崔 娜，劉大為

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，北京 100730

感染是臨床常見(jiàn)問(wèn)題，更是導(dǎo)致重癥患者死亡的主要原因。2016年“拯救Sepsis運(yùn)動(dòng)(Surviving Sepsis Campaign，SSC)”指南提出了新的感染相關(guān)定義和臨床診治標(biāo)準(zhǔn)[1- 2]，引起了廣泛關(guān)注。美國(guó)感染病學(xué)會(huì)(Infectious Disease Society of America, IDSA)2017年11月即在其官方期刊ClinInfectDis發(fā)表了公開(kāi)聲明[3]，明確闡述了自己的不同意見(jiàn)，本文從Sepsis概念、診斷及治療3個(gè)方面對(duì)此聲明進(jìn)行解讀，以支持IDSA的觀點(diǎn)。

1 概念

眾所周知，在過(guò)去20年里，關(guān)于Sepsis與感染性休克的定義在不斷改變。SSC指南[4]將Sepsis定義為感染導(dǎo)致宿主反應(yīng)失控所引起的致命性臟器功能不全。當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)循環(huán)、細(xì)胞、代謝嚴(yán)重紊亂，需要血管活性藥維持平均動(dòng)脈壓 ≥65 mm Hg(1mm Hg=0.133 kPa)或重復(fù)復(fù)蘇后血乳酸仍 >2 mmol/L時(shí)，被定義為感染性休克。感染性休克是Sepsis的一種，院內(nèi)死亡率≥40%。IDSA在聲明中指出，臨床實(shí)踐過(guò)程中，臨床醫(yī)生雖可通過(guò)客觀指標(biāo)和相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)診斷患者是否存在“臟器功能不全”或“循環(huán)、細(xì)胞、代謝嚴(yán)重紊亂”，但無(wú)法在第一時(shí)間確診患者是否存在感染、以及患者出現(xiàn)的“致命性臟器功能不全”或“循環(huán)、細(xì)胞、代謝嚴(yán)重紊亂”是否因感染所致。Klein Klouwenberg等[5]的研究結(jié)果顯示，多達(dá)40%臨床診斷為Sepsis的ICU患者事實(shí)證明并不存在感染，并非真正的Sepsis。因此，聲明認(rèn)為，2016年版SSC指南將Sepsis與感染性休克患者混為一談并制定相同抗感染推薦意見(jiàn)是不恰當(dāng)?shù)?，可能?dǎo)致抗感染過(guò)度治療。感染性休克患者強(qiáng)調(diào)早期給予大量液體復(fù)蘇、廣譜抗菌藥物等臨床治療是基于其病情危重、死亡率高等自身特殊性，對(duì)于感染尚不明確、病情危重程度較低的Sepsis患者則建議應(yīng)盡量搜集更多臨床資料明確感染診斷，區(qū)別Sepsis與非感染綜合征，降低濫用抗生素風(fēng)險(xiǎn)。

2 診斷

血培養(yǎng)是診斷導(dǎo)管相關(guān)血源性感染的金標(biāo)準(zhǔn)。研究證實(shí)，正確留取血培養(yǎng)是盡早、正確診斷導(dǎo)管相關(guān)血源性感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可顯著提高導(dǎo)管相關(guān)血源性感染診斷的陽(yáng)性率[6]。關(guān)于Sepsis與感染性休克患者的感染診斷，2016年版SSC指南推薦：對(duì)于擬診Sepsis與感染性休克的患者，在不影響抗感染治療的前提下，開(kāi)始抗菌藥物治療前應(yīng)常規(guī)留取微生物學(xué)資料，建議至少留取2份血培養(yǎng)標(biāo)本，其中一份通過(guò)血管內(nèi)導(dǎo)管留取。IDSA認(rèn)為，上述推薦意見(jiàn)雖然基本合理，但未對(duì)Sepsis與感染性休克患者常見(jiàn)的多個(gè)導(dǎo)管、放置不同時(shí)長(zhǎng)導(dǎo)管、多腔導(dǎo)管的血培養(yǎng)留取方法、標(biāo)本數(shù)量、優(yōu)先原則、影響因素、注意事項(xiàng)等臨床操作流程進(jìn)行具體說(shuō)明[7]。對(duì)于隧道感染、局部感染、血管內(nèi)導(dǎo)管的拔除以及機(jī)體內(nèi)置或臨時(shí)裝置的移除等臨床常見(jiàn)問(wèn)題也未給予相應(yīng)推薦意見(jiàn)，而這些均將對(duì)Sepsis與感染性休克患者的感染能否得到正確診斷和治療產(chǎn)生重要影響。此外，IDSA聲明認(rèn)為，SSC指南還應(yīng)對(duì)頑固性休克、難治性致病菌或持續(xù)菌血癥患者的感染診斷與治療提出進(jìn)一步指導(dǎo)意見(jiàn)。

