吳久鴻 李 洪

1 背景

據(jù)最新資料，全球在 2015年的衛(wèi)生總支出是10萬億美元（約為63萬億元人民幣）。預(yù)計這個數(shù)字在2040年將達(dá)到20萬億美元（約為126萬億元人民幣）[1]。當(dāng)今世界人口中有60%的人患有至少一種或以上的慢性疾病[2]。各種藥品在治療這些疾病中扮演著至關(guān)重要的作用。目前，全球約有7000個不同疾病領(lǐng)域的創(chuàng)新藥品正處于不同的研發(fā)階段[3]。這些創(chuàng)新藥品的研發(fā)，以及最終生產(chǎn)和上市對于治療和控制疾病、延長人類的生命、提高患者的生活質(zhì)量都帶來了不可低估的作用。然而，研發(fā)這些創(chuàng)新藥品的代價是高昂的。由于漫長而復(fù)雜的研發(fā)程序和苛刻與嚴(yán)格的質(zhì)量要求，每一千個新藥分子或化合物的研發(fā)選擇中，最終僅有一個或許可能成為成功的創(chuàng)新藥品并得到批準(zhǔn)上市。據(jù)最新的有關(guān)統(tǒng)計顯示，每一個創(chuàng)新藥品的平均研發(fā)費(fèi)用可高達(dá)28億美元（約為177億元人民幣）[4]，這一數(shù)據(jù)在十年前是8～10億美元（約為 50～63億元人民幣）。原研藥的企業(yè)在其創(chuàng)新藥品上市后通常都把創(chuàng)新藥品的價格制訂在一個相對較高的水平，以盡可能地擴(kuò)展藥品專利期的利潤空間。雖然，同類藥品的開發(fā)帶來的市場竟?fàn)帟罱K導(dǎo)致創(chuàng)新藥品價格下調(diào)，但是，創(chuàng)新藥品在專利期的高價位對于如何使更多的患者能最快受益于創(chuàng)新藥品的療效（藥品的可及性，accessibility）而言，仍然是一個巨大的挑戰(zhàn)。

在這種情況下，就催生了仿制藥品（或生物類似藥品）的行業(yè)發(fā)展。仿制藥的定義是“一種已經(jīng)上市了的創(chuàng)新藥品的仿制產(chǎn)品。這種仿制產(chǎn)品在其主要的藥品成分、劑量、藥效的強(qiáng)度、藥品的穩(wěn)定性、用藥途徑及方法、生產(chǎn)質(zhì)量、安全性、臨床治療效果等各個主要方面與原研藥品相一致”[5]。仿制藥品與原研藥品一樣，同屬處方藥品。而且，仿制藥品的上市審批也是跟原研藥品一樣依據(jù)嚴(yán)格的程序和標(biāo)準(zhǔn)，生產(chǎn)仿制藥品的工廠也要通過相關(guān)的檢查與審核（藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范，Good Manufacturing Practices, GMP）[6]。故此，在質(zhì)量一致的前提下，使用仿制藥品的臨床效果應(yīng)與原研藥品無異。由于仿制藥無需花費(fèi)原研藥上市前期的相關(guān)費(fèi)用，例如研發(fā)的費(fèi)用，生產(chǎn)周期短，故此其生產(chǎn)成本較低。仿制藥的價格通常會低于原研藥。有研究顯示，當(dāng)首個仿制藥品上市時，價格較低于原研藥品，但差別不大。隨著仿制同一個原研藥品的企業(yè)不斷增加，仿制藥的價格比原研藥的價格會逐漸降低至85%[5]，甚至更低[7]。

仿制藥品可以大致分為以下三類：第一類是強(qiáng)行仿制藥品（compulsory licenses）：多為國家政府行為，特別是在遭遇到重大而緊急的公共衛(wèi)生問題和事件時采取，例如艾滋病的發(fā)生，受影響的國家可能會根據(jù)相應(yīng)的法律[8]慎重地采取這種做法。強(qiáng)制仿制發(fā)生較多的是在非洲國家。但是，美國、歐洲以及亞洲和拉丁美洲的國家也曾發(fā)生過強(qiáng)制仿制的情況[9]。第二類是授權(quán)仿制藥品（authorized generic drugs）：由研發(fā)及生產(chǎn)原研藥的企業(yè)生產(chǎn)其原研藥的仿制藥，或原研藥企業(yè)授權(quán)別的廠家生產(chǎn)其仿制藥。世界上大約有 50%的仿制藥品是由研發(fā)其原研藥的企業(yè)生產(chǎn)。這一類仿制藥品的特點(diǎn)是仿制藥品與原研藥品在各方面都一致；不同的只是用不同的商品名注冊其仿造藥以及上市的時間及地區(qū)可能不一樣。而且，授權(quán)仿制藥品可以在原研藥品的專利期與原研藥同時生產(chǎn)及銷售。美國公司吉利德（Gilead Sciences Inc.）在2015年把其研發(fā)的治療丙型肝炎的口服藥品授權(quán)給印度、巴基斯坦、埃及的14家當(dāng)?shù)厮幤筮M(jìn)行生產(chǎn)就是近期的一個例子[10]。第三類是普通仿制藥品（generic drugs）：這類仿制藥品一般是由仿制藥企業(yè)生產(chǎn)的，其審批上市時間取決于原研藥專利期的結(jié)束時間。

