郭姝瑾 李小惠 左秋南 申永春 綜述 文富強(qiáng) 審校

(1．四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院，四川 成都 610072；2.四川大學(xué)華西醫(yī)院呼吸內(nèi)科·人類(lèi)疾病生物治療國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室呼吸病學(xué)研究室，四川 成都610041

離子通道是維持生命活動(dòng)的基礎(chǔ)，其結(jié)構(gòu)變異與功能障礙是許多疾病發(fā)生發(fā)展的重要原因。主要類(lèi)型有鉀、鈉、氯、鈣和非選擇性陽(yáng)離子通道。近年來(lái)，鉀離子通道成為研究熱點(diǎn)，人體大約50種基因參與編碼不同的鉀離子通道。鉀離子通道在人體分布廣泛，在細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)移過(guò)程起著關(guān)鍵作用(如：細(xì)胞容積調(diào)節(jié)、心率、神經(jīng)遞質(zhì)釋放、胰島素分泌等)。Kca3.1 為中電導(dǎo)鉀離子通道，屬于鈣激活鉀離子通道。Kca3.1 在人體廣泛分布于神經(jīng)元及非神經(jīng)元組織(如內(nèi)皮細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等)[1]，參與細(xì)胞膜電位形成、調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度、免疫功能調(diào)節(jié)、調(diào)節(jié)細(xì)胞周期等[2-3]。其結(jié)構(gòu)功能異常導(dǎo)致多種疾病。本文就Kca3.1與疾病的關(guān)系進(jìn)行綜述。

1 Kca3.1 的生物學(xué)特征

Kca3.1是由KCNN4(IK1)編碼，位于染色體19q13上。KCa3.1是每個(gè)亞基由427個(gè)氨基酸組成的四聚體蛋白，具有6個(gè)跨膜片段區(qū)域(S1-S6)[4]。部分跨膜區(qū)域具有鉀離子選擇性的氨基酸序列。C末端含有鈣調(diào)蛋白結(jié)合區(qū)域[5]，對(duì)細(xì)胞內(nèi)的鈣敏感，被鈣離子識(shí)別、激活而促進(jìn)信號(hào)傳遞。N末端含有內(nèi)質(zhì)網(wǎng)識(shí)別區(qū)域，參與通道轉(zhuǎn)運(yùn)。此外，還具有蛋白激酶、酪氨酸磷酸化位點(diǎn)。細(xì)胞內(nèi)鈣離子，通過(guò)鈣調(diào)蛋白激活Kca3.1，通過(guò)細(xì)胞膜復(fù)極或者超極化引起鉀離子外流，從而促進(jìn)細(xì)胞增殖、遷移等。結(jié)構(gòu)決定功能，因此Kca3.1可被酪氨酸蛋白酶受體激活，促進(jìn)Ras /ERK等信號(hào)傳導(dǎo)通路的相關(guān)信息傳遞。