3 治療

此次聲明對(duì)2016年版SSC指南中關(guān)于Sepsis與感染性休克患者抗感染治療的15條推薦意見(jiàn)，IDSA提出了較多不同看法，主要包括以下6個(gè)方面。

3.1 抗菌藥物治療時(shí)機(jī)

2016年版SSC指南推薦：發(fā)現(xiàn)Sepsis與感染性休克患者后應(yīng)在1 h內(nèi)給予靜脈抗菌藥物治療(強(qiáng)烈推薦/中等質(zhì)量證據(jù))。IDSA贊同對(duì)嚴(yán)重感染患者應(yīng)盡快使用靜脈抗菌藥物進(jìn)行治療，認(rèn)可設(shè)定一個(gè)容易測(cè)量且經(jīng)過(guò)證實(shí)有助于改善患者管理的推薦意見(jiàn)對(duì)臨床工作具有重要推動(dòng)作用[8- 9]。但截至目前，健康管理改進(jìn)研究所得到的指南或集束化治療方案[10- 11]以及相關(guān)研究[12]均證實(shí)，3 h內(nèi)啟動(dòng)抗菌藥物治療是合理目標(biāo)，有助于改善Sepsis與感染性休克患者臨床預(yù)后。而在2016年版SSC指南中，建議將抗感染治療時(shí)間設(shè)置為1 h，不僅缺乏科學(xué)評(píng)估證據(jù)，在不同級(jí)別醫(yī)療機(jī)構(gòu)中也不具備臨床可行性[13]。聲明認(rèn)為，國(guó)際指南應(yīng)具備目標(biāo)指導(dǎo)性和臨床可執(zhí)行性，推薦意見(jiàn)的提出需建立在科學(xué)研究數(shù)據(jù)和客觀評(píng)估的基礎(chǔ)上，不應(yīng)受到主觀因素的影響。此外，聲明還指出，2016年版SSC指南還應(yīng)進(jìn)一步明確抗菌藥物治療時(shí)機(jī)中“1 h”的定義，是抗菌藥物治療開(kāi)始時(shí)間還是治療結(jié)束時(shí)間，以及開(kāi)始什么治療的時(shí)間，以避免不同醫(yī)療機(jī)構(gòu)和不同醫(yī)務(wù)人員可能產(chǎn)生誤解。

3.2 抗菌藥物治療策略

2016年版SSC指南在第6條推薦意見(jiàn)中，建議“經(jīng)驗(yàn)性使用至少兩種不同種類(lèi)抗菌藥物聯(lián)合治療感染性休克患者以覆蓋多種可能致病菌”。IDSA在聲明中指出，抗感染治療中，聯(lián)合治療指的是應(yīng)用兩種或更多藥物以促進(jìn)病原菌清除，強(qiáng)調(diào)不同藥物間的協(xié)同作用；而多藥治療是指應(yīng)用多種抗菌藥物以增加經(jīng)驗(yàn)性治療抗菌譜或加速病原體清除，多藥治療包括聯(lián)合治療。因此， SSC指南推薦建議中應(yīng)為“多藥治療”，存在定義混亂風(fēng)險(xiǎn)。另外，SSC指南在第9條推薦意見(jiàn)中，建議“持續(xù)使用至少兩種不同種類(lèi)抗菌藥物聯(lián)合治療感染性休克患者直到臨床改善和/或感染得到有效控制，無(wú)論藥敏試驗(yàn)結(jié)果是否回報(bào)”。IDSA認(rèn)為，截至目前，并無(wú)充足的研究數(shù)據(jù)證實(shí)，在所使用藥物中至少有一種抗菌藥物明確有效的前提下(目標(biāo)治療)，多藥治療優(yōu)于單藥治療[14- 15]，根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果將經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療盡快轉(zhuǎn)為目標(biāo)治療已在不同感染疾病國(guó)際指南中得到共識(shí)[16]。此外，SSC指南在多處陳述內(nèi)容中提示，大多數(shù)Sepsis或感染性休克患者可能存在多重耐藥菌感染，并據(jù)此建議多藥經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療。聲明指出，大量研究結(jié)果顯示，應(yīng)重視當(dāng)?shù)亓餍胁W(xué)和藥敏資料對(duì)于初始經(jīng)驗(yàn)性抗生素選擇的影響，不能一味強(qiáng)調(diào)長(zhǎng)期多藥經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療，這與當(dāng)前已有證據(jù)不符，增加了抗生素濫用及耐藥風(fēng)險(xiǎn)。

