国产日韩欧美一区二区三区三州_亚洲少妇熟女av_久久久久亚洲av国产精品_波多野结衣网站一区二区_亚洲欧美色片在线91_国产亚洲精品精品国产优播av_日本一区二区三区波多野结衣 _久久国产av不卡

?

自噬在腫瘤治療策略中的角色*

2018-02-13 12:21韓蘇夏蔡夢嬌
西部醫(yī)學 2018年9期
關(guān)鍵詞:溶瘤腫瘤發(fā)生靶向

韓蘇夏 蔡夢嬌

(西安交通大學第一附屬醫(yī)院腫瘤放療科,陜西 西安 710061)

惡性腫瘤是全球范圍內(nèi)嚴重危害人類健康的疾病之一,在我國呈持續(xù)上升的趨勢[1]。隨著醫(yī)療技術(shù)的飛速發(fā)展,一些類型的腫瘤患者總體生存率已經(jīng)明顯提高,然而由于惡性腫瘤的特性,包括無限增殖、浸潤轉(zhuǎn)移、代謝異常、免疫逃逸等[2],傳統(tǒng)的治療手段如手術(shù)切除、化學治療、放射治療無法徹底抑制腫瘤的生長和復發(fā),不能保證和提高患者的生命質(zhì)量。因此,生物治療成為人們攻克惡性腫瘤的研究開發(fā)熱點。生物治療具有高效安全、特異性強、毒副作用較少等優(yōu)勢,可以作為獨立治療手段,也可以聯(lián)合或者輔助其他治療手段。目前,生物治療主要包括免疫治療、基因治療、干細胞治療、溶瘤病毒治療、內(nèi)分泌治療、分子靶向藥物治療等技術(shù)。這些治療方法通過干擾腫瘤細胞的生物學過程、影響腫瘤免疫微環(huán)境等以誘導腫瘤細胞凋亡或者死亡達到全身性的治療效果[3]。在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中,自噬又是扮演什么角色?現(xiàn)就自噬在腫瘤及其生物學治療中的研究及相關(guān)進展作一述評。

1 腫瘤細胞中的自噬過程

自噬(autophagy)是一種真核細胞中高度保守的生物學現(xiàn)象,是一種維持細胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)平衡的自我保護機制,是一種由溶酶體介導的降解細胞內(nèi)受損的蛋白質(zhì)或者細胞器的代謝過程[4],包括大自噬(macroautophagy)、微自噬(microautophagy)、分子伴侶介導的自噬(chaperone-mediated autophagy)。自噬作用是雙向的,當細胞感受到應(yīng)激或者環(huán)境變化時,可以通過啟動自噬進行自我保護,維持細胞穩(wěn)態(tài),從而使細胞存活;然而,過度持續(xù)激活的自噬可以引起細胞的程序性死亡(自噬性程序性細胞死亡)。自噬在不同類型腫瘤發(fā)生過程和各個發(fā)展階段起著不同甚至是兩極化的作用[5],涉及一系列腫瘤生物學過程,包括細胞癌前病變過程、腫瘤上皮細胞間質(zhì)化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)浸潤轉(zhuǎn)移過程、腫瘤免疫微環(huán)境、能量代謝、氧化還原應(yīng)激過程等[6]。

1.1 自噬抑制腫瘤發(fā)生發(fā)展 如果正常上皮細胞的自噬機制受損,那么細胞將無法清除受損的細胞器、折疊錯誤的蛋白質(zhì)等,引起細胞基因組不穩(wěn)定,造成上皮細胞惡性轉(zhuǎn)變,促進腫瘤的發(fā)生[7]。例如,由于不能及時清除受損的線粒體引發(fā)過度氧化應(yīng)激,從而導致Atg5和Atg7缺失小鼠形成肝癌[8];在細胞增殖分化過程中起著重要作用的PI3K/AKT信號轉(zhuǎn)導通路中,抑制分子PTEN的缺失或者激活分子AKT的持續(xù)激活會導致細胞自噬減少、腫瘤發(fā)生發(fā)展[9-10]。

