認(rèn)知障礙是精神分裂癥(Schizophrenia，SCZ)的一個(gè)核心特征[1]，它影響著工作記憶、語(yǔ)言、執(zhí)行功能、情節(jié)記憶、加工速度、注意力抑制和感官處理[2]，與SCZ相關(guān)的諸多癥狀一起導(dǎo)致社交功能的顯著損害，無(wú)法充分融入家庭和工作場(chǎng)所。在精神病理學(xué)研究領(lǐng)域，認(rèn)知障礙作為SCZ的一組癥狀，其在SCZ的病因?qū)W、病程及結(jié)局的重要性，備受廣泛關(guān)注[3]。盡管如此，在臨床實(shí)踐中還沒有令人滿意的治療方案[4]。最初希望第二代抗精神病藥物能夠有效治療認(rèn)知功能障礙，終其效果并不令人滿意，而近期的一項(xiàng)薈萃分析顯示，僅有一個(gè)中度療效[5]。經(jīng)顱磁刺激(Transcranial Magnetic Stimulation，TMS)作為非侵入性腦刺激技術(shù)，已經(jīng)被提出作為認(rèn)知障礙新的治療選擇[6]。

1 TMS基本構(gòu)造及作用原理

TMS的主要概念依賴于法拉第電磁感應(yīng)定律，其中電流通過(guò)電磁線圈施加在頭皮上放置的一小塊線圈，線圈內(nèi)通過(guò)一個(gè)強(qiáng)大而迅速變化的電流，這就產(chǎn)生了一個(gè)不受阻礙相對(duì)無(wú)痛地通過(guò)頭部組織的磁場(chǎng)。TMS設(shè)備由一個(gè)刺激器以及與刺激器連接的刺激線圈組成，該刺激器產(chǎn)生頻率和強(qiáng)度可以改變的強(qiáng)電流的短暫脈沖[7]。TMS裝置在短時(shí)間內(nèi)提供多個(gè)脈沖，即重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repetitive Transcranial Magnetic Stimulationr，rTMS)，在持續(xù)幾秒鐘的刺激脈沖序列后是序列間隔。線圈產(chǎn)生的磁場(chǎng)(1.5～2.5 T)不受阻礙地穿過(guò)頭皮和顱骨，通過(guò)皮層神經(jīng)元去極化，產(chǎn)生急劇變化的生物電流，誘導(dǎo)產(chǎn)生動(dòng)作電位[8，9]。

商用刺激器產(chǎn)生的最大場(chǎng)強(qiáng)在2 T范圍內(nèi)，這些刺激器能夠在頭皮下1.5～2 cm的深度激活皮層神經(jīng)元，每個(gè)個(gè)體對(duì)磁刺激的響應(yīng)可有不同變化[10]，高頻磁刺激似乎促進(jìn)皮質(zhì)興奮，而低頻磁刺激可以抑制運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)的這種興奮性[11]。

圖像引導(dǎo)無(wú)框立體定位神經(jīng)導(dǎo)航系統(tǒng)(image-guided frameless Stereotaxic Neuronavigation System，SNS)的使用，增強(qiáng)了rTMS的作用皮質(zhì)區(qū)域的識(shí)別，SNS用受試者的個(gè)人磁共振成像(MRI) 通過(guò)基于面部/顱骨標(biāo)志的主題圖像配準(zhǔn)程序進(jìn)行導(dǎo)航[12]。雖然該系統(tǒng)的精確度有技術(shù)限制，而由于MRI檢查的質(zhì)量和精確的配備標(biāo)準(zhǔn)，空間偏差已被證明在毫米范圍內(nèi)[13]。此外，在任何類型的研究中，必須考慮rTMS其他參數(shù)，如脈沖寬度，刺激脈沖序列間隔，每次治療的脈沖序列數(shù)量和治療持續(xù)時(shí)間[14]。

2 TMS是大腦功能安全與有效的測(cè)量工具

TMS作為一種非侵入性技術(shù)，在認(rèn)知神經(jīng)科學(xué)方面的研究中，以有效和安全的方式測(cè)量大腦功能，單獨(dú)或與其他方法結(jié)合使用，以解決基本的、基于臨床和應(yīng)用轉(zhuǎn)化的認(rèn)知神經(jīng)科學(xué)問(wèn)題，可作為提高SCZ認(rèn)知能力的方法研究[15]。

