彭 程，黃余良

宮頸癌是全球婦女中最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一,其發(fā)病率僅次于乳腺癌。在世界范圍內(nèi)居女性惡性腫瘤第2位[1]，在發(fā)展中國(guó)家和地區(qū)則居第1位，發(fā)病率高，死亡率高。據(jù)估計(jì)全球每年約50萬(wàn)新發(fā)病例和20萬(wàn)例死亡病例。在中國(guó)每年新增宮頸癌約13.5萬(wàn)，占全球發(fā)病數(shù)量的1/3，以宮頸鱗狀細(xì)胞癌為主，高發(fā)年齡為50～55歲。微小RNA在腫瘤發(fā)病機(jī)制的基因表達(dá)和轉(zhuǎn)錄調(diào)控中起重要作用。目前國(guó)內(nèi)外大量研究證實(shí)microRNA上調(diào)充當(dāng)癌基因或是下調(diào)充當(dāng)抑癌基因作用于宮頸癌轉(zhuǎn)移、分化，因此這些microRNA對(duì)于宮頸癌的臨床診斷和治療有重要作用。

1MicroRNA的致癌機(jī)制

MicroRNA是一類(lèi)存在于真核生物中長(zhǎng)約18～21個(gè)核苷酸的內(nèi)源性非編碼小RNA，經(jīng)過(guò)與靶mRNA序列的 3＇端非翻譯區(qū)進(jìn)行堿基互補(bǔ)配對(duì)聯(lián)合，降解靶mRNA或抑制其翻譯，在轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控基因的表達(dá)[1]。MicroRNA通過(guò)基因表達(dá)轉(zhuǎn)錄調(diào)控參與癌癥的發(fā)病。近年來(lái)許多研究已經(jīng)表明了miRNA作用于癌癥診斷標(biāo)記和抗癌治療的使用。miRNA誘導(dǎo)RNA沉默是在體內(nèi)穩(wěn)定維持器官系統(tǒng)中發(fā)生，并且該機(jī)制的分解導(dǎo)致疾病產(chǎn)生。癌癥是引起miRNA調(diào)節(jié)的失敗的研究最多的疾病之一。miRNA涉及癌癥發(fā)生和進(jìn)展，miRNA在正常組織中的表達(dá)模式與癌組織不同。涉及癌癥的miRNA被分類(lèi)為致癌miRNA和抑癌miRNA，致癌miRNA在腫瘤組織中上調(diào)導(dǎo)致癌癥產(chǎn)生和抑癌miRNA其在腫瘤組織中下調(diào)并抑制癌癥發(fā)生。致癌miRNA靶向調(diào)控mRNA促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)，而抑癌miRNA靶向調(diào)控mRNA抑制腫瘤生長(zhǎng)。兩種類(lèi)型的miRNA的失敗調(diào)節(jié)促進(jìn)癌細(xì)胞的癌發(fā)生，增殖和侵襲，以及上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)[2]。

2MicroRNA與癌癥

在慢性B淋巴細(xì)胞白血病中首次顯示了miRNAs參與調(diào)控，其中miR-15或miR-16的表達(dá)發(fā)現(xiàn)減少[3]。在癌癥中，miR-17-92在肺癌細(xì)胞中表達(dá)上調(diào)[4]。一半以上的miRNA的基因位于癌癥相關(guān)的基因組區(qū)域或脆弱位點(diǎn)。來(lái)自廣泛的癌癥組織/細(xì)胞的數(shù)據(jù)已經(jīng)證明了異常的miRNA的表達(dá)，包括肺，乳腺，胃癌，前列腺癌，結(jié)腸癌，胰腺癌，發(fā)現(xiàn)腫瘤組織中的miRNA表達(dá)譜與正常組織的表達(dá)譜不同[5]。盡管絕大多數(shù)已發(fā)表的論文集中在單個(gè)mRNA靶標(biāo)上，但大多數(shù)miRNA可以通過(guò)靶向多個(gè)mRNA來(lái)發(fā)揮其作用，其中一些可能位于相同的細(xì)胞途徑[5]。一些研究[6]還表明，多余的不同序列可以抑制相同的靶mRNA。具有miRNA過(guò)表達(dá)或消融的小鼠模型已經(jīng)證明了miRNA與癌癥發(fā)展之間的因果關(guān)系[7]。

