] 王霞，閆炎，張彤，等. 噪聲暴露人員血壓血糖水平與聽力損失的關(guān)系[J]. 聽力學(xué)及言語疾病雜志,2014,22(2):197-200

[16] 黃國威，李國慶，嚴(yán)曉菊，等. 糖尿病性耳聾聽力變化特點(diǎn)[J]. 中華耳科學(xué)雜志,2016,14(6):813-818

[17] 趙燕平. 紅細(xì)胞膜研究進(jìn)展及在紅細(xì)胞流變學(xué)相關(guān)領(lǐng)域應(yīng)用討論[J]. 中華現(xiàn)代中西醫(yī)雜志,2004，11(4)：214-216

[18] 黃燦，辛雅萍，任健，等. 2型糖尿病患者聽力損失的相關(guān)因素研究[J]. 聽力學(xué)及言語疾病雜志,2012,20(3):217-220

[19] 萬廣娣. 老年性耳聾防治[J]. 醫(yī)藥與保健,2004,12(3):12-13

[20] Vaden KI，Matthews LJ. Longitudinal changes in audiometric phenotypes of age-related hearing loss[J]. J Assoc Res Otolaryngol,2017,18(2):371

[21] 朱麗雅，董明敏，盧偉，等. 老年人聽力變化與高脂血癥、糖尿病的相關(guān)性研究[J]. 中國民政醫(yī)學(xué)雜志,2001,13(2):80-81

[22] 曹新，邢光前，魏欽俊，等. 線粒體DNA A1555G和961 insC雙重突變導(dǎo)致的非綜合征型遺傳性耳聾[J]. 中華醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)雜志,2004,21(6):629-632

[23] 彭煒. 線粒體DNA4834bp缺失突變在老年性聾發(fā)病中作用及其機(jī)制的研究[D]. 武漢：華中科技大學(xué),2010

[24] 韓維舉，韓東一，姜泗長. 人聽覺器官線粒體DNA4977缺失與老年聾的關(guān)系[J]. 中華耳鼻咽喉科雜志,2000,35(6):416-419

[25] 常傲霜，陳乾美，劉鮮林，等. EGb761減輕大鼠內(nèi)耳血管紋損傷的實(shí)驗(yàn)研究[J]. 中華耳科學(xué)雜志,2009,7(1):89-92

[26] 譚祖林，李興啟. 內(nèi)耳毛細(xì)胞傳入神經(jīng)谷氨酸能突觸的分子構(gòu)成[J]. 國外醫(yī)學(xué)耳鼻咽喉科學(xué)分冊,2001,25(6):329-332

[27] 肖伯奎，華清泉，王勤瑛. 正常大鼠聽覺中樞四種氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)測定[J]. 聽力學(xué)及言語疾病雜志,2007,15(6):475-477

[28] 楊衛(wèi)平，方耀云，武文明，等. 成年與老年大鼠耳蝸核膽堿乙?；该庖呓M織化學(xué)研究[J]. 中國組織化學(xué)與細(xì)胞化學(xué)雜志,1998,3(4):113-116

[29] 楊衛(wèi)平，武文明，方耀云. 老年大鼠耳蝸核γ-氨基丁酸免疫反應(yīng)的變化[J]. 中華醫(yī)學(xué)雜志,1998,78(1):30-32

[30] Someya S，Yu W，Hallows WC，et al. Sirt3 mediates reduction of oxidative damage and prevention of age-related hearing loss under caloric restriction[J]. Cell,2010,143(5):802-812

[31] Kujawa SG，Liberman MC. Acceleration of age-related hearing loss by early noise exposure: evidence of a misspent youth[J]. J Neurosci,2006,26(7):2115-2123

[32] 方耀云，姜泗長，王沛英，等. 腦血管意外顳骨組織病理學(xué)觀察[J]. 中華耳鼻咽喉科雜志,1986,21(4):241-245

[33] 方耀云，孫建和，王沛英，等. 老年前期和老年期高血壓動(dòng)脈硬化內(nèi)耳血管圖像分析[J]. 中華耳鼻咽喉科雜志,1993,28(2):91-93

[34] 方耀云，姜泗長,李玉，等. 老年人螺旋神經(jīng)節(jié)形態(tài)變化及定量的研究[J]. 中華老年醫(yī)學(xué)雜志,1998，11(5):297-299