侯 娜，冷錦紅

(1. 遼寧中醫(yī)藥大學(xué)，遼寧 沈陽 110032；2. 遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，遼寧 沈陽 110032)

正常人患糖尿病的概率日益增加，預(yù)計2030年全球糖尿病病人約占總?cè)丝?36.6億)的9.9%[1]，其中約1/3的糖尿病患者會發(fā)生痛性糖尿病周圍神經(jīng)病變(painful diabetic peripheral neuropathy，PDPN)[2]。PDPN患者神經(jīng)痛的癥狀主要表現(xiàn)為自發(fā)性和超敏化[3]，大大降低了患者的生活質(zhì)量。γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)作為天然的非蛋白質(zhì)氨基酸，在生物體內(nèi)廣泛分布，它由谷氨酸脫羧酶(Glutamate decarboxylase，GAD)催化生成。GABA有三種受體，分別為A型、B型以及C型，其中A型和C型為離子型，B型為代謝型。GABA作為神經(jīng)元間隙中的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，能夠影響血糖，痛覺傳遞以及神經(jīng)發(fā)育。當(dāng)其功能下降時，會引起高血糖、痛覺超敏以及神經(jīng)病變，從而參與痛性糖尿病周圍神經(jīng)病變的發(fā)病機制 。

1 GABA功能下降在PDPN的血糖調(diào)節(jié)中的作用

GABA的合成與谷氨酸脫羧酶(GAD)催化有關(guān)。它主要存在于大腦神經(jīng)元突觸間隙中，此外胰島β細(xì)胞也有少量分泌。GABA受細(xì)胞膜上的非等位基因型GAD65 和GAD67的調(diào)控。GAD65和GAD67主要存在于高爾基體膜上和細(xì)胞外的囊泡中，而在缺乏GAD65時GAD67主要存在于胰島β細(xì)胞的胞質(zhì)中。GABA在神經(jīng)元和胰島β細(xì)胞中的合成過程是不一樣的，神經(jīng)元中 GAD67同源二聚體能夠在胞漿內(nèi)、高爾基體和水泡膜中合成 GABA，在胰島β細(xì)胞中 GAD65不能誘導(dǎo) GAD67釋放，所以胰島β細(xì)胞中只有 GAD65同源二聚體和 GAD65異二聚體進入胰島β細(xì)胞， 促進新合成 GABA的快速積累，達(dá)到分泌以及微調(diào)胰島中的 GABA信號分子的功能[4]。在胰島中產(chǎn)生的GABA促進胰島β細(xì)胞再生，從而使胰島素分泌增多[5]。成熟的胰腺存在三種主要的細(xì)胞亞型，即腺泡、導(dǎo)管和內(nèi)分泌細(xì)胞。這些細(xì)胞構(gòu)成的細(xì)胞聚集體稱為成胰島，胰島有五種細(xì)胞亞型α、β、δ、ε以及胰多肽細(xì)胞，分別分泌胰高血糖素、胰島素、生長激素抑制素、胃饑餓素和胰多肽。 而GABA通過下調(diào)細(xì)胞中α表達(dá)，將α細(xì)胞轉(zhuǎn)化成β細(xì)胞，從而增加體內(nèi)胰島素的分泌[6]。胰島β細(xì)胞表達(dá)GAD，產(chǎn)生GABA。而GABA能夠抑制胰腺內(nèi)的α細(xì)胞分泌胰高血糖素[7]。1型糖尿病是胰島β細(xì)胞因免疫損傷而發(fā)生。當(dāng)胰島細(xì)胞數(shù)量減少時，GABA生成減少，α細(xì)胞釋放胰高血糖素數(shù)量增多，進而升高了體內(nèi)血糖。

脂肪細(xì)胞、β細(xì)胞功能紊亂以及和巨噬細(xì)胞有關(guān)的慢性炎癥在與肥胖有關(guān)的胰島素抵抗和2型糖尿病(受Treg的負(fù)性調(diào)節(jié))中發(fā)揮至關(guān)重要的作用。由巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞表達(dá)的GABA受體與GABA結(jié)合后，通過抑制與肥胖有關(guān)的炎癥反應(yīng)(即降低巨噬細(xì)胞浸潤脂肪組織的頻率)以及對Treg的正向調(diào)節(jié)(即增加CD4+Foxp3+Tregs表達(dá)的頻率)，降低高脂膳食大鼠空腹血糖，改善葡萄糖糖耐量和胰島素抵抗[8]。有實驗研究發(fā)現(xiàn)GABA通過提高懷孕大鼠后代血清瘦素、脂聯(lián)素以及IL-6水平，而改善其胰島素抵抗[9]。