3MicroRNA與宮頸癌

宮頸癌的研究中發(fā)現(xiàn)了許多基因。miR-21在多種癌癥中過(guò)表達(dá)，是腫瘤抑制基因程序性細(xì)胞死亡因子4(PDCD4)表達(dá)的陰性調(diào)節(jié)因子，PDCD4的表達(dá)涉及細(xì)胞凋亡，并且阻斷其翻譯及抑制腫瘤生長(zhǎng)，因此miR-21與PDCD4 3-UTR的結(jié)合增強(qiáng)細(xì)胞生長(zhǎng)[8]，miR-21同時(shí)還靶向和調(diào)控參與腫瘤分化和結(jié)節(jié)轉(zhuǎn)移的CCL20[9]。miR-10a通過(guò)抑制CHL1表達(dá)增強(qiáng)腫瘤生長(zhǎng)，轉(zhuǎn)移和侵襲[10]，而miR-19a和miR-19b在宮頸癌細(xì)胞中過(guò)表達(dá)，并誘導(dǎo)HeLa細(xì)胞和C33A細(xì)胞的細(xì)胞凋亡。miR-19a和miR-19b增強(qiáng)細(xì)胞生長(zhǎng)和侵襲，Cullin5(CUL5)是miR-19a和miR-19b靶向位點(diǎn)，但不包括降低miR-19a和miR-19b誘導(dǎo)的細(xì)胞生長(zhǎng)和侵襲的3'UTR的CUL5的表達(dá)[11]。miR-20增強(qiáng)致癌基因酪氨酸激酶(非受體2(TNKS2))的表達(dá)。一旦TNKS2被抑制，宮頸癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和侵襲將被抑制。然而，miR-20陽(yáng)性調(diào)節(jié)TNKS2，導(dǎo)致轉(zhuǎn)移和侵襲增加[12]。miR-133b調(diào)節(jié)激酶(MST2)是細(xì)胞分裂對(duì)照Cdc42基因(CDC42)和ras同源基因家族成員A(RHOA)，從而激活絲裂原活化蛋白激酶1(MAPK1)和v-akt鼠胸腺瘤病毒基因同源1(AKT1)信號(hào)通路并促進(jìn)向惡性轉(zhuǎn)化。通過(guò)對(duì)mir- 133b的過(guò)表達(dá)注入子宮頸癌細(xì)胞，產(chǎn)生肺癌的癌變和轉(zhuǎn)移。miR-133b表達(dá)增加，子宮頸腫瘤的潛伏期縮短，使miR-133b成為早期宮頸癌的標(biāo)志物[13]。

4MicroRNA在宮頸癌細(xì)胞周期中的表達(dá)變化

4.1MicroRNAs參與擴(kuò)散miRNA表達(dá)損失主要認(rèn)為是腫瘤進(jìn)展、增加細(xì)胞周期延續(xù)、增殖、遷移、侵襲和凋亡抑制的標(biāo)志。其中部分miRNAs還原了細(xì)胞的過(guò)度活動(dòng)過(guò)程。MiR-7,miR-17-5p,miR-34a,miR-34c,miR-124,miR-100，miR-214，miR-375andmiR-424模擬物抑制宮頸細(xì)胞增殖和非依懶性生長(zhǎng)[14、 15]，另一方面，miR-886-5p,miR-205 ,miR-133bmiR-146a,miR-21miR-20a,miR-19a/bandmiR-9 表達(dá)增加促進(jìn)宮頸癌細(xì)胞增殖[8、13、 16]。