仿制藥品作為一個行業(yè)的存在已經(jīng)由來已久。但是，隨著包括藥品費(fèi)用在內(nèi)的醫(yī)療費(fèi)用不斷快速增長，如何有效控制衛(wèi)生費(fèi)用的增長，提高處方藥品的可及性（特別是對普羅大眾而言），促進(jìn)仿制藥品的使用在近年來得到了多方面越來越多的關(guān)注?？梢赃@樣說，現(xiàn)在世界上沒有一個國家（或地區(qū)）不使用仿制藥品。美國作為一個創(chuàng)新藥制造強(qiáng)國和衛(wèi)生服務(wù)消費(fèi)大國，2016年的醫(yī)療總支出高達(dá)三萬三千億美元（約為 21萬億元人民幣），其中處方藥品的費(fèi)用占總衛(wèi)生支出的 10%左右[11]。美國既是世界上研發(fā)生產(chǎn)創(chuàng)新藥最多的國家，同時也是一個大量使用仿制藥品的國家。在美國，仿制藥品的使用量占所有處方藥品總量的 89%[12]。印度衛(wèi)生服務(wù)支出占該國國民生產(chǎn)總值（GDP）的4.7%（2014年）[13]。作為一個人口大國，為了向所有在印度政府醫(yī)療保險系統(tǒng)內(nèi)就診的普通民眾提供價格低廉的處方藥品，仿制藥品在這個系統(tǒng)內(nèi)的使用量達(dá)到一個很高的程度。

在中國，有6000多家藥企是以生產(chǎn)仿制藥為主。為了深化醫(yī)療改革，降低衛(wèi)生費(fèi)用，提高醫(yī)療衛(wèi)生的公平性與可及性，中國國務(wù)院辦公廳在2018年3月頒布了《關(guān)于改革完善仿制藥供應(yīng)保障及使用政策的意見》[14]，明確提出“促進(jìn)仿制藥研發(fā)，提升仿制藥質(zhì)量療效，提高藥品供應(yīng)保障能力，更好地滿足臨床用藥及公共衛(wèi)生安全需求，加快我國由制藥大國向制藥強(qiáng)國跨越”?？梢灶A(yù)見，仿制藥品在中國將會有一個很大的飛躍。本文旨在介紹美國和印度仿制藥品的生產(chǎn)與使用情況的基礎(chǔ)上，探討其政策走向?qū)χ袊t(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展和國民醫(yī)療用藥的啟發(fā)，為促進(jìn)仿制藥品在中國進(jìn)一步的發(fā)展和使用提供參考意見。

2 仿制藥品在美國的情況

美國1984年通過的《藥品價格競爭及專利補(bǔ)償法案》（Hatch-Waxman Act）把認(rèn)可仿制藥品的程序標(biāo)準(zhǔn)化。2007年，美國聯(lián)邦食品及藥品管理局（USFDA）明確了仿制藥品的審批途徑、審查標(biāo)準(zhǔn)，并提出了細(xì)致的可執(zhí)行的指導(dǎo)意見。這些法律及細(xì)則的實(shí)施使得在美國仿制藥品的開發(fā)與生產(chǎn)得到了極大地推動。目前，全美現(xiàn)有 149家生產(chǎn)仿制藥品的企業(yè)每年生產(chǎn) 617億個劑量單位的仿制藥品[12]。除此以外，美國每年還進(jìn)口相當(dāng)數(shù)量的仿制藥品/或進(jìn)口生產(chǎn)仿制藥品的原料藥（active pharmaceutical ingredients,API）[15]。

隸屬于 USFDA的仿制藥品管理處（Office of Generic Drugs,OGD）主要負(fù)責(zé)審核生產(chǎn)仿制藥品申請的日常業(yè)務(wù)。2017年該處有470名工作人員[16]。要得到生產(chǎn)仿制藥許可，生產(chǎn)企業(yè)需要向該處遞交簡要新藥申請（Abbreviated New Drug Application,ANDA）并得到正式的核準(zhǔn)。由于專利保護(hù)下的創(chuàng)新藥品包括藥品的化學(xué)結(jié)構(gòu)專利和生產(chǎn)工藝流程專利，仿制藥品得到批準(zhǔn)、生產(chǎn)以及上市時間主要是由原研藥的專利期限而決定的。生產(chǎn)仿制藥品的新藥申請需要包括以下10類信息及證據(jù)[17]：①仿制藥品在藥理上等同于原研藥的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)；②生產(chǎn)設(shè)備能正確地生產(chǎn)仿制藥；③生產(chǎn)設(shè)備能穩(wěn)定地生產(chǎn)仿制藥；④仿制藥的有效藥物成分與原研藥一致；⑤準(zhǔn)確劑量的有效藥物成分能到達(dá)并作用于人體內(nèi)的有關(guān)部位；⑥仿制藥品內(nèi)非活性成分的安全性；⑦仿制藥品存放的穩(wěn)定性；⑧運(yùn)輸及銷售仿制藥品的包裝說明；⑨仿制藥品的藥品使用說明與原研藥品一致性；⑩有關(guān)專利已過期的證明以及在專利上沒有法律糾紛的說明。

