劉建軍 牛蓓

中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會于2017年8月27日在中國杭州頒布了中國第一部肝硬化腹水及相關(guān)并發(fā)癥的診療指南(簡稱指南)[1]。筆者閱讀后認為，該指南主要以國外指南及文獻為參考依據(jù)，忽視了國內(nèi)研究現(xiàn)狀，與制定有中國特色及知識產(chǎn)權(quán)肝硬化腹水診療指南的差距較大，因此對以下問題提出商榷。

一、概 述

指南概述中強調(diào)，一旦出現(xiàn)腹水，1年病死率約15%，5年病死率約44%～85%，何種原因?qū)е赂顾颊呷绱酥卟∷缆剩@些數(shù)字來源和真實性值得質(zhì)疑。主要理由是腹水患者多因并發(fā)上消化道出血、肝性腦病、低滲性腦病、自發(fā)性腹膜炎、急性腎損傷等死亡。指南中提出腹水病死率可能包括其他原因所致患者死亡，因此應(yīng)分別論述才更有臨床指導(dǎo)意義。

指南概述中介紹了世界胃腸病學(xué)組織(WGO)、美國肝病學(xué)會(AASLD)、英國肝病學(xué)會、歐州肝病學(xué)會(EASL)及國際腹水俱樂部(ICA)等，并認為這些組織為幫助臨床醫(yī)師在肝硬化腹水及相關(guān)并發(fā)癥的診療和預(yù)防工作做出了合理決策，因此在指南中將國外文獻作為主要參考文獻(87條參考文獻中74條為國外文獻，占85%)。但我們認為，這些國外文獻對制訂中國肝硬化腹水及相關(guān)并發(fā)癥的診療指南貢獻率值得商榷，因為部分國外指南在國內(nèi)臨床應(yīng)用中已出現(xiàn)了較多爭議，國內(nèi)對這些爭議已有較多研究。

二、肝硬化腹水發(fā)病機制

門靜脈高壓和低蛋白血癥在腹水發(fā)病中的作用機制已得到了國內(nèi)外廣泛認可與證實，目前國內(nèi)外均無異議。但腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)在腹水形成或?qū)χ委煹闹笇?dǎo)意義出現(xiàn)了很多爭議，這些爭議包括：①根據(jù)RAAS活性在腹水形成中作用機制，對腹水患者給予限鈉及使用醛固酮拮抗劑治療，但迄今為止國內(nèi)外尚未見通過限鈉及使用醛固酮拮抗劑抑制RAAS活性的報道；②為什么血清鈉越低，RAAS活性越強及尿鈉排泄減少？③不限鈉或糾正低鈉血癥過程中RAAS活性受到抑制等。對這些問題有學(xué)者通過臨床研究認為，肝硬化腹水患者RAAS活性增強及尿鈉排泄減少是對低鈉血癥的一種生理性或應(yīng)激性保護反應(yīng)，并非是判斷稀釋性低鈉血癥的依據(jù)[2-3]。另外，指南強調(diào)門靜脈高壓引起脾臟和全身循環(huán)改變致使RAAS活性增強，導(dǎo)致鈉水潴留。但有研究證實，血清鈉及滲透壓下降激活了RAAS活性[2]。這一現(xiàn)象值得我們重視和進一步探討。其它血管活性物質(zhì)如心房肽、前列腺素、血管活性肽及抗利尿激素分泌增多與活性增強的原因，我們正在通過第三方檢測完成臨床研究。

三、腹水的分級與分型

指南強調(diào)腹水量可分為1級(少量)、2級(中量)、3級(大量)。指南指出：1級或少量腹水，腹水深度<3 cm，只有通過超聲檢查才能發(fā)現(xiàn)，并無移動性濁音；2級或中量腹水，腹水深度3～10 cm，移動性濁音陰性或陽性。但臨床并非如此，因為腹部超聲探測到3 cm左右深度的腹水時，通過仔細檢查臨床醫(yī)師是可以發(fā)現(xiàn)移動性濁音的。腹水定量標準應(yīng)根據(jù)臨床及影像學(xué)檢查綜合判斷，分為少量、中量和大量更為簡單實用。