1.2 自噬促進腫瘤發(fā)生發(fā)展 越來越多的證據(jù)證實自噬在腫瘤形成及發(fā)展過程起著促進作用。由于腫瘤細胞需要大量的合成代謝以優(yōu)先保證細胞快速地增殖和抵抗凋亡,還需要克服快速增殖造成的細胞內(nèi)外環(huán)境的應(yīng)激狀態(tài),如能量代謝紊亂、低氧環(huán)境、氧化應(yīng)激、營養(yǎng)物質(zhì)缺乏等[11]。當這些應(yīng)激發(fā)生時,腫瘤細胞會通過啟動自噬機制吞噬消化一些細胞增殖非必需的細胞內(nèi)容物,從而釋放更多的營養(yǎng)物質(zhì)和能量,提高自身應(yīng)對各種應(yīng)激的能力,從而存活和增殖。例如,低氧應(yīng)激或者營養(yǎng)缺乏可以啟動腫瘤細胞中HIF-依賴或者不依賴的自噬過程[12],HIF可以增加血管生成因子的表達,從而緩解低氧狀態(tài)使細胞存活;能量短缺或者能量代謝應(yīng)激時,能量效應(yīng)因子AMPK激活,導致mTORC1抑制,從而解除對細胞自噬的抑制,啟動細胞自噬以應(yīng)對能量應(yīng)激,使細胞得以存活[13-14]。

1.3 自噬與腫瘤免疫 腫瘤的發(fā)生發(fā)展和機體免疫應(yīng)答反應(yīng)有著千絲萬縷的關(guān)系[15]。一方面,免疫系統(tǒng)可以通過監(jiān)視正常細胞惡性轉(zhuǎn)變的過程,識別、清除惡性細胞,以防止惡性腫瘤的產(chǎn)生。人體免疫系統(tǒng)缺陷容易發(fā)生惡性腫瘤,例如,獲得性免疫缺陷綜合征患者容易繼發(fā)惡性腫瘤。另一方面,腫瘤細胞可以促進腫瘤微環(huán)境的免疫反應(yīng)成免疫抑制狀態(tài),如誘導免疫細胞分泌抑制性細胞因子,促進免疫抑制細胞滲透等,可以導致腫瘤免疫逃逸。自噬在腫瘤免疫中具有重要作用[16]。自噬在 T 細胞分化、發(fā)育、及執(zhí)行功能中均具有重要作用[17]。ATG蛋白家族缺陷鼠模型中,外周T 細胞的自噬機制受損,導致線粒體數(shù)量升高、功能異常,產(chǎn)生過多的活性氧及激烈的氧化應(yīng)激反應(yīng),使機體容易誘發(fā)腫瘤,自噬受損也可導致T細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和代謝重塑[18];研究發(fā)現(xiàn)自噬參與抗原提呈,在自身耐受性T細胞和調(diào)節(jié)性T細胞的選擇發(fā)育過程中發(fā)揮作用[17]。此外,研究發(fā)現(xiàn)自噬可以改變腫瘤微環(huán)境影響腫瘤發(fā)展。例如,在小鼠肝癌模型中,mTOR-TSC通路的活化可抑制微環(huán)境中巨噬細胞發(fā)生自噬,使其向 M2 型分化,促進腫瘤內(nèi)血管生成,反之,向 M1 型分化,抑制肝癌進展[19]。

2 自噬相關(guān)分子與腫瘤治療

2.1 誘導自噬與腫瘤治療 目前,通過誘導自噬達到抑制腫瘤的臨床前期研究主要是針對mTOR信號轉(zhuǎn)導通路。一些列mTOR抑制劑雷帕霉素及其衍生物的臨床研究結(jié)果提示:雷帕霉素對可以抑制多種類型的腫瘤發(fā)生發(fā)展,包括神經(jīng)膠質(zhì)瘤、乳腺癌、腎細胞癌、非小細胞肺癌、宮頸癌等[20-21]。然而,雷帕霉素對腫瘤生長的抑制效果是否與其能誘導自噬發(fā)生有關(guān)的機制尚未清楚。在對腫瘤進行放射線治療、化學治療以及抗血管再生治療時,腫瘤細胞會啟動保護性自噬,使自身得以存活,結(jié)果產(chǎn)生治療抵抗[22-23]。因此,臨床上多采用自噬誘導劑聯(lián)合其他治療手段治療腫瘤,使腫瘤細胞持續(xù)自噬,以致發(fā)生細胞自噬性凋亡,可以提高治療效果。

