楊思聰，董少紅

深圳市人民醫(yī)院心內(nèi)科，廣東深圳 518020

目前急性心肌梗死是患者發(fā)生心力衰竭的主要原因之一，在臨床上引發(fā)急性心肌梗死心力衰竭的主要誘因就是心室重構(gòu)，現(xiàn)有研究主要側(cè)重點(diǎn)在減緩患者心力衰竭的過(guò)程，通過(guò)不同的藥物來(lái)減輕左心室的障礙程度，進(jìn)一步的預(yù)防和治療策略還需要研究[1-2]。

隨著我國(guó)梗死后發(fā)生心室重構(gòu)導(dǎo)致慢性心力衰竭發(fā)生率的逐步提高，近幾年對(duì)如何恢復(fù)不良的心室重構(gòu)現(xiàn)象產(chǎn)生了大量的研究，因?yàn)榧毙孕募」Ｋ篮笞笮氖抑貥?gòu)一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，在梗死區(qū)域會(huì)出現(xiàn)心肌膨出和變薄的現(xiàn)象，而其他區(qū)域會(huì)出現(xiàn)心肌增厚現(xiàn)象，從而導(dǎo)致心室出現(xiàn)不協(xié)調(diào)性的擴(kuò)張，所以如何利用在梗死出現(xiàn)后的不同階段進(jìn)行心室重構(gòu)調(diào)節(jié)，是心肌梗死后心室重構(gòu)預(yù)防和恢復(fù)正常心肌的關(guān)鍵所在[3]。

1 梗死后心室重構(gòu)的定義

心室重構(gòu)，從廣義上來(lái)講，是心血管系統(tǒng)（包括心肌細(xì)胞，內(nèi)皮細(xì)胞，平滑肌細(xì)胞、細(xì)胞質(zhì)和間質(zhì)）對(duì)于血液動(dòng)力學(xué)改變、新陳代謝、炎癥刺激的變化過(guò)程，開(kāi)始是功能性、代償性、適應(yīng)性的改變，當(dāng)刺激因素持續(xù)存在，將導(dǎo)致結(jié)構(gòu)上永久的病理性改變[4]。

2 梗死后心室重構(gòu)的病理生理學(xué)

梗死后心室重構(gòu)是一個(gè)慢性的長(zhǎng)期存在的過(guò)程，從大體上講，主要包括心室大小、形狀和組織結(jié)構(gòu)甚至間質(zhì)結(jié)構(gòu)改變；從分子層面上講，主要有細(xì)胞的壞死、凋亡，纖維化的發(fā)生和膠原纖維的降解等。這些過(guò)程主要受炎癥應(yīng)答、神經(jīng)激素激活和機(jī)械刺激的影響。

AMI心室重構(gòu)分為兩個(gè)階段：早期階段（72 h內(nèi)）和晚期階段（超過(guò)72 h）。前者指的是梗死區(qū)膨脹，梗死室壁在室腔壓力的作用下不斷變薄、擴(kuò)張、膨脹，是心臟破裂和動(dòng)脈瘤形成的高發(fā)階段。后者指整體心室的擴(kuò)張，隨著時(shí)間的發(fā)展，梗死區(qū)域和非梗死區(qū)域在不平衡的壓力作用下，心室壁肥大，心室變形。持續(xù)升高的室壁壓力導(dǎo)致膨脹，邊界區(qū)的瘢痕化和收縮功能下降[5]。

3 心室重構(gòu)的影響

3.1 早期并發(fā)癥

如上所述，梗死后心室重構(gòu)的早期階段就是在心室腔的壓力下，發(fā)生梗死區(qū)膨脹。局部區(qū)域不斷變薄，容易出現(xiàn)心臟破裂、室壁瘤等危險(xiǎn)的并發(fā)癥。

3.2 心功能不全

心室重構(gòu)是一個(gè)慢性持續(xù)的過(guò)程，由于纖維化的不斷發(fā)生，最終造成收縮功能和舒張功能的障礙。在重構(gòu)發(fā)生的過(guò)程中，為了維持正常的排出量，在短期內(nèi)心肌代償性肥大。但是由于結(jié)構(gòu)的慢性改變，心肌纖維增多而線(xiàn)粒體相對(duì)減少，心臟能量代謝失衡，造成心肌收縮功能減低。此外,由于心室重構(gòu)使膠原增多、心肌纖維化,導(dǎo)致心室壁組織硬度增加、心室舒張功能障礙、心室被動(dòng)充盈受限、舒張末容積減小、心排血量減少[6]。

