梁文焰 馬愛霞

丙型病毒性肝炎是由丙型肝炎病毒（Hepatitis C virus,HCV）感染引起，主要通過吸毒、針刺等方式傳播。由于尚未研發(fā)出治療丙型病毒性肝炎的疫苗，因此目前尚不能通過接種方式進行有效預防。丙型病毒性肝炎呈全球性流行趨勢，不同年齡、種族、性別人群均對 HCV易感。HCV感染分為急性感染與慢性感染兩類，其中55%～85%HCV感染會轉(zhuǎn)變成慢性丙型病毒性肝炎[1]。20年后肝硬化發(fā)生率為5%～15%，肝硬化失代償發(fā)生率為 3%～4%，肝癌為2%～4%[2]。一旦發(fā)生肝硬化，患者10年生存率約為80%，若出現(xiàn)失代償情況，生存率將下降至25%，肝癌診斷后第1年內(nèi)的病死率約為33%[3]。據(jù)《2017年全球肝炎報告》顯示，全球約7100萬人感染HCV，其中在中國HCV感染患者約為4000萬人[4]。同時，衛(wèi)計委疾控中心2016年全國法定傳染病調(diào)查報告顯示，2016年丙型病毒性肝炎發(fā)病人數(shù)約為20.69萬例，病死數(shù)為108人，每10萬例患者中約15例感染了HCV，其病死約為0.0079%[5]，基本與2015年持平[6]。

在直接抗病毒藥物（Direct-acting antivirals,DAAs）上市前，在國際上治療丙型病毒性肝炎的標準方案是聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林（PR療法），但其存在治愈率低、不良反應多、耐受性差[7]等問題。自2013年DAAs藥物問世以來，丙型病毒性肝炎治療跨入了新階段。DAAs藥物通過直接作用于HCV蛋白酶、RNA聚合酶等病毒復制的位點來清除HCV，治愈率可達 90%以上，針對每種特定基因型，甚至可接近100%[8]。傳統(tǒng) PR療法需要采取注射方式，而大部分DAAs藥物只需口服12周便可達到痊愈狀態(tài)，已成為目前國際上推薦的治療丙型病毒性肝炎

的首選療法。在我國丙型病毒性肝炎患者主要以 1b型和2a型為主，其中1b型占56.8%[9]，因此，本研究選取目前國際上治療1型丙型病毒性肝炎的新一代DAAs藥物作為研究對象，主要包括Viekira Pak（3D療法）、復方萊迪帕韋索非布韋片、伊柯魯沙、艾爾巴韋格拉瑞片、達拉他韋和阿舒瑞韋復方制劑這五類。本研究就以上五類主流 DAAs藥物治療丙型病毒性肝炎的藥物經(jīng)濟學評價文獻進行整理與分析，以為我國丙型病毒性肝炎患者用藥提供相關參考。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索在中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中文期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)知識服務平臺等中文數(shù)據(jù)庫采用主題詞和關鍵詞進行檢索，檢索詞包括直接抗病毒藥物、丙型病毒性肝炎、藥物經(jīng)濟學評價、成本-效果、成本-效益、成本-效用。在PubMed、Science Direct、Springer Link、Elsevier等英文數(shù)據(jù)庫中檢索英文文獻，采用“Thematic words”和“title/abstract”進行檢索，檢索詞包括 hepatitisc、pharmaceutical economics、economic evaluations、cost effectiveness、cost utility、cost benefit、direct antiviral agents。檢索時間限定為2013年1月1日至2018年3月31日。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準①研究設計：采用基本藥物經(jīng)濟學評價類型，包括成本-效果分析（cost-effectiveness analysis,CEA）、成本-效用分析（cost-utility analysis,CUA）和成本-效益分析（cost-benefit analysis,CBA）。②目標人群：1型慢性丙型病毒性肝炎患者，伴或不伴肝硬化。③干預措施：患者采用目前在國外已上市且臨床療效較高的新一代 DAAs藥物治療，主要包括復方萊迪帕韋索非布韋片、伊柯魯沙、艾爾巴韋格拉瑞韋片澤必達、達拉他韋和阿舒瑞韋復方制劑百立澤和速維普、Viekira Pak及傳統(tǒng)PR療法。④結(jié)局指標：增量成本-效果比（incremental costeffectiveness ratios,ICER）。

1.2.2 排除標準①綜述文獻。②經(jīng)濟學評價效果指標選取不正確。③DAAs藥物臨床療效比較。④重復發(fā)表文獻。

1.3 納入文獻檢索共得到文獻408篇，手工排除386篇，對剩余的22篇文獻閱讀全文，篩選后共得到重點文獻11篇[10-20]。文獻檢索情況見圖1。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻基本情況見表1。

圖1 DAAs治療丙型病毒性肝炎的經(jīng)濟學評價相關文獻篩選過程圖

表1 納入文獻結(jié)果比較

表1 納入文獻結(jié)果比較(續(xù))