2 Kca3.1與細(xì)胞的功能

2.1 Kca3.1與上皮細(xì)胞 上皮細(xì)胞作為保護(hù)屏障，是離子交換的重要場(chǎng)所。當(dāng)急性或者慢性刺激引起上皮細(xì)胞損傷后，上皮再生需要恢復(fù)完整性和功能性，需要經(jīng)過(guò)細(xì)胞增殖、遷移、分化以恢復(fù)上皮細(xì)胞的極化及功能[6-8]。這是由許多蛋白及機(jī)制參與的復(fù)雜過(guò)程，包括生長(zhǎng)因子及下游信號(hào)效應(yīng)[9]。鉀離子通道不僅調(diào)控細(xì)胞膜電位、調(diào)節(jié)跨上皮離子及體液交換，還調(diào)節(jié)上皮細(xì)胞的增殖及遷移[10、11]。目前許多研究證實(shí)Kca3.1參與跨上皮離子轉(zhuǎn)運(yùn)。抑制氣道上皮的Kca3.1通道后導(dǎo)致鈣激活氯離子分泌受損[12]。Schwab等在遷移的Madin-Darby犬腎細(xì)胞(MDCK)發(fā)現(xiàn)鈣離子與kca3.1通道功能的關(guān)系[13]。腎臟細(xì)胞的遷移與Kca3.1通道有關(guān)，細(xì)胞內(nèi)鈣離子增多，鉀離子外流引起細(xì)胞收縮，引起遷移細(xì)胞背部收縮[14]。Schwab等發(fā)現(xiàn)藥物阻斷Kca3.1通道可抑制MDCK細(xì)胞遷移[15]。Trinh等發(fā)現(xiàn)阻斷Kca3.1通道后，EGF刺激引起的正常和囊性纖維化氣管上皮細(xì)胞遷移顯著減少[16]。一些研究表明，Kca3.1與細(xì)胞骨架重排及細(xì)胞體積調(diào)節(jié)有關(guān)[17-18]。在遷移的上皮細(xì)胞，被激活的Kca3.1通道引起鉀離子外流。引起細(xì)胞收縮，引起肌動(dòng)蛋白骨架重組，從而促進(jìn)細(xì)胞運(yùn)動(dòng)。

許多研究表明Kca3.1與細(xì)胞的增殖有密切關(guān)系。Kca3.1通道受許多生長(zhǎng)因子(如：肝細(xì)胞生長(zhǎng)/分散因子(SF)，成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子2(FGF-2),表皮生長(zhǎng)因子，血小板源性生長(zhǎng)因子(PDGF))以及信號(hào)蛋白(如：MEK 和Ras)調(diào)控，與此同時(shí)Kca3.1調(diào)控細(xì)胞有絲分裂及運(yùn)動(dòng)[9,19-22]。乳腺癌上皮細(xì)胞的細(xì)胞周期中觀察到了Kca3.1電流，阻斷該電流干擾了細(xì)胞的增殖和周期[23]。通過(guò)對(duì)不導(dǎo)電的變異的人胚腎細(xì)胞(HEK-293)的研究表明，Kca3.1蛋白本身可通過(guò)ERK1/2及JNK通路直接調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖[24]。此外，鉀離子通道的活性變化通過(guò)改變細(xì)胞的膜電位、細(xì)胞內(nèi)鈣離子、細(xì)胞體積以及生長(zhǎng)因子介導(dǎo)的有絲分裂信號(hào)等調(diào)控細(xì)胞增殖[25]。實(shí)驗(yàn)證明抑制Kca3.1通道后，子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞停止在G0/G1期的細(xì)胞增多，從而抑制了癌細(xì)胞的增殖[26]。Kca3.1與損傷后修復(fù)亦有關(guān)系，抑制腸上皮細(xì)胞Kca3.1通道可促進(jìn)傷口愈合[27]。綜上所述，Kca3.1通道參與調(diào)控上皮細(xì)胞的增殖與遷移，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞再生。

2.2 Kca3.1 與平滑肌細(xì)胞 生理學(xué)重點(diǎn)研究平滑肌細(xì)胞的收縮表型，血管收縮調(diào)節(jié)血流量。但是當(dāng)生長(zhǎng)因子以及其他環(huán)境信號(hào)刺激時(shí)，血管平滑肌細(xì)胞可能會(huì)失去收縮性，變化成以形態(tài)變化、增殖、遷移為表型的細(xì)胞[28]。這種可塑性對(duì)于新血管的形成以及血管的重塑有重要意義。調(diào)節(jié)平滑肌細(xì)胞行為的分子機(jī)制紛繁復(fù)雜，離子通道可通過(guò)調(diào)節(jié)平滑肌的節(jié)律性以及調(diào)控鈣離子內(nèi)流，影響細(xì)胞的收縮性及其他細(xì)胞機(jī)制[29]。Kca3.1通道并不依賴(lài)于去極化促進(jìn)通道開(kāi)放，因此可打開(kāi)更多的超計(jì)劃膜電位，Neylon等發(fā)現(xiàn)阻斷Kca3.1通道可抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖[19]，Cheong等發(fā)現(xiàn)阻斷該通道可抑制內(nèi)膜增生[30]。Dan等發(fā)現(xiàn)Kca3.1通道可調(diào)控鈣依賴(lài)的血管平滑肌細(xì)胞增殖，Kca3.1通過(guò)控制細(xì)胞內(nèi)鈣離子的濃度，間接調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子及細(xì)胞周期蛋白的表達(dá)，因此Kca3.1通過(guò)鈣依賴(lài)的信號(hào)通路調(diào)控細(xì)胞的增殖[31]。阻斷冠狀動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞kca3.1通道后明顯抑制該細(xì)胞增殖。我們的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，TRAM-34抑制該通道后可減輕低氧誘導(dǎo)的肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增殖，進(jìn)一步的研究證實(shí)，Kca3.1主要通過(guò)BMP/BMPR2/Smad1調(diào)控細(xì)胞增殖[32]。