對于簡要新藥申請所需要的核準(zhǔn)時間取決于多個因素，包括原研藥的專利期、仿制藥的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)、生產(chǎn)設(shè)備檢查的結(jié)果等。如果申報資料齊全，最短在遞交申請 6個月后就有可能得到批準(zhǔn)。2017年ODG核準(zhǔn)了843個簡要新藥申請（仿制藥申請）。同時，因?yàn)閷＠麜r間的原因，該處也暫時批準(zhǔn)了184個簡要新藥申請。這是歷年來USFDA批準(zhǔn)簡要新藥申請最多的一年。出自于對公共衛(wèi)生優(yōu)先需求以及提高藥品市場競爭能力的考慮，首仿仿制藥申請得到了USFDA的特別關(guān)注（prioritized reviews）。在2017年核準(zhǔn)的簡要新藥申請中就有 80個是首仿的仿制藥品[16]。USFDA把歷年來所有已經(jīng)得到批準(zhǔn)的仿制藥和與之相應(yīng)的原研藥放在一個目錄（the Orange Book，橙皮書）中，并通過其網(wǎng)站定期更新資料，公布于眾[18]。另外，所有被批準(zhǔn)的生物制劑仿制品也按照這個做法被羅列在另外一個類似的目錄中（the Purple Book）[19]。這些信息有利于提高審核仿制藥（包括生物制劑的仿制品）的透明度，也極大地方便醫(yī)務(wù)人員和民眾使用仿制藥品。

在美國，仿制藥品的價格完全由參與仿制同一個原研藥的藥企多寡而定（市場經(jīng)濟(jì)決定）。一般來說，仿制同一個原研藥的數(shù)量越多，其市場的價格就越低。分析資料顯示，首仿的仿制藥一般是原研藥品價格的 94%，而隨后的第二個仿制藥是原研藥價格的52%。如果市場上有14個左右同一個原研藥的仿制藥品時，平均價格大概只有原研藥品的24%。若市場上參與仿制藥的企業(yè)增加到19個時，仿制藥的平均價格能低至原研藥價格的9%[7]。

如何促進(jìn)使用仿制藥在美國并沒有一個全國統(tǒng)一的做法。這是由于美國醫(yī)療保險系統(tǒng)的多樣性及復(fù)雜性造成的。美國的醫(yī)療保險系統(tǒng)大致上可以分為商業(yè)醫(yī)療保險（占 60%左右）和政府出資的公共醫(yī)療保險（例如老齡人醫(yī)療保險、低收入人群醫(yī)療保險、退伍軍人醫(yī)療保險、印第安人醫(yī)療保險、兒童醫(yī)療保險等等）[20]。老年人醫(yī)療保險（Medicare）和低收入人群醫(yī)療保險（Medicaid）雖然由政府出資，但其實(shí)際運(yùn)作則由商業(yè)保險公司承擔(dān)。美國眾多的商業(yè)醫(yī)療保險雖然也制定了藥品目錄包括仿制藥品，但是推廣的策略主要是利用經(jīng)濟(jì)手段。當(dāng)原研藥品和仿制藥品同時存在時，醫(yī)師的處方如果是原研藥的話，藥劑師會征求醫(yī)師或患者的意見，把原研藥轉(zhuǎn)為相應(yīng)的仿制藥。醫(yī)師或患者當(dāng)然可以堅(jiān)持使用原研藥。在這種情況下，患者則要自付仿制藥和原研藥的差價，或付一個比較高比例的自付費(fèi)用（例如39%）。但是，如果使用仿制藥的話，患者只需要付一個較低的自付費(fèi)用。據(jù)美國仿制藥品協(xié)會（Association for Accessible Medicines）的資料顯示，90%的仿制藥處方的個人自付費(fèi)用在20美元以下；87%的患者轉(zhuǎn)用仿制藥品后都節(jié)約了藥品費(fèi)用[12]。有研究顯示，自付費(fèi)用的水平與患者接受仿制藥品的程度成反比[21-22]。

作為政府資助的公共醫(yī)療保險，美國退伍軍人醫(yī)療系統(tǒng)由美國退伍軍人事務(wù)部負(fù)責(zé)管理。在這個系統(tǒng)內(nèi)的醫(yī)療單位都執(zhí)行一個全國統(tǒng)一的退伍軍人醫(yī)療系統(tǒng)藥品目錄。該藥品目錄系統(tǒng)有一套完整的管理措施和程序[23]。當(dāng)原研藥與仿制藥品同時存在時，該系統(tǒng)在絕大多數(shù)情況下會使用仿制藥。在這種情況下，醫(yī)師如果堅(jiān)持要使用原研藥的話，則要提出詳細(xì)的原因解釋為什么仿制藥不能滿足臨床治療需要。如果該原研藥品費(fèi)用較高時，醫(yī)師還需要得到該醫(yī)療單位臨床與治療委員會（P&T Committee）的審查批準(zhǔn)。這是美國唯一的醫(yī)療系統(tǒng)使用全國統(tǒng)一的政策、程序和（帶有一定強(qiáng)制性）做法以促進(jìn)仿制藥在臨床的使用。

在2016年全年中，全美共開出了39億份仿制藥品的處方。這些仿制藥的處方雖然占了美國當(dāng)年藥品處方總量的 89%，其費(fèi)用只有處方藥品費(fèi)用總數(shù)的26%[12]。就在2016年，全美由于使用了仿制藥品（包括生物制劑的仿制品）而節(jié)約的藥品費(fèi)用高達(dá)2530億美元（約為15 939億元人民幣），其中老人醫(yī)療保險節(jié)約了379億美元（約為2388億元人民幣），低收入人群醫(yī)療保險節(jié)約了770億美（約為4851億元人民幣）元[12]。由于美國政府支付給老人醫(yī)療保險和低收入人群醫(yī)療保險費(fèi)用巨大，使用仿制藥品帶來的藥品費(fèi)用節(jié)約對美國政府具有重大的財政意義。