2.2 文獻分析結(jié)果Chhatwal等[10]以付費方角度對采用復方萊迪帕韋索非布韋片治療的成本-效果進行了分析。通過建立Markov模型模擬臨床上慢性丙型病毒性肝炎患者的疾病轉(zhuǎn)歸過程。模型中定義了7種健康狀態(tài)：無纖維化、輕度肝纖維化、顯著肝纖維化、進展期肝纖維化、肝硬化、肝癌及病死。模型周期為1周，研究時限為終身。本研究將傳統(tǒng)的PR療法作為對照方案，以QALYs以及5年的藥物成本作為產(chǎn)出指標。結(jié)果表明，與PR方案相比，基因1型初治和經(jīng)治無肝硬化患者以及伴肝硬化初治和經(jīng)治患者的ICER分別是$31 452/QALY、$35 853/QALY、$9703/QALY和$79 238/QALY。若以100 000美元作為患者意愿支付的閾值，83%初治患者和81%經(jīng)治患者采用復方萊迪帕韋索非布韋片治療方案具有成本-效果優(yōu)勢。因此，對于大部分丙型病毒性肝炎患者，復方萊迪帕韋索非布韋片比PR方案更經(jīng)濟。

Stahmeyer等[11]采用Markov模型評估德國基因1型患者接受復方萊迪帕韋索非布韋片治療的長期成本-效果。本研究以德國醫(yī)療保健系統(tǒng)角度展開，同時采取3%的貼現(xiàn)率。結(jié)果表明，在初治無肝硬化患者中，與復方萊迪帕韋索非布韋片比較，3D療法和PR療法的ICER分別為€381 843/QALY和€13 311/ QALY；在初治伴肝硬化患者中，與 3D療法相比，復方萊迪帕韋索非布韋片具有絕對優(yōu)勢，ICER為€5442/QALY；在經(jīng)治無肝硬化患者中，與復方萊迪帕韋索非布韋片相比，3D療法具有絕對優(yōu)勢，ICER 為€24 478/QALY；在經(jīng)治伴肝硬化患者中，3D療法和PR療法相較于復方萊迪帕韋索非布韋片的ICER分別為€270 711/QALY和€5164/QALY。

Chen等[12]為了評估12周復方萊迪帕韋索非布韋片治療方案和48周聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林治療方案的經(jīng)濟性，選取了Markov模型來模擬中國基因1 b型丙型病毒性肝炎患者的疾病進展過程。作者選取了中國東部、西部、北部以及中部的主要醫(yī)院收集到代表持續(xù)病毒應答率（SVR）和直接醫(yī)療成本數(shù)據(jù)。同時通過單因素敏感性分析以及概率敏感性分析來評估參數(shù)的不確定性。結(jié)果顯示，不同經(jīng)濟區(qū)的國內(nèi)生產(chǎn)總值（GDP）有所不同，其ICER也有所不同，因此還需要根據(jù)不同地區(qū)GDP來判斷復方萊迪帕韋索非布韋片是否具有經(jīng)濟性。以東部地區(qū)為例，初治無肝硬化和有肝硬化以及經(jīng)治無肝硬化和有肝硬化患者的ICER分別是84 319、14 980、23 761、8950美元/QALY。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）所規(guī)定的3倍人均GDP為閾值的上限，東部地區(qū)的人均GDP為10 928美元，因此在東部地區(qū)初治無肝硬化患者不具經(jīng)濟性，而初治伴肝硬化、經(jīng)治伴或不伴肝硬化患者均具有成本-效果優(yōu)勢。

Alavian等[13]采用成本-效用評價方法對2014年PR、PR聯(lián)合索非布韋及復方萊迪帕韋索非布韋片這3種治療方案治療伊朗基因1型丙型病毒性肝炎患者經(jīng)濟性進行了分析。同時通過已發(fā)表文獻、專家訪談和醫(yī)療記錄等途徑收集QALYs和成本數(shù)據(jù)。研究結(jié)果表明，索非布韋聯(lián)合PR療法相較于PR療法成本更低，同時所獲得的 QALY更高，但與復方萊迪帕韋索非布韋片相比，其成本更低的同時所獲得的效用也更低。成本-效果可接受曲線也表明，在閾值低于45 270美元時，85.7%～91.7%數(shù)據(jù)表明索非布韋聯(lián)合PR療法更具經(jīng)濟性。

Wong等[14]以加拿大省衛(wèi)生部角度，對慢性丙型病毒性肝炎治療方案進行成本-效用分析。通過構(gòu)建Markov模型來比較多種丙型病毒性肝炎治療方案間的經(jīng)濟性。結(jié)果表明，在基因 1型初治患者中，與PR療法相比，3D療法和復方萊迪帕韋索非布韋片治療無肝硬化患者的ICER分別為$29 354/QALY和$37 951/QALY，復方萊迪帕韋索非布韋片治療伴肝硬化患者的ICER為$37 951/QALY；在基因1型經(jīng)治患者中，與PR療法相比，3D療法治療無肝硬化患者的ICER為$15 506/QALY，復方萊迪帕韋索非布韋片聯(lián)合利巴韋林的ICER為$26 456/QALY。在$50 000閾值內(nèi)，3D療法與復方萊迪帕韋索非布韋片與PR療法相比均具有成本-效用優(yōu)勢。