Kca3.1除了調(diào)節(jié)平滑肌細(xì)胞增殖，對(duì)細(xì)胞遷移及分化也有作用。在冠狀動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞中，阻斷該離子通道可抑制細(xì)胞遷移，而功能性的Kca3.1表達(dá)上調(diào)后可促進(jìn)PDGF引起的細(xì)胞表型變化及遷移[33、34]。血管平滑肌鉀離子通道的特點(diǎn)主要取決于表型。健康的平滑肌細(xì)胞在收縮狀態(tài)時(shí)主要表達(dá)大電導(dǎo)的鈣離子激活鉀離子通道(BKca)。這不僅僅是響應(yīng)去極化的電壓特異性，也能滅活超極化潛力，從而允許通過(guò)其他方式去接話(huà)但抵消強(qiáng)大的去極化刺激[35]。如果血管平滑肌轉(zhuǎn)變?yōu)樵鲋潮硇停@種改變可引起Kca3.1表達(dá)上調(diào)。當(dāng)抑制Kca3.1通道后發(fā)現(xiàn)平滑肌完全的表型轉(zhuǎn)換受抑制[33、36]。Kohler等發(fā)現(xiàn)在血管平滑肌細(xì)胞的增殖表型中鉀離子通道發(fā)生了轉(zhuǎn)變，從大電導(dǎo)的鈣離子激活鉀離子通道轉(zhuǎn)變?yōu)镵ca3.1[9]。事實(shí)上，藥物阻斷Kca3.1通道或Kca3.1基因敲除后，Apo-E敲除鼠的動(dòng)脈粥樣硬化顯著降低，抑制了動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞的增殖和遷移[37]。

Kca3.1通道不僅調(diào)節(jié)血管平滑肌細(xì)胞增殖，Malcolm等發(fā)現(xiàn)，TGF-β刺激后，氣道平滑肌細(xì)胞Kca3.1表達(dá)增加，阻斷該通道后細(xì)胞生長(zhǎng)停滯在G1期，因此Kca3.1與氣道平滑肌細(xì)胞增殖有關(guān)。

2.3 Kca3.1與內(nèi)皮細(xì)胞 目前已經(jīng)證實(shí)血管內(nèi)皮細(xì)胞上有Kca3.1離子通道，通道開(kāi)放后，內(nèi)皮細(xì)胞激動(dòng)劑(如：乙酰膽堿或者緩激肽)通過(guò)增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度來(lái)激活G蛋白偶聯(lián)受體，通過(guò)這種方式，內(nèi)皮超極化和EDH型的擴(kuò)張被啟動(dòng)[35]。遺傳學(xué)的證據(jù)表明，Kca3.1基因被敲除后，乙酰膽堿刺激的EDH型擴(kuò)張受阻[38、39]。Kca3.1通道通過(guò)電化學(xué)驅(qū)動(dòng)力調(diào)節(jié)鈣離子內(nèi)流，影響了內(nèi)皮依賴(lài)型舒張功能[40]，同時(shí)在血管張力調(diào)節(jié)中起著重要作用，以上表明Kca3.1通道功能障礙可導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙，從而引起血管疾病[36]。Kca3.1通道引起血管擴(kuò)張不同于經(jīng)典的NO通路，是重要的內(nèi)源性擴(kuò)展機(jī)制。