2.2 抑制自噬與腫瘤治療 相較于誘導自噬進行腫瘤治療的機制而言,通過抑制自噬阻止腫瘤發(fā)生發(fā)展的研究更加廣泛和深入。針對不同類型的腫瘤治療研究中,自噬溶酶體抑制劑氯喹(chloroquine,CQ)、羥化氯喹(hydroxychloroquine, HCQ)單用和聯(lián)用化學治療和或放射治療已經(jīng)進入臨床I期和II期階段[24],包括結(jié)直腸癌、胃腸道間質(zhì)瘤、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、淋巴瘤等。此外,自噬誘導劑還有針對自噬相關(guān)分子的小分子抑制劑,如針對ULK1的抑制劑SBI-0206965、靶向VPS34的抑制劑SAR405、靶向ATG4的抑制劑NSC185058[25-27],這些抑制劑尚未進入臨床研究階段,但是在動物腫瘤模型水平已經(jīng)得到證實,可以誘導腫瘤細胞發(fā)生自噬并且死亡,從而抑制腫瘤發(fā)展。值得一提的是,針對PI3K和mTOR的雙重抑制劑PI103也可以通過干擾腫瘤細胞的自噬過程達到抑制腫瘤生長的效果[28],并且已經(jīng)進入臨床前期研究。

3 自噬相關(guān)的腫瘤治療研究現(xiàn)狀

3.1 Paul B. Fisher團隊最新研究發(fā)現(xiàn):在膠質(zhì)瘤干細胞(GSCs)中,黑素瘤分化相關(guān)基因-9/Syntenin(MDA-9)通過調(diào)控BCL與EGFR介導保護性自噬促進GSC對失巢凋亡的抵抗,使其無法發(fā)生自噬性死亡。抑制MDA-9可以逆轉(zhuǎn)GSCs中的保護性自噬并誘導細胞失巢凋亡和細胞死亡。該研究為多形性成膠質(zhì)細胞瘤的生物治療提供生物學靶點及研究基礎(chǔ)[29]。

3.2 Andrew Thorburn團隊研究證實:自噬抑制劑通過自噬調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子FOXO3a的激活導致促凋亡因子BBC3、PUMA基因轉(zhuǎn)錄引起細胞凋亡和細胞死亡。研究結(jié)果部分解釋了自噬抑制使腫瘤細胞對化療藥物敏感的機制,還證實了自噬抑制劑可以將MDM2靶向藥物對腫瘤細胞的作用從生長抑制轉(zhuǎn)變?yōu)榈蛲觯瑥亩鴾p輕腫瘤負荷[30]。此外,Kasper M. A. Rouschop團隊發(fā)現(xiàn),膠質(zhì)母細胞瘤中EGFRvIII的表達通過激活自噬提高了對饑餓和缺氧等代謝應(yīng)激的耐受。由于EGFRvIII過表達細胞可以通過自噬機制滿足高代謝,因此,自噬抑制劑可以消除應(yīng)激條件下EGFRvIII過表達細胞增強的抵抗凋亡并存活增殖的能力。這些研究為自噬抑制劑聯(lián)用其他腫瘤治療藥物或者手段可以改善治療效果提供了分子機制和理論基礎(chǔ)[31]。

