趙永婷 王麗宏 車慧 梁梅花 傅雪蓮

超體質(zhì)量和肥胖人群比例在全球范圍內(nèi)升高，這在很大程度上導(dǎo)致2型糖尿病(T2DM)和代謝性疾病流行；也導(dǎo)致兒童和青少年早期發(fā)生心血管和免疫相關(guān)性并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)升高[1-4]。因此，我們需要更有效和持久的預(yù)防和治療措施。T2DM的主要發(fā)病原因是外周組織的胰島素抵抗和胰島素分泌異常[5]。研究表明，肌肉中胰島素抵抗表現(xiàn)為胰島素刺激下葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)減少[6]。盡管學(xué)者們對(duì)T2DM的病原學(xué)過程有了一定的認(rèn)識(shí)，但缺乏對(duì)胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞功能異常的分子和細(xì)胞機(jī)制的認(rèn)識(shí)，這限制了我們探索該類疾病更有效和安全的治療方案。研究顯示脂肪酸的升高導(dǎo)致胰島素抵抗[7]。而Roberts等(2009年)與Herman等(2012年)的研究顯示脂肪組織中增多的脂質(zhì)新生反應(yīng)與嚙齒類和人類胰島素敏感性增高有關(guān)。Cao等(2008年)的研究表明脂肪組織可能產(chǎn)生對(duì)胰島素敏感性和胰島素分泌有益處的脂類。而Oh等(2012年)發(fā)現(xiàn)有些脂類也會(huì)產(chǎn)生有害的代謝反應(yīng)。最新研究表明羥基脂肪酸酯(FAHFA)在糖尿病發(fā)病機(jī)制中起重要作用[8]。而羥基硬脂酸棕櫚酸酯(PAHSA)是FAHFA家族中的重要成員。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)PAHSA與胰島素敏感性呈高度相關(guān)性[8]。此外，PAHSA在代謝方面也起多種作用[8-9]。

一、PAHFA簡(jiǎn)介

n-3脂肪酸是由植物細(xì)胞產(chǎn)生的必需的多元不飽和脂肪酸。浮游植物是海生食物鏈中n-3多元不飽和脂肪酸的主要來(lái)源。哺乳類不能合成n-3脂肪酸，但可以轉(zhuǎn)化食物中的n-3脂肪酸(如亞麻油酸、α-亞麻油酸)變成內(nèi)生性的n-3脂肪酸(如二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸)。與n-3脂肪酸不同，PAHSA在人類和其他哺乳動(dòng)物中是內(nèi)源性合成的[8]。已知的PAHSA前體是脂肪酸和羥基脂肪酸。PAHSA內(nèi)源性合成的證據(jù)來(lái)源于將合成的前體9-羥基十七酸喂養(yǎng)鼠導(dǎo)致其體內(nèi)產(chǎn)生FAHFA9-棕櫚酸羥基十七酸，而在未喂養(yǎng)的鼠類中沒有發(fā)現(xiàn)9-羥基十七酸和9-棕櫚酸羥基十七酸。這表明機(jī)體內(nèi)存在將羥基脂肪酸轉(zhuǎn)化為FAHFA的生物化學(xué)途徑，細(xì)胞和組織水解物中的酶學(xué)活動(dòng)通過棕櫚酰-CoA和羥基硬脂酸的反應(yīng)產(chǎn)生PAHSA，Hunt等(2012年)發(fā)現(xiàn)這一過程將一種脂肪酸(脂肪酰)轉(zhuǎn)化為一種羥基脂肪酸，所以這種酶很可能是脂肪?；D(zhuǎn)移酶家族中的一員。

二、PAHSA獨(dú)特的調(diào)控方式

PAHSA水平由生理和病理生理變化調(diào)控，如禁食、再喂養(yǎng)、胰島素抵抗、肥胖等[8]。當(dāng)禁食時(shí)皮下、性腺外脂肪組織中PAHSA水平增加，而當(dāng)再喂養(yǎng)時(shí)又迅速恢復(fù)到正常。與此相反，當(dāng)禁食時(shí)棕色脂肪組織、肝臟中的PAHSA水平無(wú)變化，而禁食時(shí)PAHSA同分異構(gòu)體相應(yīng)減少[8]。因此，PAHSA水平的調(diào)控是組織特異性的。