3.3 降鈣素原

目前，生物標(biāo)志物已成為快速有效診斷感染的常用臨床方法。研究證實(shí)，降鈣素原(procalcitonin，PCT)水平升高與感染發(fā)生密切相關(guān)，根據(jù)PCT指導(dǎo)ICU可疑細(xì)菌感染患者抗感染治療，有助于減少抗生素使用、改善患者臨床預(yù)后[17- 18]。IDSA認(rèn)為，雖然2016年版SSC指南與其他指南相同，支持應(yīng)用PCT指導(dǎo)Sepsis患者抗感染治療，但并未基于現(xiàn)有研究證據(jù)對(duì)“適用人群”給予具體推薦意見(jiàn)，可能導(dǎo)致臨床醫(yī)生無(wú)據(jù)可循，被迫參考其他相關(guān)資料，不利于重癥患者抗感染治療。

3.4 藥代/藥效動(dòng)力學(xué)

同樣，在Sepsis與感染性休克患者抗感染治療藥代/藥效動(dòng)力學(xué)優(yōu)化方面，2016年版SSC指南并未基于現(xiàn)有證據(jù)提出明確推薦意見(jiàn)。IDSA在聲明中指出，針對(duì)某些特殊致病菌或不同抗生素藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，如果有證據(jù)表明改變抗菌藥物給藥方式或治療方案可能優(yōu)化抗菌治療效果，建議SSC指南給予相應(yīng)推薦意見(jiàn)和證據(jù)等級(jí)，以有助于指導(dǎo)重癥臨床醫(yī)生實(shí)踐并推進(jìn)科研探索。

3.5 感染預(yù)防

感染預(yù)防是感染診療的重要組成部分，不同宿主、感染灶、致病菌的感染預(yù)防問(wèn)題涉及面廣、臨床情況復(fù)雜。雖然2016年版SSC指南不推薦對(duì)非感染導(dǎo)致的嚴(yán)重炎癥反應(yīng)患者進(jìn)行持續(xù)感染預(yù)防治療，但I(xiàn)DSA認(rèn)為，只要不存在感染，即無(wú)抗感染治療指征，這并非“治療持續(xù)性”,而是“是與否”的治療原則問(wèn)題。SSC指南雖然不推薦進(jìn)行持續(xù)感染預(yù)防治療，但并未否認(rèn)進(jìn)行非持續(xù)預(yù)防治療，IDSA建議SSC指南參照相關(guān)感染疾病預(yù)防指南指導(dǎo)Sepsis與感染性休克患者的感染預(yù)防治療。

3.6 抗菌藥物治療時(shí)間

2016年版SSC指南推薦，大多數(shù)Sepsis與感染性休克患者的抗菌藥物治療時(shí)間應(yīng)維持7～10 d。IDSA認(rèn)為這條治療建議不僅過(guò)于簡(jiǎn)單粗暴，且與現(xiàn)有大多數(shù)臨床隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果、系統(tǒng)綜述及指南相矛盾。聲明指出，由于感染宿主與微生物間相互作用復(fù)雜多變，不同感染很難界定統(tǒng)一的抗菌藥物治療時(shí)間，這可能導(dǎo)致部分患者治療不足的同時(shí)部分患者治療過(guò)度，例如，腹腔感染與膿腫在結(jié)合感染源控制的情況下治療僅需4 d[19]，社區(qū)獲得性肺炎僅需5 d[16]。因此，IDSA聲明建議，SSC指南應(yīng)根據(jù)不同患者不同感染推薦治療時(shí)間，而不是給所有患者一個(gè)大概的推薦意見(jiàn)。

4 小結(jié)

綜上所述， IDSA對(duì)SSC指南推薦意見(jiàn)存在一定學(xué)術(shù)分歧，未能就相關(guān)問(wèn)題達(dá)成一致意見(jiàn)。然而，Sepsis與感染性休克患者的感染診療絕不僅是 “感染”問(wèn)題，更是“重癥感染患者”診療問(wèn)題。正如IDSA在聲明中所述，“感染宿主與微生物間相互作用且復(fù)雜多變”，充分考慮重癥患者自身特殊性是制定Sepsis與感染性休克患者抗感染診療方案、推進(jìn)抗感染診療措施的重要組成部分。

知識(shí)總是在不斷否定與探索中得以豐富和發(fā)展，各專(zhuān)業(yè)學(xué)科求同存異才能共同發(fā)展，故應(yīng)尊重所有同道提出的寶貴意見(jiàn)和建議，以引起討論，真正做到加強(qiáng)合作。期待就Sepsis與感染性休克患者感染診療問(wèn)題早日達(dá)成一致，以為重癥患者提供更好的臨床支持。