有關(guān)腹水分型方法，指南中推薦了2012年AASLD的診斷標準，其中頑固性腹水是指限鹽(4～6 g/d)及強化利尿劑(螺內(nèi)酯400 mg/d、呋塞米160 mg/d)治療至少1周或治療性引流腹水(每次>5 000 ml)，腹水無治療應(yīng)答反應(yīng)，或尿鈉排泄少于50 mmol/d。我們認為這一頑固性腹水診斷條款缺乏理論依據(jù)的支持，理由有：①螺內(nèi)酯與呋塞米聯(lián)合使用血清鈉丟失約158 mmol/d，超出鈉鹽攝入量近200%，必定導(dǎo)致血清鈉下降，利尿劑作用減弱或無應(yīng)答反應(yīng)，腹水消失時間延長，促使頑固性腹水形成；②尿鈉排泄減少與血清低鈉和RAAS活性有關(guān)，并非屬頑固性腹水診斷指標[4]。因此，AASLD推薦的頑固性腹水診斷條款在國內(nèi)存在較大爭議。

四、腹水的治療

腹水形成過程中，部分血清鈉進入腹腔或組織間，患者血清鈉已開始下降，并啟動了RAAS對血清鈉的保護作用(RAAS合成增加與活性增強)。指南強調(diào)，從一線治療開始限鈉(4～6 g/d)及應(yīng)用利尿劑。一線治療確實能使部分普通型腹水消失，但對部分患者可出現(xiàn)以下弊端：①血清鈉下降，可使利尿劑作用減弱或無應(yīng)答；②血清鈉及滲透壓下降，細胞外水分向細胞內(nèi)轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致血容量不足，誘發(fā)肝腎綜合征(HRS)及低滲性腦?。虎垡騌AAS活性增強，誤導(dǎo)了限鈉治療；④限鈉利尿治療是造成終末期肝病及HRS患者低鈉血癥的源頭。筆者認為，在一線治療基礎(chǔ)上RAAS及其它血管活性物質(zhì)分泌逐漸增加，活性逐漸增強及血管活性物質(zhì)出現(xiàn)失衡現(xiàn)象。進入二線治療后，指南強調(diào)二線治療包括合理應(yīng)用縮血管活性藥物，如特利加壓素及鹽酸米多君等，雖說指南不推薦使用擴血管藥。但我們對使用縮血管活性藥物治療方法提出不同意見：①腹水患者血容量不足是導(dǎo)致血管活性物質(zhì)分泌與合成增加的主要原因，與血清鈉及滲透壓下降有關(guān)，如不通過糾正低鈉血癥及滲透壓解決血容量不足問題，即使使用血管活性物質(zhì)也很難達到理想效果，或因?qū)s血管藥物無應(yīng)答，產(chǎn)生不可逆轉(zhuǎn)的低血壓；②血管活性藥物對內(nèi)臟血管作用有一定的選擇性，可促使部分血管(或某些臟器血管)收縮或擴張。如在血清低鈉、低滲引起血容量不足的情況下使用血管活性物質(zhì)對內(nèi)臟器官功能的恢復(fù)產(chǎn)生影響或加重病情；③在使用血管活性物質(zhì)前或使用中均應(yīng)重視糾正血清低鈉與低滲狀態(tài)，才能保障血管活性物質(zhì)發(fā)揮效應(yīng)作用；④如忽視對低鈉血癥及滲透壓的糾正，很難改善患者的預(yù)后[5-8]。指南推薦三線治療中腹水濃縮回輸，但應(yīng)注意因腹腔(腹水)滲透壓過高不利于腹水吸收等問題。

醛固酮拮抗劑多與袢利尿劑(呋塞米與托拉塞米)聯(lián)合使用，兩者聯(lián)合使用可使尿鈉排泄增加至158 mmol/d，并隨血清鈉下降，其利尿作用減弱或無應(yīng)答。不僅導(dǎo)致嚴重低鈉血癥，還可因血清滲透壓下降導(dǎo)致血容量不足而誘發(fā)HRS及低滲性腦病等。我們從1989年開始應(yīng)用利尿劑過程中重視鈉的補充，除飲食中不限鈉外，對低鈉血癥患者應(yīng)用3% 氯化鈉溶液靜脈輸注，增強了利尿劑作用，并防止嚴重低鈉血癥相關(guān)HRS及低滲性腦病的發(fā)生，對增加尿量，促使腹水消失或基本控制的作用收到了顯著效果[9]。因此我們建議在應(yīng)用利尿劑時，適當補充因使用利尿劑丟失的氯化鈉，其效果優(yōu)于利尿，未發(fā)現(xiàn)因使用高滲氯化鈉誘發(fā)神經(jīng)纖維脫髓鞘改變的相應(yīng)癥狀、體征。