2.4 Kca3.1與免疫細(xì)胞 盡管免疫系統(tǒng)的細(xì)胞成分是非興奮性的細(xì)胞，刺激后不會(huì)出現(xiàn)動(dòng)作電位，但是離子通道對(duì)淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞等細(xì)胞的功能仍然發(fā)揮重要作用，不管是在生理還是病理?xiàng)l件下。

淋巴細(xì)胞主要表達(dá)電壓門(mén)控通道(Kv1.3)和Kca3.1通道。Kca3.1通道對(duì)T細(xì)胞膜電位的調(diào)節(jié)主要取決于T細(xì)胞亞型Kca3.1的相對(duì)表達(dá)[41]。因此抑制Kca3.1通道以T細(xì)胞亞型特異性的方式抑制細(xì)胞增殖。Kca3.1通道在被激活的T細(xì)胞、中央記憶T細(xì)胞以及TH1/2細(xì)胞作用更為突出。Kca3.1通道是T細(xì)胞免疫突觸重要的信號(hào)體[42]，通過(guò)促進(jìn)轉(zhuǎn)出-轉(zhuǎn)進(jìn)的信號(hào)、調(diào)節(jié)極化及去極化的膜電位以及鈣離子信號(hào)[43]，調(diào)節(jié)鉀以來(lái)性整合素的功能[44-45]，通過(guò)酪氨酸激酶[46]等促進(jìn)通道與T細(xì)胞受體及細(xì)胞內(nèi)信號(hào)分子結(jié)合。與Kca3.1通道調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖的機(jī)制類(lèi)似，Chandy等發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞的增殖也與此通道有關(guān)[47]。B淋巴細(xì)胞也表達(dá)Kca3.1通道，阻斷該通道可抑制細(xì)胞增殖。

人骨髓來(lái)源及人外周血來(lái)源的肥大細(xì)胞也表達(dá)Kca3.1通道[48]。該通道在細(xì)胞活化的時(shí)候保持負(fù)的膜電位，導(dǎo)致鈣離子內(nèi)流增加。因此阻斷Kca3.1通道可抑制人肺肥大細(xì)胞脫顆粒[49-50]。Kca3.1通道非選擇性抑制劑蝎毒素可部分抑制人肺肥大細(xì)胞釋放組胺，相反，使用Kca3.1通道激活劑1-EBIO促進(jìn)Ig-E依賴(lài)的鈣內(nèi)流以及脫顆粒作用[51]。Ekaterina等通過(guò)小鼠體內(nèi)、體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，Kca3.1通道缺失引起肥大細(xì)胞容積調(diào)節(jié)、Ig-E及內(nèi)皮素-1誘導(dǎo)的肥大細(xì)胞鈣內(nèi)流及脫顆粒、過(guò)敏反應(yīng)受損[52]。Cruse等研究發(fā)現(xiàn)，人肺肥大細(xì)胞遷移需要Kca3.1通道，阻斷通道可抑制遷移。Kca3.1通道亦與肥大細(xì)胞趨化性有關(guān)，阻斷后可抑制趨化性[53]。

離子通道在先天免疫也有關(guān)鍵作用，與T細(xì)胞一樣，巨噬細(xì)胞及小膠質(zhì)細(xì)胞也表達(dá)Kca3.1通道，并且調(diào)節(jié)細(xì)胞的遷移。Schilling等發(fā)現(xiàn)LPS引起的小膠質(zhì)細(xì)胞遷移與Kca3.1通道有密切關(guān)系，阻斷通道后遷移受抑[54]。