在此，值得一提的是美國原研藥品與仿制藥品的關(guān)系。作為世界上最大的新藥研發(fā)國家，美國原研藥品生物藥（包括生物制品）公司每年（合共）的新藥研發(fā)經(jīng)費(fèi)高達(dá)750億美元（約為4725億元人民幣）[3]。在美國，藥品（無論是原研藥或仿制藥）上市的價格由生產(chǎn)藥品的企業(yè)制訂，政府不參與，并公布在美國藥品價格目錄上（Red Book，紅本）[24]。在專利期內(nèi)，原研藥的利益受到美國法律的充分保護(hù)。當(dāng)然，藥品納入保險系統(tǒng)的支付目錄時，其談判而定的價格不對外公開。為了盡最大程度地創(chuàng)造商業(yè)利潤以彌補(bǔ)藥品研發(fā)的費(fèi)用，原研藥品，特別是應(yīng)用前沿科學(xué)的技術(shù)而研發(fā)的原研藥品，通常在上市時是放在一個比較高的價位。2017年，USFDA批準(zhǔn)的新藥 Kymriah（tisagenlecleucel）用于治療兒童急性淋巴細(xì)胞白血病。該藥屬于嵌合抗原受體 T細(xì)胞免疫療法（CAR-T）一類全新治療腫瘤的方法，目前認(rèn)為是最有前景的治療腫瘤的方法之一。這個新藥1個月治療療程的定價為475 000美元[25]，平均每天該藥品的費(fèi)用為15 800美元（折合99 700元人民幣）。

在美國，藥品上市后的專利期通常僅剩 10～15年。但是如果有更新的情況，例如原研藥進(jìn)一步發(fā)展有兒童的適應(yīng)證，原來的專利期還可適當(dāng)延長（一般是再增加 5年）。在這個期間里，由于沒有相應(yīng)的仿制藥品與之競爭，原研藥得到的整體利潤是可觀的。但是，待原研藥的專利過期后，市場就開放給所有可能的競品。美國仿制藥品協(xié)會的資料顯示，原研藥的價格指數(shù)從2008年的100美元上漲到2016年的308美元，導(dǎo)致其增長的因素很多，但是沒有仿制藥品的競爭也促成了這種狀況。反觀仿制藥品的價格指數(shù)從2008年的100美元下降到2016年的26美元。市場競爭在此起到了很關(guān)鍵的作用[12]。

雖然有健全的有關(guān)強(qiáng)行仿造藥品（“強(qiáng)仿”）的法律依據(jù)，強(qiáng)制仿造藥品的事件還是極少在美國發(fā)生。2001年，美國面臨炭疽熱病的危脅，當(dāng)時唯一對此病毒有效的是德國貝爾公司的廣譜抗菌素（ciprofloxacin,Cipro），由于該藥價格偏高而國家的有關(guān)經(jīng)費(fèi)緊張，美國政府考慮強(qiáng)制仿制該藥。后來由于貝爾公司主動把該藥價格作了大幅下調(diào)，于是在美國強(qiáng)制仿制該藥的事件也就沒有發(fā)生[26]。

3 仿制藥品在印度的情況

眾所周知，印度是一個藥品生產(chǎn)和出口大國。在2013年，印度生產(chǎn)的藥品總數(shù)量為世界第三。印度同時向 200多個包括美國在內(nèi)的國家和地區(qū)出口藥品，其中大多數(shù)是仿制藥品[27]。在2016年，印度生產(chǎn)仿制藥品價值達(dá)到261億美元（約為1644億元人民幣），其中65%用于出口。從印度出口的仿制藥品，包括仿制藥的生產(chǎn)原材料（API），占世界仿制藥品出口總量的 20%，達(dá)到了 169億美元（約為1065億元人民幣）[28]。印度的制藥生產(chǎn)成本分別是美國的67%、歐洲的55%[29]。印度比較低的制藥生產(chǎn)成本原因一方面是其國內(nèi)勞動力成本比較低；另一個很重要的原因是，大多數(shù)印度生產(chǎn)的藥品是仿制藥品，從而沒有藥品研發(fā)時產(chǎn)生的巨大研發(fā)費(fèi)用。這也是印度生產(chǎn)的藥品價格普遍來說比較低廉的一個重要原因。

印度政府大力扶持國內(nèi)的藥品生產(chǎn)行業(yè)開始于1960年的早期，特別是在1970年修改了有關(guān)專利的法律，其對印度制藥行業(yè)的發(fā)展帶來了動力。在1990年，印度前總理P.V.Narasimha Rao推行的企業(yè)私有化的政策得到了前財政部長Manmohan Sing博士的有力配合，為印度今天的藥品制造行業(yè)墊定了很好的基礎(chǔ)[27]。由于印度（關(guān)于藥品的）專利法只認(rèn)可生產(chǎn)工藝流程的專利，這使不少國際制藥公司慢慢地退出了印度市場，但這也使得印度國內(nèi)的藥品生產(chǎn)企業(yè)填補(bǔ)了空缺，并由此得到了很大的發(fā)展。1995年，印度加入國際貿(mào)易組織（WTO）。由于需要與之相關(guān)規(guī)定對接，印度在2005年修定了該國的藥品專利法，新的規(guī)定給予藥品的化學(xué)專利和藥品生產(chǎn)流程專利各20年的有效期。這個新修定的專利法承認(rèn)在 1995年至 2005年登記的專利以及承認(rèn)2005年以后注冊的新專利。WTO給予發(fā)展中國家從簽訂到正式執(zhí)行（藥品）專利法規(guī)一個10年的緩沖期。印度制藥行業(yè)充分利用這一緩沖期，在2005年后仍然大力發(fā)展和生產(chǎn)仿制藥。但是，按原專利法生產(chǎn)仿制藥的路已近盡頭。所以，印度的制藥行業(yè)也開始探索在新的法規(guī)環(huán)境下的發(fā)展方向及做法，例如增加新藥研發(fā)的費(fèi)用，提高技術(shù)管理水平，收購包括美國企業(yè)在內(nèi)的國外藥企，進(jìn)入包括美國在內(nèi)的國外市場等。