4.2細(xì)胞周期與凋亡 細(xì)胞增殖是由細(xì)胞凋亡和細(xì)胞周期進(jìn)展控制的。很好地證明了miRNAs可以抑制細(xì)胞周期的轉(zhuǎn)。MiR-29a,miR-29b,miR-155,miR-302a,miR-302b,miR-302c,miR-302d,miR-367,miR-375,andmiR-424 抑制宮頸癌細(xì)胞系G1 /S轉(zhuǎn)變[15]。miR- 372和miR- 34c- 3p過(guò)表達(dá)抑制宮頸癌細(xì)胞系中S到G2期的轉(zhuǎn)變[17]。miR-100模擬物可以阻斷宮頸癌細(xì)胞系中G2期M期轉(zhuǎn)變[92].絕大多數(shù)的抑制細(xì)胞周期的mirna也可以產(chǎn)生細(xì)胞凋亡，因此，很難識(shí)別細(xì)胞周期阻滯和細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)是否能抑制增殖.MiR-7,miR-17-5p,miR-29aandmiR-29b,miR-34a,miR-34c,miR-100,miR-143過(guò)表達(dá)增強(qiáng)了SiHa，CaSki，HeLa和C33-A細(xì)胞的凋亡。mir- 34家庭成員復(fù)位誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡在宮頸癌中很常見(jiàn),如在mir- 34a和c，mir- 34c的5p和3p對(duì)細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)作用有不同的作用，mir- 34c- 3p在SiHa細(xì)胞中誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，而mir- 34c- 5p并沒(méi)有[18]。研究表明，抗腫瘤細(xì)胞因子mir- 886 - 5p和mir- 182表達(dá)降低了宮頸癌細(xì)胞的凋亡。單個(gè)涉及的miRNA決定抑制或誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡阻止癌癥進(jìn)展。 雖然腫瘤生長(zhǎng)是癌癥發(fā)展的一個(gè)重要問(wèn)題，但其最大缺陷是轉(zhuǎn)移，因此，miRNA調(diào)節(jié)平衡為我們提供了重要的認(rèn)識(shí)。

4.3遷移和侵襲 一些miRNAs通過(guò)評(píng)估它們參與細(xì)胞遷移和入侵的方式來(lái)參與癌癥的進(jìn)展。在這方面，miR-23b,miR-34a,miR-34c,miR-100,miR-145，miR-155過(guò)表達(dá)抑制了宮頸細(xì)胞系遷移和侵襲的能力[19]。其中miR-10a,miR-20a，miR-19a/b,miR-205 ,andmiR-9過(guò)表達(dá)誘導(dǎo)遷移和入侵[20]。此外，還有研究發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)組織轉(zhuǎn)移和mirna之間存在相關(guān)性。轉(zhuǎn)移涉及正常和腫瘤細(xì)胞的相互作用，暴露于多種不同的微環(huán)境和免疫系統(tǒng)，這些過(guò)程在細(xì)胞培養(yǎng)中未被評(píng)估這就是為什么miRNAs表達(dá)與轉(zhuǎn)移之間存在相關(guān)性是一個(gè)重要的問(wèn)題。現(xiàn)階段文獻(xiàn)報(bào)道中參與宮頸癌轉(zhuǎn)移的mirna很少，但在這方面積極研究的很多，即將在近期取得進(jìn)展。其研究?jī)?nèi)容為miRNAs的過(guò)表達(dá)或低表達(dá)，以及它們?cè)诎┌Y和淋巴結(jié)組織轉(zhuǎn)移中的表達(dá)之間存在相關(guān)性研究。mir- 1246,mir- 20a,mir- 224，mir- 2392,mir- 3147,mir- 3162 - 5p和mir- 4484在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中上調(diào)已得到證實(shí)[21]。此外，mir- 224表達(dá)常與血管侵襲、陽(yáng)性HPV和生存時(shí)間相關(guān)[19]。另一方面，相關(guān)報(bào)道m(xù)ir- 100、mir- 125b、mir- 143、mir- 145、mir- 199a- 5p、let- 7c表達(dá)增加與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移減少有關(guān)[22]。來(lái)自于對(duì)趙[22]等人的研究顯示mir- 20a在宮頸癌細(xì)胞系中增加表達(dá)，而黃、牛等人的研究中miRNA20a表達(dá)減少。對(duì)比不同，前者樣本來(lái)自宮頸鱗狀細(xì)胞癌，而后者，樣本來(lái)自神經(jīng)內(nèi)分泌小細(xì)胞宮頸癌。因此，在診斷方法的發(fā)展、預(yù)后評(píng)估和治療應(yīng)用方面，必須考慮到這些差異。