2.5 Kca3.1通道與纖維細(xì)胞及成纖維細(xì)胞 PCR及蛋白印記實(shí)驗(yàn)均證明人肺成纖維細(xì)胞(肌成纖維細(xì)胞)表達(dá)Kca3.1[55]，從特發(fā)性肺纖維化患者分離的成纖維細(xì)胞的Kca3.1表達(dá)較正常人成纖維細(xì)胞明顯增高，藥物阻斷該通道，不僅抑制該細(xì)胞增殖，細(xì)胞遷移亦減少。Schwab阻斷Kca3.1通道后，通過(guò)調(diào)節(jié)肌動(dòng)蛋白的聚合抑制成纖維細(xì)胞遷移[17]。 Shailendra等發(fā)現(xiàn)Kca3.1通道對(duì)纖維細(xì)胞的遷移起著關(guān)鍵作用[56]。在腎臟纖維化的研究中發(fā)現(xiàn)，藥理阻斷Kca3.1通道可抑制腎成纖維細(xì)胞增殖[57]，糖尿病引起的腎間質(zhì)纖維化，Kca3.1亦參與調(diào)節(jié)成纖維細(xì)胞的激活[58]。

綜上，Kca3.1通道在興奮性及非興奮性的細(xì)胞均有表達(dá)，Kca3.1在人體分布廣泛，調(diào)節(jié)平滑肌細(xì)胞、纖維細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等增殖與遷移。

3 Kca3.1與疾病

3.1 Kca3.1與惡性腫瘤 惡性腫瘤是異常病理增生性疾病，腫瘤細(xì)胞增殖，遷移，分化障礙是生長(zhǎng)、浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移的重要原因。人類(lèi)多種腫瘤細(xì)胞可見(jiàn)Kca3.1表達(dá)上調(diào)，阻斷該通道阻斷腫瘤組織生長(zhǎng)及相關(guān)細(xì)胞生長(zhǎng)，可能機(jī)制為：1)促使膜電位去極化，抑制鈣內(nèi)流，胞內(nèi)鈣離子濃度降低，抑制細(xì)胞增殖。2)降低細(xì)胞周期蛋白的表達(dá)，使周期停滯了GO/G1期，主要是因?yàn)橐恢扁涬x子外流后，鈣離子內(nèi)流少?gòu)亩绊懠?xì)胞周期。3)抑制相關(guān)生長(zhǎng)因子的分泌合成。4)抑制腫瘤周?chē)苄纬伞?/p>

大量研究表明，Kca3.1在多種腫瘤細(xì)胞系表達(dá)上調(diào)，包括GL-15膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞[62]，MM-RU 和IGR1黑色素瘤細(xì)胞[59、63]，MCF-7乳腺癌細(xì)胞[60]，LNCaP和PC-3前列腺癌細(xì)胞[64]，HEC-1-A和KLE子宮內(nèi)膜細(xì)胞[25]。體外實(shí)驗(yàn)證明，選擇性抑制Kca3.1通道，可抑制以上腫瘤細(xì)胞增殖。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)主要用裸鼠，抑制該通道能子宮內(nèi)膜癌、胰腺癌、黑色素瘤移植瘤的生長(zhǎng)。在MCF-7細(xì)胞株及PC-3細(xì)胞株的G1和S分裂周期中，PCR發(fā)現(xiàn)Kca3.1通道表達(dá)增高，膜片鉗檢測(cè)到電流密度明顯上調(diào)。選擇性藥物阻斷HEC-1-A和KLE細(xì)胞后，G0/G1期細(xì)胞明顯增多，同時(shí)細(xì)胞周期蛋白D1表達(dá)明顯下調(diào)。結(jié)腸癌細(xì)胞表達(dá)的Kca3.1主要定位于線(xiàn)粒體膜，既參與細(xì)胞的代謝過(guò)程，同時(shí)參與信號(hào)傳遞[65]。Kca3.1激動(dòng)劑可促進(jìn)細(xì)胞分化及血管形成。Reich等發(fā)現(xiàn)阻斷該通道可抑制細(xì)胞因子合成[66]，其機(jī)制可能是抑制了腫瘤細(xì)胞合成對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)必需的自分泌生長(zhǎng)因子。此外，Kca3.1通道激活劑可促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞分化及血管形成。VEGF及bFGF刺激腫瘤相關(guān)內(nèi)皮細(xì)胞后，其Kca3.1表達(dá)水平明顯升高，可能由于鈣內(nèi)流增加改變膜電位，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞遷移及有絲分裂，促進(jìn)血管形成[67]。此外，Kca3.1通道與腫瘤分期有關(guān)，乳腺癌III期的Kca3.1在RNA及蛋白水平均明顯高于I、II期間[68]。Kca3.1對(duì)良性增生也有抑制作用，在良性前列腺增生的體外實(shí)驗(yàn)中，選擇性抑制通道后移植體縮小，細(xì)胞生長(zhǎng)減速[69]。

