李 巍

(天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院血液科，天津 300381)

急性髓系白血病(acute myeloid leukemia，AML)為一種惡性腫瘤性疾病，隨著年齡的增長(zhǎng)發(fā)病率也呈上升趨勢(shì)，但對(duì)于老年AML患者安全有效的理想治療策略仍不清楚；且隨著年齡增長(zhǎng)，患者對(duì)治療的耐受性降低而影響了疾病的預(yù)后。流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，<65歲、65～74歲、>74歲不同年齡分段的5年生存率分別是39%、8.5%、<2%。治療相關(guān)病死率10%～30%[1-3]。隨著年齡增長(zhǎng)也增加了區(qū)分合并癥是由于患者自身年齡增長(zhǎng)所誘發(fā)還是治療藥物所導(dǎo)致的難度。然而，AML治療過(guò)程中所發(fā)生的治療耐藥、治療毒副作用以及治療相關(guān)病死率等方面在同一時(shí)期的病人中都有很大的差異，也導(dǎo)致預(yù)后存在更大的不同。因此老年AML患者需要治療前個(gè)性化的評(píng)估策略，包括對(duì)疾病的風(fēng)險(xiǎn)分層、適合的人群(主要針對(duì)患者的耐受性)、是否具有較高的治療相關(guān)的毒性風(fēng)險(xiǎn)和是否可能存在嚴(yán)重毒性發(fā)生等。治療前評(píng)估可以更支持以病人為中心的治療決策以及在治療期間和之后及時(shí)給予優(yōu)化支持性護(hù)理。

1 體能狀況

體能狀況評(píng)估對(duì)于治療的耐受性是非常關(guān)鍵的。目前常用的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)是美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)評(píng)分或行為狀態(tài)評(píng)分(Karnofsky performance status，KPS)。多項(xiàng)研究表明體能狀況較差的患者在治療期間治療相關(guān)毒性反應(yīng)的發(fā)生率明顯增高[4-5]。來(lái)自Southwest Oncology Group的數(shù)據(jù)表明對(duì)于ECOG評(píng)分 0分的患者，年齡的變化并沒(méi)有增加30 d內(nèi)的治療相關(guān)病死率；而對(duì)于ECOG評(píng)分 3分的患者在56～65歲、66～75歲、>75歲不同年齡段的患者中30 d內(nèi)的治療相關(guān)病死率分別是29%、47%、82%[1]。同樣，分析998例老年AML患者顯示，在ECOG評(píng)分1分、2分、3分的總體生存率分別是35%、25%、7%[6]。因此提出根據(jù)體能狀況評(píng)估可以將患者分為適合治療(fit)、不適合治療(unfit)、虛弱(frail)者，更有助于患者的治療選擇。另一項(xiàng)多中心的研究表明，對(duì)新診斷的骨髓異常綜合征(myelodysplastic syndrome，MDS)或AML患者治療前評(píng)估進(jìn)行調(diào)查發(fā)現(xiàn)，日常生活最基本活動(dòng)需要幫助的患者獨(dú)立于年齡、細(xì)胞遺傳風(fēng)險(xiǎn)或KPS等因素以外，存活時(shí)間較短。最后在回顧性分析≥65歲101例新診斷的AML患者的研究中，生活質(zhì)量問(wèn)卷顯示日常生活較困難的患者(如不能負(fù)重沉重的購(gòu)物袋)比日常生活正常的患者死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加了2倍，獨(dú)立于疾病分子遺傳學(xué)、ECOG評(píng)分、疾病合并癥和治療類型以外的預(yù)后因素[7-8]。

理想的體能狀況的評(píng)價(jià)并不是以單一的ECOG或KPS評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)為主，在ECOG評(píng)分≤1分的老年AML患者接受高強(qiáng)度的治療過(guò)程中體能損傷存在顯著的差異。其中48%為日常生活需要幫助的患者，臨床上需要更細(xì)致的簡(jiǎn)易軀體能力測(cè)試(short physical perfor-mance battery，SPPB)評(píng)價(jià)體系，包括測(cè)試4 m步行時(shí)間、椅子的平衡測(cè)試等，SPPB評(píng)分<9分的患者在接受高強(qiáng)度的治療中中位生存期明顯縮短[9]。理想的體能狀況還需臨床上進(jìn)一步完善。

2 伴隨疾病

老年AML經(jīng)常有多種的伴隨疾病。在對(duì)5000多例老年患者的流行病學(xué)調(diào)查中顯示至少存在1種以上的伴隨疾病，伴隨疾病已經(jīng)成為影響治療方案選擇的重要因素。對(duì)許多老年AML的研究表明，伴隨疾病的增加在臨床治療上獲得更糟糕的結(jié)果，包括緩解率降低、30 d病死率增加和更糟糕的整體生存率(OS)。標(biāo)準(zhǔn)的伴隨疾病的評(píng)價(jià)臨床上多采用查爾斯合并癥指數(shù)(Charlson comorbidity index，CCI)和 Hema-topoietic細(xì)胞移植并發(fā)癥指數(shù)(Hema-topoietic cell transplantation comorbidity index，HCT-CI)。對(duì)≥70歲的133例患者分析發(fā)現(xiàn)治療前CCI與臨床緩解率存在明顯的相關(guān)性[10-11]。在采用HCT-CI評(píng)價(jià)的研究中也表明其與早期病死率和生存期有明顯的相關(guān)性。對(duì)≥60歲的177例患者研究中HCI-CI評(píng)分為0分、1～2分、≥3分的早期病死率分別為3%、11%、29%，而OS分別是45周、31周、19周[12]。法國(guó)協(xié)作組(ALFA-9803)也證明了這一點(diǎn)[13]。大量的臨床研究已顯示CCI和HCI-CI評(píng)價(jià)系統(tǒng)可預(yù)測(cè)患者對(duì)治療的耐受性，指導(dǎo)選擇更合理的方案和臨床護(hù)理。