4 預(yù)防的原理及措施

治療的時(shí)間和持續(xù)時(shí)間可能對(duì)心室重構(gòu)結(jié)果有深刻的影響。是否在早期（梗死過(guò)程中），較早期（梗死完成后但沒(méi)有明顯的膠原纖維沉積前）或晚期（膠原纖維沉積后，心臟修復(fù)完成時(shí)）或很晚期（心臟修復(fù)完成后）開(kāi)始治療對(duì)梗死的預(yù)后有不同的影響。在梗死的一個(gè)甚至多個(gè)階段治療也有不同的預(yù)后。在梗死的極早期治療，并持續(xù)治療至心臟修復(fù)完成后能獲得最大的效益[7]。當(dāng)前的治療策略?xún)H僅停留在減緩心力衰竭的病程，進(jìn)一步的治療策略需要研究。心肌梗死當(dāng)前的治療主要建立在迅速的血管再形成基礎(chǔ)上，用藥物減輕左心室的負(fù)荷。

4.1 再灌注療法

溶栓治療和首次PCI是兩種常用的再灌注療法[8]。在Liyew Desta等人[9]對(duì)1996—2008年全瑞典心肌梗死患者的數(shù)據(jù)研究當(dāng)中，對(duì)心肌梗死患者的治療中，PCI技術(shù)的應(yīng)用不斷增加。再灌注的治療策略成為心肌梗死治療的主要方法。在患者發(fā)病早期及時(shí)進(jìn)行首次PCI的效益比溶栓效果好。但是，首次PCI并不是每個(gè)醫(yī)院都能做。發(fā)病90 min內(nèi)完成球囊反搏術(shù)降低了心肌梗死的死亡率。如果不能及時(shí)開(kāi)始PCI，若能在短時(shí)間內(nèi)轉(zhuǎn)送患者，進(jìn)行溶栓治療也是有利的。但是，在PCI之后常常發(fā)生遠(yuǎn)端微血管的血栓性阻塞,仍然有心室重構(gòu)的發(fā)生[10]。

4.2 抵抗RAAS的治療

ACEI與ARB通過(guò)共同的生化途徑來(lái)抵抗RAAS活化從而抑制心室重構(gòu)。在RAAS中，尤其局部RAAS，ANG2起主導(dǎo)作用。早期使用ACEI或ACEI有效替代藥物ARBs，可有效地抑制心肌梗死后心室重構(gòu)過(guò)程，降低死亡率。但長(zhǎng)期單獨(dú)使用ACEI或與ARBs聯(lián)合使用出現(xiàn)了“醛固酮逃逸”現(xiàn)象，此時(shí)應(yīng)用醛固酮受體拮抗劑可協(xié)助ACEI控制醛固酮水平，減少心肌纖維化，改善心室重構(gòu)，降低心力衰竭患者死亡率。因此，醛固酮受體拮抗劑成為了一種重要的治療心力衰竭的輔助藥物。當(dāng)前主要有4種調(diào)節(jié)RAAS的藥物：ACEI，ARB，腎素抑制劑，醛固酮受體阻滯劑[11]。

4.3 β受體阻滯劑

既往認(rèn)為β受體阻滯劑對(duì)梗死后心肌重構(gòu)的應(yīng)用的研究并不清楚。有研究顯示，它能防止甚至逆轉(zhuǎn)心力衰竭患者的左心室重構(gòu)。美托洛爾可抑制左心室的反應(yīng)性肥厚、抑制兒茶酚胺對(duì)心肌的直接促生長(zhǎng)作用，從而抑制膠原纖維沉積，減輕AMI后心力衰竭患者的心室重構(gòu)，而新一代藥物卡維地洛更是顯示出良好的效果，在AMI后長(zhǎng)期應(yīng)用可改善心室重構(gòu)，防治心力衰竭[12]。

4.4 抗炎治療

梗死后，局部病理因素的刺激觸發(fā)炎癥應(yīng)答，炎癥因子往梗死區(qū)域遷移。炎癥因子早期可決定心肌細(xì)胞的存活，可誘導(dǎo)其存活肥大或凋亡，還可以降低心肌收縮力。晚期可活化基質(zhì)金屬蛋白酶，進(jìn)而影響基質(zhì)的沉積。有一部分動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，抗炎治療對(duì)改善心肌梗死后重構(gòu)有效，但是效果并不肯定，受個(gè)體因素影響大，且沒(méi)有在臨床上獲得效果。目前，沒(méi)有炎癥抑制劑被證明可以比標(biāo)準(zhǔn)療法更加改善臨床預(yù)后。目前有更多的研究集中在針對(duì)某一單一的靶點(diǎn)或信號(hào)通路，但仍有待證實(shí)。如何避免過(guò)度的炎癥反應(yīng)和維持炎癥反應(yīng)的平衡是關(guān)鍵[13]。

