萬(wàn) 征，李永樂

天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院心內(nèi)科，天津 300052

抗凝治療是血栓栓塞性疾病，尤其是肺栓塞防治的重要措施。華法林是經(jīng)典的抗凝藥物，自20世紀(jì)50年代起應(yīng)用于血栓栓塞性疾病的抗凝治療。然而，華法林具有很多局限性，包括治療窗口窄、需要頻繁監(jiān)測(cè)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio，INR)、易與多種食物及藥物發(fā)生相互作用、代謝的基因多態(tài)性、起效和失效時(shí)間相對(duì)緩慢等。因此，醫(yī)學(xué)界一直渴望新型的抗凝藥物以替代華法林。近年來(lái)新型口服抗凝藥物(novel oral anticoagulants，NOACs)的研發(fā)和臨床應(yīng)用取得了重要進(jìn)展。相比華法林，NOACs具有藥代動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定、可固定劑量使用、無(wú)須頻繁監(jiān)測(cè)凝血功能、與藥物及食物相互作用少、安全性良好等突出優(yōu)點(diǎn)。因此，NOACs的出現(xiàn)為臨床醫(yī)生提供了更多用藥選擇，同時(shí)也挑戰(zhàn)了華法林在抗凝領(lǐng)域的地位。然而，目前仍有不少臨床情況的抗凝治療必須使用華法林，或者說(shuō)華法林仍具有其存在的價(jià)值。

1 華法林與新型口服抗凝藥物應(yīng)用的主要循證醫(yī)學(xué)證據(jù)

1.1 非瓣膜性房顫

華法林作為最古老的口服抗凝藥物，積累了大量臨床證據(jù)。研究顯示在監(jiān)測(cè)INR的情況下，中高危房顫患者長(zhǎng)期應(yīng)用華法林治療可有效降低缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)，其療效顯著優(yōu)于安慰劑、阿司匹林、以及阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷[1- 2]。華法林可使房顫患者發(fā)生卒中的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低64%，全因死亡率顯著降低26%[3]。雖然華法林在非瓣膜性房顫患者中的有效性很好，但其局限性亦非常明顯。目前已有多項(xiàng)大規(guī)模前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)了NOACs在預(yù)防非瓣膜性房顫患者卒中或栓塞性事件中的療效及安全性[4- 7]。RE-LY、ROCKET AF、ARISTOTLE和ENGAGE AF-TIMI 48這4項(xiàng)大規(guī)模隨機(jī)研究的薈萃分析表明，高劑量NOACs組的卒中和全身性栓塞風(fēng)險(xiǎn)較華法林組降低19%，出血性卒中和顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)降幅尤其明顯(51%)，但缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)并未顯著降低(RR=0.92，P=0.10)，消化道出血的風(fēng)險(xiǎn)增加，心肌梗死的發(fā)生率無(wú)差異[8]。小劑量NOACs方案對(duì)卒中或全身性栓塞事件復(fù)合終點(diǎn)的療效與華法林相似，但缺血性卒中增加。與華法林相比，小劑量NOACs方案可降低全因死亡率，但心肌梗死發(fā)生率更高[8]。因此，2016年歐洲房顫管理指南建議所有具有抗凝適應(yīng)證的非瓣膜性房顫患者，經(jīng)過評(píng)估血栓和出血風(fēng)險(xiǎn)后均應(yīng)優(yōu)先選擇NOACs，其次選擇華法林[9]。

1.2 靜脈血栓栓塞癥

靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism，VTE)是繼急性缺血性心臟病和卒中之后第3常見的心血管疾病，包括深靜脈血栓形成(deep vein thrombosis，DVT)和肺血栓栓塞癥(pulmonary thromboembolism，PTE)，發(fā)病率和死亡率高。華法林是最常用于VTE治療的口服抗凝藥，然而其局限性導(dǎo)致了很多問題。NOACs的出現(xiàn)使人們看到了希望。在VTE 治療方面，一系列NOACs Ⅲ期和Ⅳ期臨床研究顯示達(dá)比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班降低VTE復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的療效與華法林相似，包括合并惡性腫瘤的患者；而NOACs抗凝治療的出血風(fēng)險(xiǎn)，尤其是顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)低于華法林[10- 13]?；谏鲜鲅芯?，2016 年美國(guó)胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)(American College of Chest Physicians，ACCP) 在Chest發(fā)表了第10版VTE 治療指南 (antithrombotic therapy for VTE disease- 10， AT- 10)，建議未合并惡性腫瘤的下肢DVT或PTE患者，前3個(gè)月的抗凝治療推薦NOACs(達(dá)比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班或依度沙班)，其療效優(yōu)于維生素K拮抗劑(vitamin K antagonists，VKA)(2B級(jí))；如患者未能接受NOACs治療，則優(yōu)先選擇VKA，其次選擇低分子肝素(2級(jí))；合并惡性腫瘤的下肢DVT或PTE(癌癥相關(guān)血栓)的患者，前3個(gè)月抗凝推薦低分子肝素，其療效優(yōu)于VKA和NOACs(均為2C級(jí))；另外，指南也建議在選擇何種抗凝藥物時(shí)需參考患者個(gè)人意愿[14]。