2.1 背外側(cè)前額葉皮層與SCZ認(rèn)知密切相關(guān) 在功能神經(jīng)影像學(xué)和電生理學(xué)研究結(jié)果的支持下，背外側(cè)前額葉皮層(Dorsolateral Prefrontal Cortex，DLPFC)內(nèi)的功能障礙以及DLPFC連接受損，被認(rèn)為有助于揭示SCZ認(rèn)知功能障礙的生理機(jī)制。DLPFC中的γ-氨基丁酸(GABA)能和谷氨酸能功能障礙被認(rèn)為是SCZ的核心病理生理機(jī)制。降低GABA受體介導(dǎo)的神經(jīng)傳遞的抑制是在SCZ一致的發(fā)現(xiàn)[16，17]，而慢性SCZ患者內(nèi)側(cè)額葉谷氨酸水平降低，谷氨酸受體功能障礙也顯示出來(lái)[18]，GABA是大腦中主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，對(duì)調(diào)節(jié)皮質(zhì)興奮性和神經(jīng)可塑性至關(guān)重要，皮質(zhì)抑制代表著人類皮質(zhì)中GABA能抑制性神經(jīng)傳遞的神經(jīng)生理學(xué)指標(biāo)[19]。有幾條證據(jù)表明皮質(zhì)抑制在嚴(yán)重精神障礙中受損，顯示出SCZ患者的皮質(zhì)抑制缺陷[20，21]。Radhu N等[22]應(yīng)用TMS結(jié)合腦電圖來(lái)探索長(zhǎng)時(shí)間間隔的皮質(zhì)抑制(Long-interval Intracortical Inhibition，LICI)，GABA能受體介導(dǎo)的從額葉和運(yùn)動(dòng)皮層的抑制性神經(jīng)傳遞的測(cè)量，結(jié)果顯示在DLPFC中，SCZ患者的LICI較健康對(duì)照及強(qiáng)迫癥患者降低，結(jié)果表明DLPFC的LICI缺陷是SCZ患者所特有的，并不是嚴(yán)重精神病理學(xué)疾病所共有的廣泛缺陷。

可以使用成對(duì)脈沖TMS模式測(cè)量到GABA A介導(dǎo)的短時(shí)間間隔皮質(zhì)內(nèi)抑制(Short-interval Intracortical Inhibition，SICI)，SICI降低是SCZ中發(fā)現(xiàn)的最一致的結(jié)果，已經(jīng)報(bào)道了不同疾病階段的患者(包括有發(fā)展SCZ風(fēng)險(xiǎn)的人群、首發(fā)患者、最近發(fā)作患者、慢性患者)異常的SICI[19～22]。Noda Y等[23]通過(guò)SICI和興奮(Intracortical Facilitation，ICF)的配對(duì)脈沖TMS模式，來(lái)測(cè)量DLPFC中的抑制性和興奮性功能，證實(shí)了SICI和ICF模式對(duì)SCZ患者DLPFC的TMS誘發(fā)電位(TMS-evoked Potential，TEP)成分的調(diào)節(jié)作用，增加了GABA A受體介導(dǎo)的抑制以及SCZ中谷氨酸受體介導(dǎo)的興奮性功能障礙的證據(jù)，并提示此為產(chǎn)生SCZ臨床和認(rèn)知癥狀可能的病理生理機(jī)制。

2.2 TMS結(jié)合EEG顯示不同波段EEG振蕩頻率與SCZ認(rèn)知 在通過(guò)TMS與高密度EEG結(jié)合方式(Transcranial Magnetic Stimulation with high-density EEG，TMS / hd-EEG)對(duì)健康人群的研究中，不同的大腦區(qū)域顯示出特定的自然頻率：枕葉皮層的α范圍振蕩，頂葉皮質(zhì)的低β振蕩和額葉皮層的高β/γ振蕩[24]。該研究還顯示，即使在另一個(gè)皮層區(qū)域的TMS之后間接激活，每個(gè)大腦區(qū)域仍保持其自身的固有頻率，表明觀察到的振蕩反映了固有的局部機(jī)制。這些發(fā)現(xiàn)表明，固有頻率是衡量局部皮層/丘腦-皮層回路的內(nèi)在屬性和聯(lián)系。重要的是，即使在人類的額葉腦區(qū)域，自然頻率可以被評(píng)估而不需要任何認(rèn)知參與，可以直接測(cè)量。這與SCZ患者特別相關(guān)，SCZ患者的認(rèn)知障礙的存在使得快速額葉擺動(dòng)減少的解釋復(fù)雜化，或者不能直接進(jìn)入額葉腦區(qū)域。Ferrarelli F等[25]使用TMS直接刺激后頂葉、運(yùn)動(dòng)區(qū)、前運(yùn)動(dòng)區(qū)和前額葉區(qū)域，以及hd-EEG來(lái)測(cè)量它們的振蕩活動(dòng)。發(fā)現(xiàn)與健康對(duì)照相比，在SCZ患者的額葉/前額葉區(qū)記錄的β/γ波段EEG振蕩的TMS相關(guān)幅度和同步性降低，SCZ患者的主要振蕩頻率(額葉/前額葉振蕩的固有頻率)也有所減緩，每個(gè)SCZ患者的前額葉自然頻率比任何健康對(duì)照都要慢，而這個(gè)前額葉減慢預(yù)測(cè)了陽(yáng)性癥狀的水平和詞語(yǔ)記憶任務(wù)中的反應(yīng)時(shí)間。γ振蕩(30～50 Hz)與工作記憶有關(guān)，工作記憶涉及信息的維護(hù)和處理，并且已經(jīng)顯示隨著工作記憶負(fù)荷在健康受試者中增加，尤其在DLPFC中，γ振蕩增加[26，27]，SCZ患者在工作記憶中有明顯的缺陷，這歸因于γ振蕩活動(dòng)的改變[28]。