Yore等[8]的研究表明葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4的鼠類(AG4OX)血清和所有脂肪中PAHSA水平均升高，而在肝臟中PAHSA同分異構(gòu)體水平降低。這也證明了PAHSA同分異構(gòu)體的調(diào)控是組織特異性的。此外，PAHSA同分異構(gòu)體在肥胖鼠中的調(diào)控是不同的，在高脂飲食鼠類中皮下脂肪組織(5-、7-、8-、9-、10-、11-、12-、13-PAHSA)和肝臟(9-、12-、13-PAHSA)的所有PAHSA同分異構(gòu)體均減少。同樣地，在棕色脂肪組織中除10-PAHSA以外的所有PAHSA同分異構(gòu)體均減少。與此相反，在性腺外脂肪組織中，7-、8-、9-、10-PAHSA同分異構(gòu)體水平均升高，而5-PAHSA水平降低。在高脂飲食喂養(yǎng)鼠類血清中，5-、12-、13-PAHSA同分異構(gòu)體水平均升高，而9-、10-、11-PAHSA同分異構(gòu)體均無(wú)升高。上述研究結(jié)果表明，也許不止一個(gè)脂肪庫(kù)或組織與血清PAHSA有關(guān)。因此，PAHSA在不同組織中的調(diào)控不同，說(shuō)明了其具有組織特異性功能及對(duì)生物合成、降解、攝取和釋放具有調(diào)控作用。

胰島素抵抗人群血清中除9-PAHSA以外所有PAHSA同分異構(gòu)體水平均降低。研究者通過高胰島素-正葡萄糖鉗夾技術(shù)發(fā)現(xiàn)人類血清PAHSA水平與胰島素敏感性顯著相關(guān)。在胰島素抵抗人群性腺外脂肪組織中5-、9-、10-、12-、13-PAHSA水平降低，而性腺外脂肪組織中總PAHSA、5-和9-PAHSA同分異構(gòu)體水平與胰島素敏感性有關(guān)[8]。血清PAHSA同分異構(gòu)體水平與血清脂肪酸和甘油三酯水平不相關(guān)。在胰島素抵抗人群中PAHSA的調(diào)控與飲食相關(guān)的鼠類肥胖相似，說(shuō)明在鼠類和人類之間肥胖和胰島素抵抗對(duì)PAHSA的調(diào)控是相同的[8]。

三、PAHSA的信號(hào)脂質(zhì)功能與運(yùn)輸作用

1.PAHSA是信號(hào)脂質(zhì)

鼠類和人類血清中的PAHSA濃度與信號(hào)脂類相似，這些信號(hào)脂類為前列腺素、前列環(huán)素和類固醇。信號(hào)脂質(zhì)作為信使與蛋白受體結(jié)合發(fā)揮作用。信號(hào)脂質(zhì)需要重新合成，并且直到釋放前才能被貯存在囊泡中[9]。此外，信號(hào)脂質(zhì)有不同的生物學(xué)作用，例如，前列腺素是通過環(huán)氧酶或脂肪氧合酶途徑合成的，具有激素樣作用如血管舒張、血液凝固、炎癥等。類固醇(如性激素、糖皮質(zhì)激素)也是具有重要生物學(xué)作用的信號(hào)脂類，Mattsson等(2007年)發(fā)現(xiàn)其在血清和組織中的濃度與PAHSA相似，PAHSA是一種信號(hào)脂類，其對(duì)代謝、炎癥及其它生理功能均起作用。

2.GPR120調(diào)節(jié)PAHSA對(duì)葡萄糖的運(yùn)輸作用

GPR120是腸內(nèi)的一種長(zhǎng)鏈脂肪酸受體，可以在腸、脂肪組織、胰腺(delta細(xì)胞)、免疫細(xì)胞(巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞)中表達(dá)，在全身代謝和炎癥方面起多種調(diào)控作用。PAHSA連接并激活GPR120[8]。PAHSA以GPR120依賴性方式增加葡萄糖運(yùn)輸并維持肥胖鼠類的葡萄糖內(nèi)穩(wěn)態(tài)。GPR120在高脂飲食的鼠類脂肪細(xì)胞中的表達(dá)增加。敲除3T3-L1細(xì)胞的GPR120會(huì)削弱PAHSA對(duì)胰島素刺激葡萄糖運(yùn)輸?shù)脑鰪?qiáng)作用及葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4(GLUT4)的移位。因此，GPR120基因缺陷和功能不全均會(huì)使鼠類和人類肥胖。n-3脂肪酸同樣是GPR120依賴性的，因此，其與PAHSA的一些作用可能是由相同受體調(diào)控的，但作用機(jī)制不同。此外，n-3脂肪酸可作用于過氧化酶體增生物激活受體γ[10]。