2 新型口服抗凝藥物的局限性

盡管NOACs具有一定優(yōu)勢(shì)，在非瓣膜性房顫和VTE患者中的有效性和安全性已得到大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的證實(shí)，但其也具有一定局限性。

2.1 適應(yīng)證人群較華法林少

盡管NOACs優(yōu)先用于非瓣膜性房顫和VTE患者，但在一些臨床情況下被限制或禁忌使用：(1)所有NOACs均未被批準(zhǔn)用于孕婦、嬰兒和兒童。(2)因和華法林相比，NOACs增加了血栓栓塞和出血風(fēng)險(xiǎn)，不推薦用于中重度二尖瓣狹窄和機(jī)械瓣膜置換術(shù)后的患者[15]。(3)在一些高血栓栓塞狀態(tài)下(如惡性疾病和抗磷脂綜合征)也不推薦用NOACs[16]。(4)慢性腎功能疾病對(duì)NOACs使用具有很大影響，達(dá)比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班分別約80%、33%、27%和50%經(jīng)腎臟排泄。RE-LY、ROCKET AF、ARISTOTLE和ENGAGE AF-TIMI 48這4項(xiàng)大型隨機(jī)對(duì)照研究將肌酐清除率25～30 ml/min以下的患者排除在外。因此，在慢性腎功能疾病患者中使用NOACs應(yīng)非常小心，使用NOACs前必須進(jìn)行腎功能評(píng)價(jià)。老年患者經(jīng)常存在中度(肌酐清除率30～50 ml/min)和重度(肌酐清除率10～30 ml/min)腎功能不全，這會(huì)使血藥濃度-時(shí)間曲線增加2.7～6倍，血漿清除半衰期增加至少2倍，故在重度腎功能不全患者中不推薦使用NOACs。

2.2 缺乏實(shí)驗(yàn)室評(píng)估抗凝效果的有效方法

NOACs治療一般無(wú)須常規(guī)進(jìn)行抗凝監(jiān)測(cè)，但在一些情況下，如緊急外科手術(shù)、急性缺血性卒中靜脈溶栓、顱內(nèi)出血、藥物過量，抗凝評(píng)價(jià)則十分必要。然而目前尚無(wú)臨床普遍開展的評(píng)價(jià)NOACs抗凝效果的特異性實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)方法。

2.3 缺乏效果確切的拮抗劑

對(duì)于華法林來(lái)說(shuō)，維生素K1可確切逆轉(zhuǎn)華法林的治療作用。然而，目前國(guó)內(nèi)尚缺乏效果確切的NOACs拮抗劑，一旦藥物引起嚴(yán)重出血，如何緊急治療便成為非常棘手的問題。

2.4 半衰期短，不規(guī)律服藥血栓形成風(fēng)險(xiǎn)高

NOACs例如達(dá)比加群酯，半衰期短，24 h內(nèi)即可代謝完全，如忘記按時(shí)服藥可增加血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于特殊需要看護(hù)的老年患者或從事其他特殊職業(yè)的患者，如果經(jīng)常忘記服藥或顧慮費(fèi)用擅自減少用藥量時(shí)發(fā)生血栓的風(fēng)險(xiǎn)可能高于華法林。而華法林屬于長(zhǎng)效抗凝藥物，短暫停藥不會(huì)造成血栓形成。

2.5 價(jià)格昂貴

NOACs的價(jià)格明顯高于華法林，這不僅會(huì)增加國(guó)家和個(gè)人經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，同時(shí)也會(huì)影響患者的依從性。很多患者需要長(zhǎng)期甚至終身抗凝治療，一些患者因不能或不愿意負(fù)擔(dān)高昂的藥物費(fèi)用而停用藥物，使患者再次暴露于高血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)之下。在我國(guó)目前的醫(yī)療環(huán)境下，大量低收入人群可能無(wú)法負(fù)擔(dān)NOACs費(fèi)用，相對(duì)而言，華法林具有明顯的價(jià)格優(yōu)勢(shì)。