3 認(rèn)知能力

隨著年齡的增長(zhǎng)，認(rèn)知障礙的患病率也越來(lái)越高，且常常無(wú)法識(shí)別。初診的AML患者的認(rèn)知障礙可以表現(xiàn)為輕度認(rèn)知障礙、早期癡呆或譫妄。這些條件中的任何一種都可能增加在強(qiáng)化治療期間和之后的并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)。這種情況已被有限的數(shù)據(jù)證明在老年AML的化療期間普遍存在。一項(xiàng)對(duì)54例AML或骨髓增生異常綜合征患者的研究發(fā)現(xiàn)，在接受治療之前，有多達(dá)40%的患者在認(rèn)知測(cè)試中顯示認(rèn)知障礙[14]。類似的另一項(xiàng)小型的只納入適合接受高強(qiáng)度誘導(dǎo)治療的前瞻性研究表明，在接受治療前28.8%的患者(平均69歲)在標(biāo)準(zhǔn)化的篩選試驗(yàn)中顯示認(rèn)知障礙[15]。在這項(xiàng)研究中，認(rèn)知障礙患者有顯著較短的中位生存期(5.2個(gè)月和15.6個(gè)月；危險(xiǎn)比為2.5，95%CI1.2～5.5)，獨(dú)立于年齡、細(xì)胞遺傳風(fēng)險(xiǎn)和其他患者特征以外。簡(jiǎn)單且高效評(píng)估認(rèn)知功能的篩查工具可能是治療前對(duì)治療耐受性的重要預(yù)測(cè)因素，對(duì)認(rèn)知障礙的患者可能導(dǎo)致治療方面的變化。

4 聯(lián)合用藥

聯(lián)合用藥是另一種治療前評(píng)估可能存在的風(fēng)險(xiǎn)因素。在患有癌癥的老年人中，多藥療法很常見(jiàn)，許多患者服用5種以上的藥物。對(duì)150例≥60歲的老年AML患者進(jìn)行回顧性研究顯示，聯(lián)合用藥的中位數(shù)為4(0～15)種[16]。在對(duì)年齡和伴隨疾病進(jìn)行調(diào)整后，確診后新增的治療藥物數(shù)量(≥4或≤1相對(duì)比)，與更高的30 d的病死率、更低的完全緩解和更短的存活時(shí)間有關(guān)[17]。在患有AML的老年人中，多種聯(lián)合用藥作為一種脆弱標(biāo)記，值得進(jìn)一步研究。在臨床實(shí)踐中，任何藥物的停用都可能降低藥物相互作用和不良事件的風(fēng)險(xiǎn)。

5 伴隨癥狀

在治療前對(duì)伴隨癥狀進(jìn)行評(píng)估可能是老年AML的另一個(gè)預(yù)后因素。多項(xiàng)對(duì)老年AML或MDS患者的調(diào)查表明，初診患者伴有高程度的疲勞(EORTC QLQ C30疲勞量表50分以上)為一個(gè)獨(dú)立的影響長(zhǎng)期生存的預(yù)后因素[8]。有單中心研究回顧性分析了初診老年AML疼痛發(fā)作的頻率，表明其可作為一個(gè)獨(dú)立的預(yù)后不良的因素[9]。除了改進(jìn)風(fēng)險(xiǎn)分層，根據(jù)特定的伴隨癥狀也可以提前告知采用支持性護(hù)理干預(yù)措施，從而提高患者生活質(zhì)量和治療耐受性。

隨著對(duì)臨床研究不斷深入，我們可提出一個(gè)對(duì)老年AML不斷進(jìn)化的風(fēng)險(xiǎn)分層模式。既往對(duì)臨床判定脆弱的特征應(yīng)繼續(xù)完善：在原有ECOG≥3分附加上更詳細(xì)的SPPB評(píng)估、伴隨疾病(CCI或HCT-CI>1)。Unfit的患者也包括ECOG<3分且沒(méi)有重大伴隨疾病，但在體能狀況(SPPB<9)或認(rèn)知能力(3MS<77)。Fit病人沒(méi)有上述的危險(xiǎn)因素。很明顯，這種模式需要驗(yàn)證，并且將根據(jù)正在進(jìn)行的多中心臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)來(lái)證明。

總之，我們需要一個(gè)更加敏感、有效的綜合評(píng)價(jià)工具，不僅僅選用體能狀況或伴隨癥狀等一種特征為評(píng)價(jià)工具，如此會(huì)影響對(duì)患者的化療耐受性的甄別，從而影響治療方案的選擇。臨床上需要前瞻性地對(duì)初診老年AML進(jìn)行綜合評(píng)估來(lái)預(yù)測(cè)化療的耐受性、毒性和疾病的生存期，以更好地對(duì)老年AML進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層。