3 SCZ存在大腦遠(yuǎn)距離皮層、皮質(zhì)下和小腦連通性的廣泛異常

感覺處理和認(rèn)知等復(fù)雜腦功能的出現(xiàn)，不僅取決于局部皮層回路的完整性，還取決于大腦間分布式神經(jīng)過(guò)程的協(xié)調(diào)[29，30]，功能協(xié)調(diào)需要大腦區(qū)域之間的廣泛連接，功能失調(diào)的網(wǎng)絡(luò)連接性業(yè)已成為SCZ中認(rèn)知和行為障礙的基礎(chǔ)[31]。Guller Y等[32]通過(guò)應(yīng)用單脈沖TMS探討SCZ丘腦完整性的研究，發(fā)現(xiàn)SCZ存在丘腦-內(nèi)側(cè)上額葉皮質(zhì)和丘腦-腦島連通性較弱。Rogasch NC等[33]運(yùn)用雙線圈TMS技術(shù)，結(jié)合磁共振功能成像，揭示了SCZ的遠(yuǎn)距離皮層、皮質(zhì)下和小腦連通性的廣泛異常，說(shuō)明特定局部神經(jīng)元群體與遠(yuǎn)距離連接相互作用的損害是SCZ皮層失智的基礎(chǔ)；TMS-EEG研究揭示了在SCZ患者的運(yùn)動(dòng)和非運(yùn)動(dòng)區(qū)域內(nèi)產(chǎn)生和調(diào)節(jié)皮質(zhì)振蕩的缺陷，提供了激勵(lì)/抑制平衡受損的進(jìn)一步證據(jù)[34]。

4 rTMS對(duì)SCZ認(rèn)知障礙的治療

rTMS對(duì)大腦的長(zhǎng)期影響取決于突觸強(qiáng)度的變化，例如樹突棘的變化，由于這些解剖學(xué)變化可能導(dǎo)致突觸強(qiáng)度的延長(zhǎng)變化，因此rTMS的功能是改變突觸強(qiáng)度，在神經(jīng)和精神疾病中都觀察到了這種效應(yīng)，然而，它不僅限于運(yùn)動(dòng)區(qū)[35，36]，一些研究表明在運(yùn)動(dòng)皮層以外的大腦區(qū)域也觀察到了這些影響，與之相關(guān)聯(lián)的相應(yīng)改變有關(guān)[37]。這一發(fā)現(xiàn)提高了rTMS治療性應(yīng)用改變或調(diào)節(jié)大腦功能上，被認(rèn)為對(duì)某些疾病中紊亂的神經(jīng)回路功能具有可能的調(diào)節(jié)作用。rTMS被認(rèn)為是一種基于腦系統(tǒng)的神經(jīng)調(diào)節(jié)治療，由于其焦點(diǎn)是直接靶向疾病的神經(jīng)電路，治療的角度從突觸內(nèi)改變神經(jīng)電生化過(guò)程，這些方法在SCZ有關(guān)的神經(jīng)病理學(xué)和評(píng)估治療干預(yù)的功效方面可能是重要的[38]，rTMS的序列刺激頻率和模式(例如，持續(xù)時(shí)間，刺激間隔，每次序列刺激數(shù)量，強(qiáng)度)可以引發(fā)突觸間興奮傳遞，從而誘導(dǎo)靶向大腦區(qū)域中活性的持久改變，這種TMS技術(shù)可以用來(lái)調(diào)節(jié)皮層的可塑性，并追蹤反應(yīng)的動(dòng)態(tài)變化，rTMS有望成為潛在的與SCZ認(rèn)知相關(guān)的皮質(zhì)功能增強(qiáng)劑[39]。