在2015年，印度有6萬個不同品牌的仿制藥，分布在60個不同的治療領(lǐng)域。同時，印度能生產(chǎn)500多種API。每年向USFDA遞交的藥品生產(chǎn)申報中有36%來自印度。經(jīng)過USFDA檢查并核準(zhǔn)GMP的制藥工廠中有 22%來自印度。這一現(xiàn)實(shí)為印度生產(chǎn)高質(zhì)量的藥品，包括仿制藥，墊定了良好的基礎(chǔ)。在新的環(huán)境下，印度政府還通過國家政策（“藥業(yè)2020遠(yuǎn)景”）極力期待把印度的制藥行業(yè)打造成為全方位的制藥產(chǎn)業(yè)（end-to-end drug manufacture），并成為這個領(lǐng)域的世界主導(dǎo)之一。

印度在2018年的總?cè)丝诩s為13億5千萬[30]。印度憲法規(guī)定每個國民，特別是在貧困線收入以下的國民，都可以得到國家免費(fèi)的醫(yī)藥服務(wù)[31]。該國鼓勵生產(chǎn)仿制藥品的初衷之一是為了讓印度國內(nèi)人民能用得上價格比較低廉的藥品。在2014年，藥品費(fèi)用仍是該國醫(yī)療衛(wèi)生總費(fèi)用的最大一項(xiàng)開支（城市約68%，鄉(xiāng)村72%）[32]。為這么龐大的人口提供免費(fèi)醫(yī)藥服務(wù)，藥品價格或藥品費(fèi)用上的任何變化都會涉及無數(shù)個印度的家庭與人口。

為了推動仿制藥的使用，印度政府從2008年開始執(zhí)行設(shè)立仿制藥品/醫(yī)療器械的藥房（Jan Aushadhi）計劃。這個活動的宗旨是“通過提供高質(zhì)量而且價格合適的仿制藥品以降低每個印度居民的醫(yī)療費(fèi)用”[33]，其目標(biāo)是在 2017年全印度建立3000個仿制藥品/醫(yī)療器械的藥房，提供1000個品種的仿制藥品及外科用品或消耗品。政府有關(guān)部門還設(shè)立了全國免費(fèi)熱線電話為醫(yī)務(wù)人員和患者提供仿制藥品的使用咨詢。該項(xiàng)目在過去的10年中經(jīng)歷了幾經(jīng)上下，反復(fù)修改，正在慢慢地接近設(shè)定的目標(biāo)。當(dāng)然，在印度仍然有相當(dāng)一部分醫(yī)師對仿制藥的療效及質(zhì)量持有懷疑態(tài)度。為了配合印度衛(wèi)生部對國家公共醫(yī)療系統(tǒng)內(nèi)都采用仿制藥的要求，印度醫(yī)師協(xié)會也從2013年開始要求印度的醫(yī)師盡量使用仿制藥品[34]。

印度政府也嚴(yán)格管控藥品（包括仿制藥品）的價格。在1945年發(fā)布的《藥品和化妝品管理?xiàng)l例》把藥品歸為22個類別，對各類別的藥品在存儲、銷售、展示以及處方要求都有明細(xì)的規(guī)定[35]。例如，所有在H類中的藥品必須是憑處方的藥品。2012年以前，印度政府不干涉藥品的價格；但是在2012年以后，凡是被列入印度國家基本藥品目錄（National List of Essential Medicines,NLEM）內(nèi)的藥品（不管是原研藥還是仿制藥）價格統(tǒng)一由印度國家化學(xué)及肥料部（Ministry of Chemicals and Fertilizers）進(jìn)行具體的管理。根據(jù)印度國家藥品價格管理政策（National Pharmaceutical Pricing Policy），該部門制定并頒布各藥品的最高銷售價格以及零售價（Drug Price Control Orders）。這個NLEM由政府決定及更新[36]。從2013年開始對于不在NLEM目錄內(nèi)的藥品，生產(chǎn)企業(yè)對藥品可以自主定價。但是，政府規(guī)定這些藥品在定價后的12個月內(nèi)，其最高零售價增幅不能超過原價的10%[37]。