3 華法林的應(yīng)用前景

NOACs作為新藥的臨床應(yīng)用證據(jù)在不斷積累且價(jià)格逐步降低，使其成為臨床選擇的趨勢(shì)。然而大量臨床研究和實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)表明，華法林的療效非常確切。目前所有關(guān)于NOACs有效性的試驗(yàn)均以華法林為對(duì)照，且均為非劣效性試驗(yàn)，尚無(wú)挑戰(zhàn)華法林有效性的優(yōu)效性試驗(yàn)。另外，由于華法林廉價(jià)、有效，基于我國(guó)廣闊的地域和人口現(xiàn)狀，目前華法林在我國(guó)血栓栓塞性疾病防治中的重要臨床地位不可或缺，在諸多特殊情況下，華法林仍是一線用藥。當(dāng)下華法林使用的主要問題是患者管理，隨著我國(guó)診療體系不斷完善、網(wǎng)絡(luò)覆蓋不斷加強(qiáng)，華法林這一療效可靠、價(jià)格便宜、監(jiān)測(cè)有效的古老藥物應(yīng)保持其固有的臨床價(jià)值。

4 提高華法林療效，避免并發(fā)癥

目前國(guó)內(nèi)華法林的使用率很低，其原因無(wú)關(guān)華法林的有效性問題，而是醫(yī)生和患者擔(dān)心嚴(yán)重出血和需要不斷監(jiān)測(cè)INR。如何充分發(fā)揮華法林的療效并減少出血并發(fā)癥是臨床必須解決的問題。為此，醫(yī)生和患者均應(yīng)提高對(duì)華法林的認(rèn)識(shí)。醫(yī)生可對(duì)患者進(jìn)行系統(tǒng)管理，將患者教育、系統(tǒng)INR監(jiān)測(cè)、隨訪和與患者良好的溝通融合起來(lái)，告知患者要做到以下3點(diǎn)：(1)為了維持華法林抗凝療效的穩(wěn)定，牢記與華法林相互作用的常見藥物和食物[17]，飲食中攝入的維生素K是長(zhǎng)期服用華法林患者的主要影響因素之一，患者應(yīng)保持飲食結(jié)構(gòu)的相對(duì)平衡，明確常見富含維生素K的食物，如綠葉蔬菜(菠菜、油菜、紫花苜蓿、生菜、包心菜等)，保持較為穩(wěn)定的維生素K攝入，發(fā)生明顯變化時(shí)應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測(cè)；(2)按時(shí)服藥；(3)按時(shí)與醫(yī)師溝通。每位華法林的處方醫(yī)師都應(yīng)認(rèn)真做好患者指導(dǎo)和隨訪工作，這對(duì)患者安全至關(guān)重要。此外，研究顯示治療窗內(nèi)時(shí)間(time in therapeutic range，TTR)>70%能夠提高華法林的有效性和安全性[18]，因此應(yīng)個(gè)體化定期監(jiān)測(cè)INR，保證TTR維持在70%以上。因華法林的量效關(guān)系受遺傳和環(huán)境因素影響很大，只有通過專業(yè)門診對(duì)患者進(jìn)行個(gè)體化甄別，正確指導(dǎo)和隨訪，才能提高患者的依從性，并保證高TTR，故建立抗凝門診，加強(qiáng)對(duì)長(zhǎng)期服用華法林患者的抗凝管理很有必要。至于華法林代謝的基因多態(tài)性檢測(cè)，尚未確定其具有臨床普遍意義，除非INR出現(xiàn)反復(fù)嚴(yán)重波動(dòng)。

5 小結(jié)

血栓栓塞性疾病嚴(yán)重危害人類健康，有效的抗凝治療是預(yù)防血栓栓塞發(fā)生的關(guān)鍵。華法林和NOACs是目前臨床上最重要的口服抗凝藥物。雖然NOACs在非瓣膜性房顫和VTE抗凝治療方面具有一定優(yōu)勢(shì)，但是華法林作為經(jīng)典的抗凝藥物，其在適應(yīng)證范圍、臨床使用經(jīng)驗(yàn)、價(jià)格、抗凝監(jiān)測(cè)、拮抗劑等方面較NOACs具有明顯優(yōu)勢(shì)，目前仍有不可取代的價(jià)值。然而，華法林本身的藥理學(xué)特性導(dǎo)致抗凝強(qiáng)度波動(dòng)很大，高TTR是保證華法林有效性和安全性的根本措施。我國(guó)目前對(duì)長(zhǎng)期服用華法林患者的管理還很薄弱，尤其是基層醫(yī)療單位。如何做好抗凝管理是目前華法林應(yīng)用中亟待解決的問題，也是發(fā)揮這一經(jīng)典藥物價(jià)值的有效途徑。

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