應(yīng)用成對(duì)的TMS模式針對(duì)SCZ的DLPFC受損的測(cè)量結(jié)果，顯示出連續(xù)導(dǎo)致執(zhí)行功能和控制以及在工作和情景記憶主動(dòng)控制方面存在的缺陷，因此，DLPFC活性的調(diào)節(jié)可能是潛在的認(rèn)知障礙治療選擇[40]。rTMS可提供皮質(zhì)興奮性和誘導(dǎo)塑性的無(wú)創(chuàng)調(diào)節(jié)，被認(rèn)為是對(duì)精神分裂癥記憶障礙有效治療的方法[41]。將高頻rTMS施加于SCZ的DLPFC可改善短期聽覺言語(yǔ)記憶、工作記憶和面部識(shí)別的影響[42～44]。Hasan A等[45]在一項(xiàng)多中心的研究中，將156例伴有顯著陰性癥狀的SCZ患者隨機(jī)分為高頻rTMS組及假性刺激組，3周干預(yù)(10 Hz rTMS，15次治療，每次1 000次刺激)，兩組均顯示隨著時(shí)間推移的多個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域的改善，而沒有顯示出高頻rTMS的優(yōu)勢(shì)，可能還需要更高的刺激頻率或更長(zhǎng)的刺激周期，才可使rTMS對(duì)SCZ認(rèn)知功能改善更有益[44]。使用經(jīng)典神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試(如處理速度，注意力，言語(yǔ)學(xué)習(xí)或解決問(wèn)題)的研究也未能證明rTMS對(duì)精神分裂癥認(rèn)知的總體有益效果，可能這些研究結(jié)果與其有限的樣本大小、單中心設(shè)計(jì)以及不同的結(jié)果參數(shù)的復(fù)雜化有關(guān)[43,46,47]。

Mittrach M等[46]評(píng)估了10 Hz rTMS在認(rèn)知功能方面的耐受性和安全性，并且發(fā)現(xiàn)由于rTMS治療而沒有認(rèn)知功能的惡化。被稱為θ突發(fā)刺激的獨(dú)特rTMS(Theta Burst Stimulation，TBS)，能夠通過(guò)引入一系列間歇或連續(xù)高頻刺激，顯示改變皮質(zhì)活動(dòng)，持續(xù)改變時(shí)間遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出了TMS施加的持續(xù)時(shí)間，還有調(diào)節(jié)谷氨酸能和GABA能系統(tǒng)功能影響[49]。TBS應(yīng)用于SCZ患者小腦蚓部是安全的，可以改善情緒和認(rèn)知[50]，可替代地施加到顳頂皮質(zhì)已顯示抑制聽幻覺，施加到左側(cè)顳頂皮質(zhì)顯示減少患者的長(zhǎng)期持續(xù)性幻聽，及伴隨著神經(jīng)心理學(xué)措施的總體改善的表現(xiàn)[51]。同樣，長(zhǎng)期向顳頂葉皮質(zhì)區(qū)域雙側(cè)應(yīng)用TBS，患有偏執(zhí)型SCZ 22年的患者，可以完全緩解慢性、難治性幻聽，并在3個(gè)月隨訪時(shí)保持效果，并且總體精神病理學(xué)和全腦功能顯著改善[52]。

5 小結(jié)

認(rèn)知障礙是SCZ的一個(gè)核心特征， DLPFC中的GABA能和谷氨酸能功能障礙被認(rèn)為是SCZ的核心病理生理機(jī)制，而DLPFC的LICI缺陷是SCZ患者所特有的，SICI降低在SCZ患者中也是普遍存在。TMS與EEG結(jié)合研究，顯示SCZ存在不同波段EEG振蕩頻率的降低，rTMS可提供皮質(zhì)興奮性和誘導(dǎo)塑性的無(wú)創(chuàng)調(diào)節(jié)，被認(rèn)為是對(duì)精神分裂癥記憶障礙有效治療的方法，TMS技術(shù)還有助于大腦皮層、皮層下及小腦區(qū)域的功能連接。因此，在未來(lái)，TMS有望成為SCZ認(rèn)知障礙改善的有效方法。而TMS刺激序列的持續(xù)時(shí)間、序列間隔、每次序列刺激數(shù)量、強(qiáng)度及SCZ的不同病期、亞型等的選擇，也很大程度上影響著SCZ認(rèn)知障礙治療的效果。故此，在應(yīng)用TMS技術(shù)治療SCZ認(rèn)知障礙方面還需要開展更為深入廣泛的研究，以探尋更有效的治療方法。