4.5 生活方式改變

臨床研究表明，運(yùn)動(dòng)對(duì)冠心病、AMI后心功能恢復(fù)、降低死亡率、改善預(yù)后有益。運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練主要對(duì)冠心病有3個(gè)方面臨床療效：①對(duì)于內(nèi)皮細(xì)胞/外周血管，擴(kuò)張血管，減少血管收縮，降低外周血管的阻力。②對(duì)于心室功能，降低心臟后負(fù)荷，降低交感神經(jīng)興奮性，提高舒張和收縮功能。③減少某些危險(xiǎn)因素如高血壓，糖尿病，血脂異常，肥胖。但運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練通過(guò)什么機(jī)制影響心室重構(gòu)，尚存在認(rèn)識(shí)不足。候伊玲等人的大鼠實(shí)驗(yàn)研究表明，AMI后心肌AngⅡ含量及NADPH氧化酶活性顯著升高，進(jìn)而抑制ECM膠原異常降解及纖維化，從而改善AMI后心室重構(gòu)和左室泵功能。國(guó)外研究顯示運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練通過(guò)影響內(nèi)皮功能，調(diào)節(jié)機(jī)體內(nèi)活性氧-抗氧化系統(tǒng)的平衡 （增加抗氧化物酶和減少活性氧生成酶），從而減少冠心病中血管的損傷[14]。此外，運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練的強(qiáng)度和時(shí)間也非常重要。Mark Haykowsky等人[15]的meta分析顯示，運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練對(duì)臨床癥狀穩(wěn)定的心梗病患者的心室重構(gòu)有益。在梗死早期（1周）和持續(xù)3月以上能獲得最大益處。而且在兔子的心肌梗死模型中，有人觀察到適當(dāng)?shù)娜毖踹\(yùn)動(dòng)減小梗死范圍，可增加毛細(xì)血管密度，修復(fù)梗死后心室重構(gòu)，提高心室功能和降低了死亡率。

4.6 細(xì)胞及分子層面的治療

miRNA抑制、干細(xì)胞增殖等。干細(xì)胞治療心臟疾病是當(dāng)今研究的熱點(diǎn)。干細(xì)胞被認(rèn)為是心臟疾病的最終治療方法，但仍存在問(wèn)題亟待解決：①損傷的性質(zhì)和類(lèi)型；②治療的時(shí)間；③細(xì)胞植入宿主心肌的存活能力。選擇什么類(lèi)型的干細(xì)胞和干細(xì)胞在宿主中存活能力也非常關(guān)鍵，因?yàn)楦杉?xì)胞容易受到缺血環(huán)境的影響[15]。其中骨髓干細(xì)胞的移植展現(xiàn)出比較良好的臨床預(yù)后，提高左心室功能，增加心肌灌注，但對(duì)瘢痕組織沒(méi)有多大作用。

考慮到miRNA在基因調(diào)節(jié)中的關(guān)鍵作用，miRNA有可能成為潛在的藥物治療靶點(diǎn)。目前也有研究表明，miRNA-208a在心肌梗死中增加心肌內(nèi)皮糖蛋白的表達(dá)和纖維化。在心血管領(lǐng)域，有臨床前研究表明微小RNA可能用于治療多種疾病，心力衰竭，血脂異常等。但是特異性和靶向給藥的難關(guān)有待攻克，并沒(méi)有應(yīng)用到臨床上。在心力衰竭大鼠模型實(shí)驗(yàn)中，miR-25抑制劑的使用有效地恢復(fù)心肌功能和提高存活率[16]。

5 結(jié)語(yǔ)

盡管在如今醫(yī)療技術(shù)飛速發(fā)展的前提下，急性心肌梗死的發(fā)生率和死亡率已經(jīng)明顯下降，但是梗死后發(fā)生心室重構(gòu)導(dǎo)致慢性心力衰竭的發(fā)生率卻增高了。早期多應(yīng)用單一的方法治療心室重構(gòu)，現(xiàn)在越來(lái)越流行兩種方法的聯(lián)用。特別在運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練對(duì)心室重構(gòu)影響這方面，多個(gè)研究表明適度的運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練對(duì)心室重構(gòu)有益，但其具體機(jī)制仍不是很清楚?；诩?xì)胞層面的治療和融入生長(zhǎng)因子的生物材料的應(yīng)用近年來(lái)也發(fā)展地相當(dāng)迅速，多種生長(zhǎng)因子、生物材料、細(xì)胞類(lèi)型已被研究。但是，它們能被應(yīng)用到臨床上還有一定的難度。因?yàn)樾呐K修復(fù)是細(xì)胞、血管、營(yíng)養(yǎng)因子、細(xì)胞外基質(zhì)綜合作用的結(jié)果，需要多個(gè)領(lǐng)域的專(zhuān)家共同努力去攻克難關(guān)。

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