血管加壓素受體拮抗劑是否用于治療肝硬化腹水，在我國并沒有廣泛應(yīng)用的臨床經(jīng)驗，需要進一步研究才能證實是否有推廣意義。我們的理由是:①肝硬化腹水患者體內(nèi)環(huán)境變化是如何刺激下丘腦視上核和室旁核神經(jīng)細胞分泌抗利尿激素，現(xiàn)仍未明確；②腹水患者伴低鈉血癥時，是否通過不限鈉或糾正低鈉血癥抑制抗利尿激素的合成與分泌；③終末期肝病及HRS患者血容量不足與低鈉血癥有關(guān)，應(yīng)用血管加壓素拮抗劑是否從源頭上解決低鈉血癥；④使用血管加壓素拮抗劑停藥后抗利尿激素水平及腹水是否反彈；⑤是否可長期應(yīng)用及不良反應(yīng)問題；⑥血管加壓素2型受體拮抗劑對稀釋性與低鈉性低鈉血癥作用機制有何不同等。雖說以上問題較復(fù)雜，但我們在臨床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)，從源頭上解決腹水患者的低鈉血癥較使用血管加壓素受體拮抗劑治療低鈉血癥更安全、更有效，或通過應(yīng)用高滲氯化鈉糾正低鈉血癥，提高血清滲透壓，維持血管內(nèi)血容量，抑制RAAS活性和交感神經(jīng)，增加尿量的作用優(yōu)于血管加壓素受體拮抗劑，對于患者而言更經(jīng)濟實惠。

指南推薦了收縮血管活性藥物(特利加壓素與鹽酸米多君)用于頑固性腹水或大量引流腹水后發(fā)生循環(huán)功能障礙，或聯(lián)合白蛋白治療Ⅰ型HRS可使腎功能有明顯改善。但HRS發(fā)生機制與血清鈉和晶體滲透壓下降有關(guān)，并非因低蛋白血癥誘發(fā)HRS，因此我們在對HRS患者及因引流腹水誘發(fā)血容量不足時多采用白蛋白聯(lián)合高滲氯化鈉溶液靜脈輸注，并非使用超常劑量白蛋白[1 g/(kg·d)]，收到了顯著擴容及增加尿量等效果，而無不良反應(yīng)。

指南指出，60%左右腹水患者存在低鈉血癥，因高滲鹽水會導(dǎo)致更多的水鈉潴留，不推薦使用高滲鹽水溶液糾正低鈉血癥。但國內(nèi)文獻有近10 000例腹水患者不限鈉與應(yīng)用高滲氯化鈉防止或糾正低鈉血癥的報道，結(jié)果顯示，除增加利尿劑利尿作用與腹水消失時間縮短外，對防治低鈉性腦病、HRS等有明顯作用，并證實安全有效。我們在對500余例腹水患者使用高滲氯化鈉過程中，未發(fā)現(xiàn)因應(yīng)用高滲氯化鈉使腹水增加，尿量減少等不良現(xiàn)象。指南強調(diào)，肝硬化腹水患者如有重度的低鈉血癥(血鈉<110 mmol/L)或出現(xiàn)低鈉性腦病，可適當補充3%～5% 氯化鈉溶液50～100 ml。但我們在臨床工作中發(fā)現(xiàn)，當血清鈉<110 mmol/L時病情較危重，病死率明顯上升，尤其是終末期肝病、HRS及低鈉性腦病患者更為突出。因此當血清鈉<130 mmol/L時應(yīng)引起我們的注意或應(yīng)用高滲氯化鈉給予糾正。另外，低鈉性腦病患者多存在腦細胞水腫及顱內(nèi)高壓，此時應(yīng)用高滲氯化鈉能收到理想的脫水和降低顱內(nèi)壓力的效果，但靜脈補充3%～5%氯化鈉 50～100 ml不足以達到理想效果。因此，我們對存在低鈉性腦病或HRS的患者中，首次應(yīng)用3% 氯化鈉溶液300 ml靜脈輸注，然后根據(jù)檢測結(jié)果酌情增減用量，均達到了緩解乏力、嗜睡或意識障礙及尿量增加效果，無明顯不良反應(yīng)[10]。高滲氯化鈉在低鈉性腦病及HRS患者中應(yīng)用的主要作用機制是，靜脈輸注高滲氯化鈉后血清滲透壓上升，細胞內(nèi)水分向細胞外轉(zhuǎn)移，除使水腫的細胞脫水、消除腦水腫、降低顱內(nèi)壓力外，同時還能達到理想擴容效果。