3.3 應(yīng)用溶瘤病毒治療腫瘤會引起宿主抗病毒固有免疫應(yīng)答,造成治療抵抗。南京大學魏繼武教授團隊研究細胞自噬、固有免疫應(yīng)答以及溶瘤麻疹病毒減毒疫苗株( attenuated measles virus Edmonston strain, MV-Edm)溶瘤活性之間的關(guān)系發(fā)現(xiàn):①在非小細胞肺癌中,MV-Edm能啟動SQSTM1 /p62 介導的線粒體自噬,導致線粒體抗病毒信號蛋白的降解,進而減弱DDX58 /RIG-I 樣受體介導的固有免疫應(yīng)答抗病毒固有免疫應(yīng)答[32]。②MV-Edm誘導的線粒體自噬可以促進非小細胞肺癌細胞死亡方式由凋亡轉(zhuǎn)變?yōu)閴乃溃妥钄嗉毎麅?nèi)源性凋亡以促進MV-Edm復制,從而使MV-Edm的溶瘤活性增強。以上研究為通過調(diào)控細胞自噬進行腫瘤的溶瘤病毒治療提供理論基礎(chǔ)[33]。

4 小結(jié)與展望

自噬是一個涉及機體各種生物學功能的、錯綜復雜、高度保守的生物學過程。盡管自噬在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的分子機制尚未清楚,但是目前認為自噬對腫瘤的發(fā)生發(fā)展具有雙向作用。在正常細胞惡性轉(zhuǎn)變之前,細胞可以通過啟動自噬清除有害物質(zhì),防止堆積誘發(fā)形成惡性腫瘤細胞;在腫瘤形成后,腫瘤細胞可以通過自噬對抗代謝紊亂、低氧環(huán)境等阻止細胞凋亡,還可以參與腫瘤免疫逃逸,導致機體不能清除腫瘤細胞。針對自噬的腫瘤生物治療研究應(yīng)綜合考慮不同腫瘤類型、腫瘤分子分型、免疫微環(huán)境組成以及自噬過程不同階段的分子組成,這樣才能展開深入研究。然而,目前大部分針對自噬過程的小分子抑制劑治療惡性腫瘤的研究仍止步于實驗室或者臨床前期實驗階段,和其他抑制劑的局限之處一樣,即存在不可避免的毒副作用以及缺少惡性腫瘤特異性。在單一使用自噬抑制或者激活劑時,正常細胞的自噬機制也會受影響,造成無法預料的后果。越來越多的證據(jù)證實,在腫瘤患者進行傳統(tǒng)的放化療及使用其他靶向藥物治療腫瘤時,腫瘤細胞會啟動保護性自噬以度過難關(guān)得以生存,是治療抵抗及腫瘤復發(fā)的新機制,因此,放化療聯(lián)用自噬抑制劑以及不同生物靶向藥物聯(lián)用自噬抑制劑成為腫瘤治療研究熱點,自噬抑制劑也成為腫瘤生物學治療策略中重要組成部分。

猜你喜歡
溶瘤腫瘤發(fā)生靶向
溶瘤病毒的免疫學機制及臨床研究進展*
新型抗腫瘤藥物:靶向藥物
如何判斷靶向治療耐藥
microRNA與腫瘤發(fā)生關(guān)系的研究進展
腸道病毒溶瘤機制的研究進展
靶向治療 精準施治 為“危改”開“良方”
溶瘤病毒藥品未來可期
溶瘤病毒腫瘤治療進展和投資方向初探
Wnt信號通路調(diào)節(jié)小腸腫瘤發(fā)生
靶向超聲造影劑在冠心病中的應(yīng)用
清水河县| 岱山县| 蓬莱市| 白河县| 保山市| 镇康县| 惠州市| 西青区| 巫山县| 原平市| 连州市| 沧源| 胶南市| 新源县| 庐江县| 信阳市| 黄陵县| 满洲里市| 泗阳县| 溧水县| 尚义县| 塘沽区| 邵武市| 石城县| 孙吴县| 湖州市| 满城县| 高邑县| 重庆市| 达州市| 阿尔山市| 大渡口区| 广宗县| 湖南省| 佛学| 镇平县| 陕西省| 灯塔市| 宜阳县| 淮滨县| 蒲江县|