當(dāng)今印度也有相當(dāng)數(shù)量的商業(yè)（私人）醫(yī)療保險。為了減輕政府對醫(yī)療衛(wèi)生服務(wù)的財政壓力，商業(yè)醫(yī)療保險從 1980年開始進(jìn)入印度市場，并得到了各方包括政府在內(nèi)的大力扶持。2005年后，大部分的醫(yī)療衛(wèi)生人力及設(shè)備投入，大都是投到了商業(yè)（私人）醫(yī)療保險領(lǐng)域。目前，印度的商業(yè)（私人）醫(yī)療保險系統(tǒng)擁有全國 58%的醫(yī)院和全國 29%病床數(shù)。印度有81%的醫(yī)師在商業(yè)（私人）醫(yī)療保險系統(tǒng)全職工作或兼職工作。大約有2.2億印度人口（17%）參加各種形式的商業(yè)（私人）醫(yī)療保險[38]。這是一個非常龐大的商業(yè)（私人）醫(yī)療保險市場。為了減少運(yùn)行成本，該系統(tǒng)雖然也鼓勵使用仿制藥，但是由于患者自付費(fèi)用的原因，醫(yī)師或患者使用原研藥品在此系統(tǒng)中并不受任何的限制。這就使得原研藥的使用在印度有相當(dāng)好的市場。從這個角度看，原研藥品和仿制藥品的使用在印度各有其各自的市場。

強(qiáng)行仿制藥品案件在印度雖有發(fā)生，但是發(fā)生的頻率并不高。印度專利法的建立可以追溯到1850年，當(dāng)時建立的印度專利法承認(rèn)藥品等領(lǐng)域中的化學(xué)成分和工藝流程的專利。在1970年，印度的專利法刪除了對化學(xué)成分專利的認(rèn)可，只認(rèn)可工藝流程的專利。同時，1970年修訂后的印度專利法也允許強(qiáng)行仿制藥品的申請。2002年，該法案的強(qiáng)仿制藥品部分得到修改并把強(qiáng)行仿制的應(yīng)用面收窄，規(guī)定只有在三種情況下，專利局的負(fù)責(zé)人才可以考慮給予強(qiáng)行仿制的允許：第一，該藥品專利沒有滿足印度公共的利益；第二，該藥品專利并沒有給予印度公眾一個可以負(fù)擔(dān)的價格；第三，該藥品專利并不適用于印度[39]。最有名的一次強(qiáng)仿事件是印度政府在2012年給予印度藥企Natco公司強(qiáng)行仿制德國貝爾公司（Bayer Pharmaceutical）用于治療腎癌的藥品索拉菲尼（Sorafenib）的許可。這是印度在2005接受了WTO條例以后的第一個強(qiáng)制仿制藥品的決定，所以非常引人注目。印度政府的這個決定基于兩個理由：第一，盡管在印度有很多的腎癌患者，但是貝爾公司當(dāng)時從國外進(jìn)口的索拉菲尼Sorafenib數(shù)量極少，遠(yuǎn)不能滿足當(dāng)時的醫(yī)療需求。第二，貝爾公司進(jìn)口的索拉菲尼Sorafenib價格高昂，遠(yuǎn)超過患者和政府的財政負(fù)擔(dān)能力。盡管貝爾公司對強(qiáng)仿提出了上訴，但是印度政府還是給予了強(qiáng)行仿制的允許。仿制后的索拉菲尼Sorafenib價格是8800盧比（折合為135美元或853元人民幣），只是原研藥價格28萬盧比（折合4307美元或27 134元人民幣）的3%左右。印度強(qiáng)仿藥品的做法雖然得不到國際好評，特別是印度在進(jìn)入WTO以后仍然進(jìn)行強(qiáng)仿，但是對索拉菲尼Sorafenib的強(qiáng)仿給印度政府和患者還是帶來了不少經(jīng)濟(jì)上的實(shí)惠。對索拉菲尼Sorafenib強(qiáng)仿事件發(fā)生后，還有好幾起印度藥企要求強(qiáng)仿別的原研藥的申請，例如達(dá)沙替尼 Dasatinib（用于治療慢性白血病，施貴寶公司產(chǎn)品，BMS）、Saxagliptin（沙格列汀用于治療糖尿病，阿斯利康公司產(chǎn)品，AstraZeneca）、Indacaterol（治療慢性肺堵塞，諾華公司產(chǎn)品，Novartis），等等。由于各種原因，這些申請都沒有得到印度政府的批準(zhǔn)。以上情況側(cè)面說明了印度政府在進(jìn)入 WTO后對待國內(nèi)強(qiáng)仿藥品的申請?jiān)谔幚砩弦逊浅Ｉ髦亍?/p>

4 對中國使用仿制藥的一些啟示

由于中國巨大的人口數(shù)量以及近年來不斷快速增長的醫(yī)療衛(wèi)生需求，在2016年全國衛(wèi)生總費(fèi)用已經(jīng)達(dá)到了46 000億元人民幣，為中國當(dāng)年國民生產(chǎn)總值（GDP）的6.2%[40]。近年來，中國已成為世界第二大藥品市場。2015年，中國的藥品（化藥）銷售額為1080億美元（約為6804億元人民幣），預(yù)計到2020年藥品（化藥）銷售額將會達(dá)到1670億美元（約為10 521億元人民幣）。目前，中國藥品（化藥）銷售額占中國醫(yī)療衛(wèi)生總支出的 17%左右；仿制藥品（化藥）的銷售金額在2016年達(dá)到了680億美元（約為4284億元人民幣），占整個中國藥品（化藥）銷售市場的 64%[41]。這個龐大的藥品市場的形成是與國內(nèi)各級醫(yī)療服務(wù)費(fèi)用中藥品費(fèi)用占有比較高的比例有一定的關(guān)系。例如，2016年中國醫(yī)院平均次門診費(fèi)用中有45.5%是藥品費(fèi)用（含中西藥）；隨著醫(yī)院層級下降，藥品費(fèi)用在醫(yī)療費(fèi)用中占有的比例則上升；例如，在社區(qū)醫(yī)療中心的門診費(fèi)用中，藥品費(fèi)用比例就高達(dá)69.6%[40]。