下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA)能夠調(diào)節(jié)人體對外界壓力的生理反應(yīng)。促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素CRH神經(jīng)元存在于下丘腦室旁核內(nèi)，HPA軸受CRH神經(jīng)元調(diào)節(jié)。CRH神經(jīng)元激發(fā)CRH釋放，CRH激發(fā)垂體釋放促腎上腺皮質(zhì)激素ATCH，進而引發(fā)人體腎上腺糖皮質(zhì)激素的分泌。CRH神經(jīng)元活性受δ亞型GABAA受體的調(diào)節(jié)，四氫脫氧皮質(zhì)酮通過與δ亞型GABAA受體作用抑制CRH神經(jīng)元的活性，從而抑制HPA軸的活性[10]。故GABA受體活性低下時，可能會引起HPA軸功能亢進。HPA軸功能亢進釋放大量糖皮質(zhì)激素，造成1型DM中胰島β細(xì)胞功能受損和2型DM中胰島素敏感性降低[11-12]，從而加重PDPN的病情進展。

因此γ-氨基丁酸及其A型受體通過增生胰島β細(xì)胞和改善胰島素抵抗，降低血糖。當(dāng)GABA功能下降時，人體內(nèi)血糖升高，加重PDPN發(fā)病。

2 GABA功能下降在PDPN的痛覺機制中的作用

外周傷害性感受器接受傷害信號，通過有髓鞘的Aδ和無髓鞘的C類傳入纖維送達(dá)脊髓背角Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ層，釋放谷氨酸、 P物質(zhì)，激活背角投射神經(jīng)元，傳損傷信號至腦干、丘腦等上位腦區(qū)的核團，然后經(jīng)過一定處理后，送至大腦皮質(zhì)而引起痛覺。有實驗研究發(fā)現(xiàn)，脊髓內(nèi)部的GABA在背角淺層調(diào)節(jié)痛覺信息[13]。

神經(jīng)痛主要是由外周神經(jīng)受損引起[14]。脊髓痛覺信號傳遞通路將外周神經(jīng)受損產(chǎn)生的傷害信號傳到更高級的中樞。GABA在其中起到關(guān)鍵作用，一方面GABA可以修復(fù)神經(jīng)損傷而減輕疼痛；另一方面GABA作為抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，與其受體結(jié)合抑制痛覺信號傳導(dǎo)而發(fā)揮抗痛敏化的作用。背根神經(jīng)節(jié)(DRG)和背角上(DH)的痛覺感受神經(jīng)元，在糖尿病的病理條件下會變得更加敏感，造成PDPN逐漸發(fā)展。 在1型和2型的動物模型中提高痛覺受器的興奮性是DRG和DH上離子通道異常，其中包括脊髓GABA抑制功能下降[15]。

GABAA受體在將外周痛覺信號傳入高級中樞的脊髓痛覺信息傳遞中有著重要作用。首先，GABAA受體跟疼痛傳輸有關(guān)，原因在于它是配體門控氯離子通道受體[16-17]。 鈣激活氯離子通道在大鼠背根神經(jīng)節(jié)GABA誘導(dǎo)的內(nèi)向電流中發(fā)揮著重要的作用，而背根神經(jīng)節(jié)又連接著外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)[18]。所以GABAA受體能有效減輕神經(jīng)痛癥狀與鈣激活氯離子通道有關(guān)。激發(fā)高閾值初級傳入神經(jīng)纖維例如Aδ纖維和C纖維，能夠觸發(fā)傷害性疼痛。而選擇性地激發(fā)低域值初級神經(jīng)纖維例如Aβ纖維通常情況下不引起疼痛。但在炎癥條件下，激活低域值機械性感受器誘發(fā)的 Aβ纖維脈沖會導(dǎo)致機械性痛覺超敏。GABAA受體能夠調(diào)控炎癥，從而抑制炎癥引起神經(jīng)損傷而致的疼痛[19]。此外初級神經(jīng)元GABAB受體的丟失也會引起痛覺超敏[20]。細(xì)胞外信號激酶1/2(ERK1/2)的激活意味著脊髓中樞敏感化的形成。加巴噴丁作為GABA的衍生物通過降低ERK1/2磷酸化水平，抑制痛覺超敏[21]。GABA及GABAA型、B型受體參與了神經(jīng)痛覺超敏的調(diào)控，當(dāng)對神經(jīng)節(jié)使用GABA激動劑，大鼠疼痛都會相應(yīng)減弱[19，22]。