Kca3.1通道與腫瘤的關(guān)系還有腫瘤免疫有關(guān)。細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞在腫瘤免疫起總要作用，因?yàn)槟軞⑺滥[瘤細(xì)胞[70]，Kca3.1通道參與CD8+細(xì)胞毒性T細(xì)胞裂解腫瘤細(xì)胞。選擇性阻斷NK細(xì)胞的Kca3.1通道，可通過(guò)增加毒性顆粒的釋放來(lái)殺死腫瘤細(xì)胞[71]。

3.2 Kca3.1通道與自身免疫性疾病 相對(duì)于靜止?fàn)顟B(tài)的免疫細(xì)胞，激活狀態(tài)的細(xì)胞表達(dá)Kca3.1上調(diào)。該通道與淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等的功能有密切關(guān)系。在小鼠的自身免疫性腦脊髓炎模型中，TRAM-34(選擇性Kca3.1通道阻斷劑)能阻止進(jìn)行性麻痹，該研究還證實(shí)，TRAM-34對(duì)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎有一定作用[72]。Chou在多發(fā)性硬化的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中證實(shí)，藥理阻斷該通道抑制疾病進(jìn)展[73]。在炎癥性腸病的研究中，Di等發(fā)現(xiàn)抑制Kca3.1通道后減輕T細(xì)胞介導(dǎo)的結(jié)腸炎。在2個(gè)炎癥性腸病小鼠模型中，Kca3.1-/-小鼠及通道阻滯劑治療，均能減輕結(jié)腸的炎癥反應(yīng)[74]。

在移植免疫方面，Chen等研究發(fā)現(xiàn)抑制Kca3.1通道可緩解慢性移植性血管病變及氣管移植排斥反應(yīng)[75]。Wulff等發(fā)現(xiàn)抑制該通道，可延長(zhǎng)移植心臟成活[76]。