為了減輕醫(yī)療成本和降低人民群眾的藥品負(fù)擔(dān)，中國政府一直很重視仿制藥品的問題，而且這也是國際對中國醫(yī)療衛(wèi)生體質(zhì)改革關(guān)注的重點(diǎn)問題之一[42]。2018年3月，國務(wù)院頒布[11,43]關(guān)于仿制藥品的政策[14]把有關(guān)仿制藥的審批、質(zhì)量、目錄建設(shè)以及定價等方面的要求提到了一個新層次。本文前兩部分談到了仿制藥品在美國和印度的情況。作為生產(chǎn)和使用仿制藥品的大國，這兩個國家卻代表了兩個極端的情況：美國鼓勵仿制藥品的使用主要是為了控制藥品費(fèi)用的增長。美國作為世界上創(chuàng)新藥品的研發(fā)和生產(chǎn)大國并不影響仿制藥品在該國大量的使用。美國的基本做法是讓仿制藥的生產(chǎn)和使用在市場經(jīng)濟(jì)規(guī)律下進(jìn)行。多年來，美國的藥品費(fèi)用占總衛(wèi)生費(fèi)用的 10%左右[11]。在某種程度上，美國比較平穩(wěn)的藥品費(fèi)用比例與大力推動使用仿制藥而節(jié)省了不少費(fèi)用的做法是分不開的。印度則是更多地采取政府政策干預(yù)手段，特別鼓勵在政府的醫(yī)療系統(tǒng)中使用高質(zhì)量的仿制藥品，讓更多的普通民眾能使用價格比較低廉的仿制藥品。所以，比較深入全面地了解仿制藥品在這兩個國家的情況可以給中國使用仿制藥帶來三點(diǎn)啟示。

4.1 中國應(yīng)大力推動和鼓勵仿制藥品的使用從美國的經(jīng)驗(yàn)可以看到，在中國大力推動仿制藥品的使用將會得到很好的益處，即有利于控制藥品的費(fèi)用，同時整體臨床療效不會由于使用仿制藥品而下降。藥品的使用包括了創(chuàng)新藥品及仿制藥品。創(chuàng)新藥品雖然在專利期的價格一般來說會處于一個較高的水平，但是隨著市場的變化，價格會逐步地向下作調(diào)整。同時，如果堅(jiān)持大力推廣使用藥價相對較低的仿制品，則藥品的整體費(fèi)用也會降低或保持平穩(wěn)[44]。這一點(diǎn)可以從美國藥品費(fèi)用多年來能夠保持平穩(wěn)而證實(shí)。印度促進(jìn)仿制藥生產(chǎn)，特別是對個別有重大醫(yī)療需求但價格偏高的創(chuàng)新藥品進(jìn)行強(qiáng)仿，政府嚴(yán)格控制藥品價格，并在印度政府主導(dǎo)的公共醫(yī)療系統(tǒng)中強(qiáng)力推動仿制藥品的使用，其主要目的是提高處方藥品在該國民眾中的可及性。美國和印度的做法都值得中國借鑒和參考。

包括中國在內(nèi)，仿制藥品上市一般的做法是在相應(yīng)的原研藥專利期失效以后。但是，對于有重大臨床需求而價格偏高的創(chuàng)新藥品，為了盡快讓中國患者受益，除了一般常規(guī)的做法，是否可以考慮由中國政府的相關(guān)部門與生產(chǎn)企業(yè)在原研藥的專利期就協(xié)商并達(dá)成授權(quán)仿制的協(xié)議？在1989年美國默克公司（Merck）向中國政府有償轉(zhuǎn)讓的重組乙型肝炎疫苗技術(shù)就是一個很好的例子[45]。如果這一類仿制藥品在中國藥監(jiān)局批準(zhǔn)上市后，對于進(jìn)入國家醫(yī)療保險藥品目錄時也應(yīng)該給予優(yōu)先的考慮。這種做法不僅可以避免不必要的強(qiáng)仿，也能有利于患者和解決藥品費(fèi)用報銷的問題，從而在實(shí)質(zhì)上有利于仿制藥在中國突破性的進(jìn)一步發(fā)展。

4.2 中國應(yīng)切實(shí)提高仿制藥品的質(zhì)量和水平要在中國擴(kuò)大仿制藥的使用，提高仿制藥的質(zhì)量尤為重要，也是最根本性的問題。提高藥品質(zhì)量會涉及很多方面，其中最重要的兩點(diǎn)是徹底實(shí)行與國際公認(rèn)的生物等效性或一致性（Bioequivalence,BE）評價標(biāo)準(zhǔn)，認(rèn)真落實(shí)生產(chǎn)流程管理?xiàng)l例（GMP）。嚴(yán)格執(zhí)行生物等效性的標(biāo)準(zhǔn)可以使仿制藥品的療效等同于相應(yīng)的原研藥[6]。而徹底落實(shí)GMP的管理?xiàng)l例是使仿制藥的生產(chǎn)質(zhì)量保持穩(wěn)定的前提[46]。所以，BE和GMP是分別從個體藥品層次和整體藥品生產(chǎn)流程的兩個關(guān)鍵層面和角度去保證仿制藥品的質(zhì)量。