3 GABA功能下降在PDPN的神經(jīng)病變中的作用

GABA通過與鈣離子之間的相互作用，參與一系列廣泛的神經(jīng)系統(tǒng)的生理性功能。鈣離子和GABA機制在細(xì)胞和系統(tǒng)層面使神經(jīng)元活動保持相對穩(wěn)定狀態(tài)。當(dāng)Ca2+/GABA控制下降會啟動若干級聯(lián)過程導(dǎo)致保護屏障減弱(尤其是血腦屏障)，同時導(dǎo)致胞內(nèi)鈣化和路易氏小體出現(xiàn)。在細(xì)胞和組織層面上，突觸傳遞機制和新陳代謝之間的聯(lián)系，通過Ca2+/GABA抑制共同作用，引起神經(jīng)元失衡以及自動破壞。 胞內(nèi)鈣含量異常啟動的GABA功能下降病因?qū)W，適合于人類所有的神經(jīng)變性過程[23]。說明GABA功能下降及其含量減少參與神經(jīng)病變的過程。α-SNCA(α-突觸核蛋白)在突觸前終端，維持對神經(jīng)元動作電位反應(yīng)的突觸小泡的供應(yīng)和釋放中發(fā)揮了重要的作用。 胞內(nèi)鈣離子含量對于細(xì)胞代謝和活性有賴于α-SNCA作用[24-25]。然而當(dāng)細(xì)胞內(nèi)鈣濃度過高時，會過多地結(jié)合SNCA導(dǎo)致細(xì)胞凋亡和神經(jīng)退變[26]。GABA受體的δ亞型分布在 T細(xì)胞上，這種淋巴細(xì)胞上的GABA受體對GABA有很高的親和力，GABA與淋巴細(xì)胞上的GABA受體結(jié)合，抑制 T細(xì)胞功能以及T細(xì)胞周期，抑制神經(jīng)系統(tǒng)中的炎癥反應(yīng)而減輕神經(jīng)損傷[27]。在大腦早期發(fā)育中，激發(fā)GABAA受體活性，有利于突觸的發(fā)展和神經(jīng)元生長；而抑制GABAA受體活性，則會造成神經(jīng)元死亡[28]。有研究發(fā)現(xiàn)，GABAB受體通過直接影響神經(jīng)軸索和間接影響神經(jīng)膜細(xì)胞隔間，以促進神經(jīng)再生，減輕神經(jīng)病變引起的疼痛[29]。

4 總 結(jié)

脊髓抑制功能障礙和周邊小纖維病變可能會引起PDPN的發(fā)病，而GABA作為抑制性神經(jīng)遞質(zhì)參與脊髓的抑制功能[30]。1型糖尿病是胰島炎和胰島β細(xì)胞減少引起的自身免疫性疾病。目前為止，幾乎沒有任何治療可以同時針對這兩個問題，但有研究發(fā)現(xiàn)GABA可以通過免疫調(diào)節(jié)以及促進胰島β細(xì)胞生成，解決這兩方面的問題而降低血糖[31]。此外，神經(jīng)炎癥可以引起神經(jīng)痛也可以引起神經(jīng)損傷。 所以免疫調(diào)節(jié)在PDPN中的發(fā)病中起到至關(guān)作用。脾臟是機體最大的外周淋巴組織，具有造血和過濾血液的作用，同時也是淋巴細(xì)胞接受抗原刺激，產(chǎn)生免疫應(yīng)答和免疫效應(yīng)分子的重要器官。所以脾臟臟器指數(shù)下降會直接導(dǎo)致免疫功能異常。有實驗研究發(fā)現(xiàn)GABA能夠治療慢性胰腺炎，以及能夠改善脾臟整體的抗氧化水平[32-33]。GABA能夠提高小雞血漿中的IL-2、IgA、IgG和IgM水平，以及B和T淋巴細(xì)胞亞群水平而實現(xiàn)免疫保護的作用[34]。

綜上所述，γ氨基丁酸功能下降參與痛性糖尿病周圍神經(jīng)病變的發(fā)生發(fā)展，其機制的探討可能為PDPN的治療提供新靶點。