五、HRS的發(fā)病機制

指南指出，肝硬化HRS發(fā)病機制目前尚未完全闡明，但多認為與血管活性介質(zhì)在肝臟滅活減少、交感神經(jīng)系統(tǒng)和RAAS激活及內(nèi)毒素血癥有關(guān)，并通過神經(jīng)體液系統(tǒng)反射性引起腎內(nèi)血管收縮和水鈉潴留等。但國內(nèi)有研究顯示，血管活性物質(zhì)活性增強與血清鈉及滲透壓下降有關(guān)，通過糾正低鈉血癥的治療方法，使血清鈉及滲透壓上升，即糾正低鈉血癥，又有理想擴容作用，并證實對抑制RAAS活性、改善臨床癥狀(乏力與表情淡漠等)、升高血壓、增加尿量及提高腎臟對血清肌酐的清除等均有顯著效果，這些國內(nèi)研究結(jié)果也應(yīng)受到重視[11-14]。

六、HRS的診斷

指南推薦的HRS診斷標準中部分條款令人費解，部分條款與HRS發(fā)病機制無關(guān)或不適合在國內(nèi)推廣，因此對以下問題提出商榷：①肝硬化合并腹水。應(yīng)改為肝硬化并發(fā)腹水；②HRS患者多因血清鈉與滲透壓下降，血容量不足或血管擴張導(dǎo)致血壓下降或出現(xiàn)休克，無休克并不符合實際情況，建議刪除無休克條款；③至少停用2 d利尿劑，并且使用人血白蛋白[1 g/(kg·d)]，直到最大100 g/d擴容后腎功能無持續(xù)性改善。對此條款存在的分歧意見較突出，其中包括使用超常劑量白蛋白與HRS發(fā)病機制是否有關(guān)？是否影響凝血機制與誘發(fā)消化道出血？是否促使肝、腎血管系統(tǒng)發(fā)生血栓或栓塞？是否適合中國的實際情況等。因為靜脈輸注超常劑量白蛋白可誘發(fā)消化道出血，增加心、肝、腎負擔，因此我們在診斷HRS的過程中并沒有應(yīng)用此條款。主要根據(jù)血清肌酐作為診斷依據(jù)，并應(yīng)用高滲氯化鈉糾正低鈉血癥的治療過程中，尿量增加及血清肌酐降低是對HRS診斷的佐證。

根據(jù)上述情況，建議制訂與HRS發(fā)病原因和發(fā)病機制有關(guān)，并能作為治療及判斷預(yù)后的指標為診斷依據(jù)：①肝硬化并發(fā)腹水；②血清鈉及滲透壓下降；③血清肌酐升高或>基線50%；④排除藥物性腎損傷及腎實質(zhì)性疾?。虎莞鶕?jù)血清鈉檢測結(jié)果，靜脈輸注高滲氯化鈉后腎功能改善(尿量增加，血清肌酐下降)。我們建議的診斷標準既能表明HRS發(fā)病原因與發(fā)病機制，又能指導(dǎo)治療及判斷預(yù)后，較國外的診斷標準更有指導(dǎo)意義。