自從 2013年中國藥品監(jiān)督管理局發(fā)布要求進(jìn)行生物等效性（BE，一致性評價）的條例[47]發(fā)布以及 2015年中國藥品監(jiān)督管理局要求仿制藥重新做BE檢查以后[48]，更是在2017年開始加大了執(zhí)行的力度和頒布了一系列的有關(guān)規(guī)定[49]。由此，BE在中國實(shí)驗(yàn)數(shù)量突飛猛進(jìn)。但同時也發(fā)現(xiàn)了許多數(shù)據(jù)上存在的問題[50]。USFDA對中國藥企GMP檢查的結(jié)果[51]可以看到，中國藥企在執(zhí)行 GMP方面也是一個值得不斷提升的領(lǐng)域。國內(nèi)的制藥企業(yè)為中國的整體經(jīng)濟(jì)發(fā)展提供了很大的貢獻(xiàn)。但是，中央政府，包括國家藥品監(jiān)督管理局，提出進(jìn)一步提高仿制藥品質(zhì)量的大環(huán)境也對國內(nèi)各級政府和國內(nèi)的制藥企業(yè)提出了嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)：是否有決心停產(chǎn)一批不符合 BE的仿制藥，大力整頓甚至關(guān)停并轉(zhuǎn)一批不符合 GMP要求的藥品生產(chǎn)企業(yè)，以彰顯中國提高藥品質(zhì)量的力度和決心。中國仿制藥品的質(zhì)量問題直接牽涉到是否能進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)政府所愿，擴(kuò)大在中國仿制藥品的使用力度，特別是對高端原研藥仿制藥品的使用，并進(jìn)一步有效管控藥品費(fèi)用。如果能做到關(guān)停并轉(zhuǎn)一批不合格的制藥企業(yè)，短期內(nèi)可能會對中國的經(jīng)濟(jì)，特別是個別區(qū)域藥品產(chǎn)業(yè)經(jīng)濟(jì)的增長帶來一定影響。但從長遠(yuǎn)產(chǎn)業(yè)發(fā)展來看，這個做法可使得病患消除對仿制藥品質(zhì)量的擔(dān)心與憂慮。而且，這一做法一定會迫使中國制藥企業(yè)優(yōu)化產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)，提升藥品生產(chǎn)質(zhì)量，從而提高中國藥品（包括仿制藥品在內(nèi)）在國際市場上的竟?fàn)幠芰?。這從印度仿制藥品制造的成功經(jīng)驗(yàn)可以很清楚地看到端倪。

4.3 中國創(chuàng)新藥的發(fā)展將是中國制藥企業(yè)走向世界的必由之路在中國，促進(jìn)仿制藥生產(chǎn)和使用的首要目的是為了減緩國家及個人在治療疾病方面的財政壓力（financial pressure）以及由疾病帶來的各種負(fù)擔(dān)，以便全面提高藥品在中國的可及性（accessibility）。與此同時，提高BE的水平，加強(qiáng)仿制藥企業(yè)的GMP能力及提高仿制藥的質(zhì)量，增強(qiáng)企業(yè)的生產(chǎn)力和競爭力，是促使中國成為世界上高質(zhì)量仿制藥大國的基礎(chǔ)和前提。但是，也需要意識到僅僅注重仿制藥生產(chǎn)和使用是不能把中國變?yōu)殚_發(fā)和生產(chǎn)創(chuàng)新藥的大國的。這一點(diǎn)從印度由制藥業(yè)的仿制大國正逐步向重視創(chuàng)新藥的發(fā)展軌跡看，其正在實(shí)現(xiàn)華麗轉(zhuǎn)身，由此可以看到中國許多仍是仿制藥企業(yè)的將來發(fā)展方向。為了打好基礎(chǔ)，國家應(yīng)考慮積極鼓勵和提供國家基金加強(qiáng)有關(guān)藥物的基礎(chǔ)研究并及時分享研究成果。企業(yè)除了要加大新藥研發(fā)經(jīng)費(fèi)的比例以外，還要注重大力培養(yǎng)具有國際視野和國際研發(fā)水平及能力的專業(yè)技術(shù)人才。創(chuàng)新藥物的研發(fā)決不是一蹶而就的事情，而是一個非常漫長的過程，沒有“捷徑”可走。如果能在制定長遠(yuǎn)的新藥研發(fā)戰(zhàn)略基礎(chǔ)上克服短視，避免焦慮和驍幸心理，踏實(shí)認(rèn)真做事，就一定能實(shí)現(xiàn)使中國在未來新藥研發(fā)領(lǐng)域內(nèi)的脫穎而出。

5 結(jié)束語

中國政府已經(jīng)把促進(jìn)國民健康水平提高到了強(qiáng)國的戰(zhàn)略層面。作為一個龐大的藥品市場，中國政府很關(guān)注藥品，包括原研藥、仿制藥、生物制藥和中成藥的生產(chǎn)、使用與安全。筆者在介紹美國及印度仿制藥品的情況基礎(chǔ)上，對中國仿制藥的發(fā)展與使用以及未來發(fā)展方向提出了三點(diǎn)建議。本文作者希望拋磚引玉，引起各界各方面的重視，把仿制藥在中國做得更好，用得更好；同時，也把中國逐步發(fā)展成為創(chuàng)新藥品研發(fā)與生產(chǎn)的大國和強(qiáng)國。