5血清中應(yīng)用miRNAs診斷宮頸癌

由于RNases的存在，RNA在血液中迅速降解。因此，miRNAs最初被認(rèn)為不存在于血清中，而是在細(xì)胞中的用于miRNA表達(dá)分析。然而，在2007年的研究中發(fā)現(xiàn)了嵌于外泌體和血液循環(huán)中的顆粒狀小泡[23]。這樣的miRNAs后來(lái)被發(fā)現(xiàn)在細(xì)胞間通路和在胎盤(pán)和母乳中信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)發(fā)揮作用[24]。

miRNAs分泌出的細(xì)胞外產(chǎn)物也對(duì)癌癥的診斷和治療有一定的影響，因?yàn)榕c正常人相比，在乳腺癌患者的miRNA譜有明顯的差異。miRNAs分泌出的細(xì)胞外產(chǎn)物也對(duì)癌癥的診斷和治療有一定的影響，因?yàn)榕c正常人相比，在乳腺癌患者的miRNA譜有明顯的差異。用統(tǒng)計(jì)分析和定量RT-PCR技術(shù)從血清和血漿中提取miRNA。具有特異性表達(dá)變化的miRNAs有可能是基于血漿和血清測(cè)試的診斷和預(yù)后生物標(biāo)志物[25]。miR- 126和miR- 21在血清中發(fā)現(xiàn)，與宮頸癌有關(guān)[8、 26]，其他新的miRNA標(biāo)記物是在對(duì)宮頸癌患者血清收集的分析中發(fā)現(xiàn)的。miR- 21、miR- 3a、miR- 34a、miR- 146a、miR- 196a、miR- 21、miR- 34a等在宮頸鱗狀細(xì)胞癌中過(guò)表達(dá)[19]，miR-1、miR- 7、miR- 10a、miR- 29a、miR- 100、miR- 124、miR138、miR- 214、miR149、miR- 203等在宮頸鱗狀細(xì)胞癌中低表達(dá)[27]，這些結(jié)果表明血清中的miRNA水平可以用于宮頸癌的診斷，一些miRNA可能對(duì)組織類(lèi)型的預(yù)測(cè)和宮頸癌的早期診斷有幫助。

6利用miRNA的異常甲基化診斷宮頸癌

miRNA啟動(dòng)子的異常甲基化可能是導(dǎo)致某些miRNA基因與腫瘤抑制基因或癌基因功能發(fā)生改變的原因。HPV在改變細(xì)胞DNA甲基化狀態(tài)的作用仍然存在爭(zhēng)議。然而，在宮頸癌的miRNA基因甲基化中，HPV感染發(fā)揮作用[28]。雖然在癌癥中miRNA表達(dá)受到管制中，但關(guān)于DNA甲基化的研究不多，一些相關(guān)文獻(xiàn)解釋道m(xù)iRNA基因甲基化狀態(tài)的改變可以解釋宮頸癌中miRNA表達(dá)受到抑制[19]。miRNA通過(guò)涉及DNA超甲基化的表觀遺傳修飾來(lái)下調(diào)。脫甲基化劑如5-氮雜-2'-脫氧胞苷(5-aza-dC)可逆轉(zhuǎn)DNA高甲基化并引起miRNA微陣列分析中的表達(dá)變化。miRNA在宮頸癌中表達(dá)下調(diào)，miR-124的變化涉及異常高甲基化，可以通過(guò)甲基化特異性PCR(MSP)和亞硫酸氫鹽限制性分析(COBRA)分析miRNAs的異常高甲基化。因此，MSP顯示的miR-124的異常高甲基化可用于懷疑患有子宮頸癌的患者的診斷中。其他miRNAs的水平也可能因?qū)m頸癌異常高甲基化而改變。姚等人在檢查了感染HPV病毒的宮頸細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)miR-432，miR-1286，miR-641，miR-1290，miR-1287和miR-95表達(dá)高甲基化[28]。HPV陽(yáng)性高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變中也發(fā)現(xiàn)了miR-149，miR-203和miR-375的超甲基化，miR-203和miR-375可能是宮頸癌前病變的標(biāo)志物[15]。這些和其他miRNA在宮頸癌中顯示出不同的變化，并且miRNA的組合的分析可能最適合于診斷，可能基于多個(gè)miRNA評(píng)論系統(tǒng)得出結(jié)論。