七、HRS的治療

指南推薦的HRS治療方法多與其發(fā)病原因、發(fā)病機制無關(guān)，這些治療方法較被動。與針對發(fā)病原因及能改善HRS病理、生理過程的治療方法相比效果較差。根據(jù)是：①在一般治療中強調(diào)，避免過量攝入液體，防止稀釋性低鈉血癥發(fā)生。我們認為雖然HRS患者RAAS活性增強及尿鈉排泄減少，均不能以此認定存在稀釋性低鈉血癥，是因限制鈉鹽攝入及使用排鈉利尿劑導(dǎo)致的低鈉性低鈉血癥。②指南推薦的藥物治療均為血管活性物質(zhì)的拮抗劑,并未能根據(jù)HRS病理、生理學(xué)特征對血管活性物質(zhì)合成增加與活性增強的原因給予治療?，F(xiàn)國內(nèi)外有較多研究顯示，終末期肝病及HRS患者多存在低鈉血癥，而且是獨立預(yù)后影響因子，血清鈉越低，預(yù)后越差。而指南未提及如何從源頭上防止低鈉血癥的發(fā)生和如何糾正低鈉血癥。我們在臨床工作中對伴有低鈉血癥HRS患者使用血管活性藥物后，發(fā)現(xiàn)改善預(yù)后的效果遠不如首先或聯(lián)合使用高滲氯化鈉者。低鈉血癥患者對血管活性藥物的應(yīng)答反應(yīng)降低或無應(yīng)答[15]。因此我們建議，伴有低鈉血癥的HRS患者使用血管活性藥前首先糾正低鈉血癥，或與高滲氯化鈉聯(lián)合使用，避免使用超常劑量白蛋白擴容。

指南強調(diào)，普通利尿劑并不能增加HRS患者的尿量，且有可能加重腎功能損害。我們對此交涉的理由：①利尿劑作用強弱與血容量及血清低鈉有直接關(guān)系，這兩個問題解決了，利尿劑可發(fā)揮正常利尿作用，不應(yīng)質(zhì)疑利尿劑臨床應(yīng)用的效果；②常規(guī)使用利尿劑可激活神經(jīng)-內(nèi)分泌反射，刺激抗利尿激素不適當釋放。我們的補充意見是利尿劑本身不能激活神經(jīng)-內(nèi)分泌反射及刺激RAAS和抗利尿激素分泌，而是與應(yīng)用利尿劑時限鈉導(dǎo)致血清鈉及滲透壓降低有關(guān)[16]。防止與糾正低鈉血癥既能抑制血管活性物質(zhì)的釋放，又能增加尿量，避免因電解質(zhì)紊亂誘發(fā)肝性腦病(實為低滲性腦病)，安全并無不良反應(yīng)。對存在的這些爭議我們正在通過第三方雙盲檢測的方法進一步研究過程中。

八、HRS的預(yù)防

指南強調(diào)HRS的預(yù)防包括預(yù)防感染、慎用大劑量利尿劑等。但未提及如何從源頭上預(yù)防低鈉血癥，或及時糾正低鈉血癥對防止HRS發(fā)生的重要意義。

九、小結(jié)與展望

我們對肝硬化腹水及相關(guān)并發(fā)癥的診療指南進行解讀，并提出以下幾個問題：①該指南參考的國外文獻在國內(nèi)已出現(xiàn)很多爭議，不能代表國內(nèi)研究現(xiàn)狀；②RAAS活性增強與血清鈉及滲透壓下降有關(guān)，是對低鈉血癥的生理性保護反應(yīng)，并非限鈉治療依據(jù)；③從一線治療開始限鈉及使用醛固酮拮抗劑，為什么不能解決鈉潴留及RAAS活性問題；④血清鈉<125 mmol/L時病死率明顯上升，不建議糾正缺乏充足理論依據(jù)；⑤螺內(nèi)酯與呋塞米聯(lián)合使用可丟失氯化鈉近160 mmol/d，每日限制鈉鹽攝入量4～6 g/d是否使利尿劑作用減弱或無應(yīng)答；⑥低鈉血癥是影響終末期肝病患者預(yù)后主要因素，為什么不提倡從源頭上解決低鈉血癥問題等。我們期待不遺余力地與同道保持溝通，為制訂有中國特色與知識產(chǎn)權(quán)肝硬化腹水診療指南努力。

[1] 中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會.肝硬化腹水及相關(guān)并發(fā)癥的診療指南.全國第六屆肝纖維化與肝硬化學(xué)術(shù)會議(中國杭州)資料, 2017年8月27日.

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