3.3 Kca3.1離子通道與心血管疾病 心血管疾病主要病理表現(xiàn)為血管內(nèi)皮及平滑肌結(jié)構(gòu)及功能障礙。Kca3.1通道與血管平滑肌細(xì)胞的遷移，與血管內(nèi)皮EDH型擴(kuò)張有關(guān)。Ohta等發(fā)現(xiàn)阻斷Kca3,1通道可預(yù)防內(nèi)皮炎癥[77]。小鼠體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，Kca3.1通道基因缺陷破壞內(nèi)皮源性舒張因子(EDHF)通路，從而引起高血壓[78]。但是在人類(lèi)，藥物阻斷Kca3.1通道并發(fā)現(xiàn)血壓升高[79]。阻斷Kca3.1是否降低血壓，需要進(jìn)一步研究。在動(dòng)脈粥樣硬化的研究中發(fā)現(xiàn)，斑塊組織Kca3.1表達(dá)增高。在高脂肪、高膽固醇飼養(yǎng)的豬的早期動(dòng)脈粥樣改變的冠狀動(dòng)脈組織中，Kca3.1表達(dá)較對(duì)照組增高22倍以上[80]。Lemaitre等發(fā)現(xiàn)Kca3.1調(diào)節(jié)動(dòng)脈粥樣硬化中的單核細(xì)胞及單核細(xì)胞粘附[81]。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，與實(shí)驗(yàn)組比較，TRAM-34減少60%的動(dòng)脈粥樣硬化面積，未引起實(shí)驗(yàn)動(dòng)物血壓。在大鼠的動(dòng)脈縮窄模型中發(fā)現(xiàn)，通過(guò)頸動(dòng)脈球囊造成內(nèi)膜損傷，局部給予TRAM-34抑制Kca3.1后，內(nèi)膜增生減少40%[82]。Park等發(fā)現(xiàn)Kca3.1與Fabry病引起的內(nèi)皮受損有關(guān)[83]。此外，Kca3.1通道與血管炎癥反應(yīng)有關(guān)。Mauler等在大鼠硬膜下血腫模型發(fā)現(xiàn)Kca3.1阻滯劑具有保護(hù)作用[84]，Chen等在大鼠缺血再灌注腦卒中模型中阻斷Kca3.1后，腦梗死及神經(jīng)功能缺損減輕[85]。

3.4 Kca3.1通道與肺部疾病 在肺纖維化的研究中，在博萊霉素誘導(dǎo)的小鼠肺纖維化模型中，Kca3.1在模型組表達(dá)增加，使用TRAM-34阻斷通道后，HE切片纖維化評(píng)分減低50%左右，明顯稍輕膠原蛋白沉積[60]。在哮喘的研究中發(fā)現(xiàn)，Kca3.1與人肺肥大細(xì)胞的遷移和脫顆粒有關(guān)。在羊的慢性哮喘模型中，阻斷Kca3.1通道可抑制肥大細(xì)胞聚集，改善肺功能[86]。從哮喘病人分離的氣管平滑肌細(xì)胞的體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，Kca3.1通道參與調(diào)控細(xì)胞對(duì)激素的敏感性，阻斷通道可提高重度哮喘的激素活性[87]。Chachi等從哮喘及慢性阻塞性肺疾病患者分離出氣道平滑肌細(xì)胞研究激素敏感性，使用Kca3.1通道阻滯劑后可提高激素敏感性[88]。

3.5 Kca3.1通道與其他疾病 在糖尿病腎病的研究中發(fā)現(xiàn)，阻斷Kca3.1通道通過(guò)抑制成纖維細(xì)胞、Smad2/3及ERK1/2的磷酸化激活，減輕腎臟間質(zhì)纖維化[58]。有絲分裂原刺激小鼠腎成纖維細(xì)胞后，經(jīng)過(guò)MEK依賴(lài)的機(jī)制上調(diào)Kca3.1表達(dá)，TRAM-34抑制細(xì)胞周期停滯在G0/G1期，抑制Kca3.1通道后腎臟纖維化減輕[19]。阻斷Kca3.1通道，可抑制慢性淋巴細(xì)胞白血病細(xì)胞增殖，可作為治療的選擇[89]。對(duì)于鐮狀細(xì)胞貧血，目前人體內(nèi)試驗(yàn)的報(bào)道證明Kca3.1通道阻滯劑的有效性及安全性[79、90]。

4 小結(jié)與展望

Kca3.1通道與多種細(xì)胞的結(jié)構(gòu)及共能有關(guān)，參與了多種疾病的發(fā)生及發(fā)展過(guò)程，因此Kca3.1作為研究熱點(diǎn)，為多種疾病的治療提供新的方向。然而，Kca3.1只是復(fù)雜的發(fā)病機(jī)制中的一個(gè)環(huán)節(jié)，且阻斷或者激活該通道可影響通道正常功能。Kca3.1在體內(nèi)分布廣泛，缺乏器官特異性，對(duì)人體的作用需要更多的實(shí)驗(yàn)研究支持。