7宮頸癌治療相關(guān)的miRNAs

不同miRNA在宮頸癌中表達(dá)是上調(diào)或下調(diào)，并且這些表達(dá)水平可以增加或降低對(duì)化療和放療的敏感性。Phuah等[29]人表明25個(gè)miRNAs(包括miR-138，miR-210和miR-744等)的改變了對(duì)S-1-acetoxychavicol(ACA) 和順鉑的敏感性，因此，miRNA在化療反應(yīng)中起重要作用。miR-214上調(diào)Bax，caspase-9，caspase-8和caspase-3的表達(dá)，增強(qiáng)細(xì)胞凋亡和抑制細(xì)胞生長(zhǎng)，并通過(guò)沉默Bcl-2表達(dá)增加對(duì)順鉑的敏感性[30]。miR-218誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤生長(zhǎng)，并通過(guò)宮頸癌細(xì)胞中的AKT-mTOR信號(hào)通路增加對(duì)順鉑的敏感性[31]。其他miRNA涉及抗化學(xué)治療和放射治療。miR-375有助于降低對(duì)宮頸癌細(xì)胞中紫杉醇的藥物敏感性[32]，而來(lái)自相關(guān)文獻(xiàn)，如凱等人顯示miR-181a通過(guò)陰性調(diào)節(jié)proopop-totic蛋白激酶(PRKCD)增加細(xì)胞對(duì)放射治療的抵抗力，抑制輻射誘導(dǎo)的凋亡并減少G2 /M期阻滯[33]。

在宮頸癌中，一部分miRNA的表達(dá)會(huì)增加順鉑對(duì)腫瘤抑制的敏感性，另一部分miRNA表達(dá)會(huì)降低紫杉醇的敏感性。如果miRNA的特異性表達(dá)導(dǎo)致化療或輻射的減少，那么通過(guò)抑制miRNA的作用，可以減弱化療效果。如此，如果對(duì)miRNA的下調(diào)引起抑制，這可能通過(guò)補(bǔ)充這種miRNA而得到改善。因此，可以采用新的聯(lián)合治療其中添加miRNA抑制劑或化療或放射治療。這種治療方法是聯(lián)合miRNAs作用，可能對(duì)宮頸癌的個(gè)性化治療和分子靶向治療特別有用。

8總 結(jié)

宮頸癌是女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，發(fā)病年齡日趨年輕化，嚴(yán)重威脅女性健康與生命。miRNA的作用是相對(duì)較新的概念，miRNA越來(lái)越多地被認(rèn)識(shí)到臨床應(yīng)用。由于血清中分泌的miRNA可用于癌癥診斷，包括各種來(lái)源于miRNA血清水平變化的子宮頸癌的早期診斷。miRNA補(bǔ)充治療可能是可能的。對(duì)其他治療的敏感性也可以依賴(lài)于miRNA的表達(dá)水平，表明使用miRNA抑制或補(bǔ)充的聯(lián)合治療可能是有用的。因此，miRNA表達(dá)譜的綜合分析可為子宮頸癌早期診斷，疾病評(píng)估，基因靶向治療，功效評(píng)估和改善預(yù)后提供有力依據(jù)。 這樣，miRNA在子宮頸癌的診斷和治療中是重要的，miRNA治療應(yīng)用有望成為克服腫瘤新方法。

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