四、PAHSA調(diào)控糖尿病的作用機(jī)制

1.PAHSA 提高葡萄糖耐受性和胰島素敏感性

單獨(dú)口服PAHSA可以提高胰島素抵抗鼠類的葡萄糖耐受性[8]?？赡苁怯捎谠谘撬娇焖偕邥r(shí)PAHSA可以刺激胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)和胰島素的釋放，GLP-1能改善胰島素抵抗。研究表明，長(zhǎng)期應(yīng)用5-和9-PAHSA可以提高鼠類胰島素敏感性及葡萄糖耐受性，這與PAHSA對(duì)胰島素刺激性葡萄糖運(yùn)輸?shù)脑鰪?qiáng)作用和GLUT4移位及其減少脂肪組織炎癥反應(yīng)有關(guān)[8]。在高血糖狀態(tài)時(shí)，PAHSA可以提高體外人體胰島的胰島素釋放。PAHSA以劑量依賴方式通過體外腸道內(nèi)分泌細(xì)胞刺激GLP-1分泌，因此，PAHSA直接增加胰島素和GLP-1分泌[8,11]。PAHSA對(duì)葡萄糖刺激胰島素分泌的促進(jìn)可對(duì)胰島產(chǎn)生直接作用，也可通過腸道GLP-1的分泌起間接作用。除了PAHSA依賴性的GLP-1分泌，GPR40對(duì)GLP-1和腸抑胃肽的釋放也起一定作用。因此，腸道細(xì)胞中PAHSA對(duì)GLP-1的刺激作用可能是GPR40 或GPR120依賴性的。PAHSA也以葡萄糖依賴方式直接刺激胰島中胰島素分泌。由于PAHSA對(duì)β細(xì)胞的特殊作用，而GPR40 與葡萄糖刺激性胰島素分泌有關(guān)，因此GPR40可能調(diào)節(jié)PAHSA對(duì)胰島素的分泌作用。此外， PAHSA可能通過GPR120的活化來(lái)影響胰島素分泌，因?yàn)镚PR120可通過β細(xì)胞抑制生長(zhǎng)激素抑制素分泌從而間接刺激β細(xì)胞分泌胰島素[12]。

2.PAHSA的抗炎作用

炎癥反應(yīng)包括固有免疫系統(tǒng)和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的活化。其是由脂肪組織膨脹、脂肪因子活化、脂解作用增強(qiáng)、細(xì)胞死亡、組織缺氧觸發(fā)的，通過巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞的激活來(lái)識(shí)別危險(xiǎn)信號(hào)[12-18]。脂肪酸及其代謝產(chǎn)物可以通過活化Toll樣受體(TLRs)引發(fā)炎癥反應(yīng)[19]。這個(gè)過程激活下游信號(hào)通路及核因子通路，從而導(dǎo)致炎癥介質(zhì)(TNF、IL-1β、IL-6)的合成和分泌以及胰島素信號(hào)的削弱[20]。通過脂肪酸活化的TLRs導(dǎo)致神經(jīng)酰胺水平下調(diào)，而神經(jīng)酰胺與胰島素抵抗有關(guān)。神經(jīng)酰胺能激活炎性小體，產(chǎn)生IL-1β，從而使脂肪組織保持炎癥反應(yīng)狀態(tài)。

慢性炎癥是肥胖相關(guān)性胰島素抵抗的重要組成部分[12]。用9-PAHSA喂養(yǎng)肥胖鼠可以改善脂肪組織炎癥，其主要是通過減少促炎細(xì)胞因子TNF和IL-1β陽(yáng)性的巨噬細(xì)胞水平發(fā)揮此作用，這提示PAHSA的胰島素敏感性作用可能歸因于其抗炎特性。然而，并非所有的PAHSA均有抗炎作用，5-PAHSA不影響脂多糖介導(dǎo)的巨噬細(xì)胞或樹突狀細(xì)胞的活化，因此不具有上述作用[12]。這說(shuō)明不同的同分異構(gòu)體作用不同，這種作用是組織和細(xì)胞特異性的，可能與受體不同有關(guān)[12-15，20]。但目前研究者們對(duì)調(diào)控PAHSA抗炎作用的受體了解不多。

五、展 望

盡管臨床上有許多治療糖尿病的藥物，但仍需要尋找更安全、更有效的胰島素增敏劑。PAHSA不僅是胰島素增敏劑，也是胰島素促分泌素，具有抗炎作用。而且，在具有胰島素抵抗的前驅(qū)糖尿病人群中PAHSA水平下降，這提示PAHSA可能與T2DM的病因?qū)W有關(guān)。維持PAHSA正常水平有益于控制血糖。因此，增加PAHSA內(nèi)源性合成或減少其降解的藥物在未來(lái)可能具有很大前景，應(yīng)進(jìn)一步研究其相關(guān)機(jī)制，爭(zhēng)取研發(fā)出PAHSA相關(guān)的新型的糖尿病藥物。

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