Chidi等[15]構(gòu)建了以1年為周期的馬爾科夫階段轉(zhuǎn)化模型評估不同治療策略用于60歲初治丙型病毒性肝炎基因1型退伍軍人的經(jīng)濟性。選取3%為年貼現(xiàn)率。將復方萊迪帕韋索非布韋片和3D療法用于治療 5種患者：①處于任何階段的患者；②肝硬化患者；③3期肝纖維化或肝硬化患者；④肝硬化經(jīng)過1年治療后轉(zhuǎn)為1～3期肝纖維化患者；⑤3期肝纖維化或肝硬化患者經(jīng)過 1年治療后轉(zhuǎn)為無纖維化或1～2期纖維化，還對索非布韋聯(lián)合西咪匹韋以及索非布韋聯(lián)合PR療法這兩種治療方式進行了比較。結(jié)果顯示，使用3D療法治療處于任何階段的丙型病毒性肝炎患者最具經(jīng)濟性。同時概率敏感性結(jié)果還表明當閾值分別為$50 000/QALY和$100 000/QALY時，3D療法分別有70%和65%的概率比復方萊迪帕韋索非布韋療法更具成本-效果優(yōu)勢。

Zhang等[16]通過建立Markov模型來計算5種丙型病毒性肝炎治療方案的成本與QALY。對于基因1型患者，作者分別比較了5種DAAs方案：①復方萊迪帕韋索非布韋片治療12周；②3D療法；③索非布韋+PR；④索非布韋+西咪匹韋；⑤特拉匹韋+PR治療12周+PR再治療12～24周。結(jié)果顯示，由于成本較高，與索非布韋相關的聯(lián)合用藥方案均不具經(jīng)濟性，只有當索非布韋的價格下降 30%才有可能改變結(jié)果。因此，在基因1型無肝硬化患者中，3D療法最具經(jīng)濟性；而在伴肝硬化患者中，復方萊迪帕韋索非布韋方案最具經(jīng)濟性。

Corman等[17]以付費方角度研究艾爾巴韋格拉瑞韋治療基因1型丙型病毒性肝炎患者的成本-效用，并按照患者的基因型、治療歷史、肝硬化狀態(tài)將其分為8類。為此，作者將復方萊迪帕韋索非布韋片、伊柯魯沙以及 3D療法作為對照方案并通過構(gòu)建馬爾科夫模型評估這 4種治療方案的經(jīng)濟性。結(jié)果表明，與復方萊迪帕韋索非布韋相比，在所有患者中，艾爾巴韋格拉瑞韋均處于絕對優(yōu)勢。在基因1a型無肝硬化患者和基因1b型肝硬化患者中，艾爾巴韋格拉瑞韋方案相較于其他 3種方案更具經(jīng)濟性。在基因1a型肝硬化患者中，伊柯魯沙較復方萊迪帕韋索非布韋片和3D療法經(jīng)濟，且其對于艾爾巴韋格拉瑞韋的ICER為$17.9萬/QALY；在所有的基因1a型患者和基因1b型初治無肝硬化患者中，伊柯魯沙比3D療法和復方萊迪帕韋索非布韋片更具經(jīng)濟性。在基因 1b經(jīng)治患者中，3D療法相較于艾爾巴韋格拉瑞韋的ICER為幾千萬美元，因此，艾爾巴韋格拉瑞韋雖然獲得的效用略低，但其成本卻明顯低于3D療法。

Lu等[18]為了評估 24周達拉他韋和阿舒瑞韋復方制劑與48周PR療法治療中國基因1b型初治丙型病毒性肝炎患者的經(jīng)濟性，從醫(yī)療保險付費方的角度出發(fā)構(gòu)建馬爾科夫模型。作者選取了10 000例平均年齡為44.5歲的慢性丙型病毒性肝炎患者進行研究，同時使用5%的貼現(xiàn)率。結(jié)果表明，對于基因1b型初治丙型病毒性肝炎患者，24周達拉他韋和阿舒瑞韋復方制劑與48周PR療法的成本分別為$11 393和$16 488，所能夠獲得的 QALY分別為 14.63和13.34。因此，與 PR療法相比，達拉他韋和阿舒瑞韋復方制劑方案具有絕對經(jīng)濟優(yōu)勢，并且能夠降低代償性及失代償性肝硬化、肝癌及與肝臟相關性病死的風險。

Mattingly等[19]通過收集相關文獻數(shù)據(jù)對艾爾巴韋格拉瑞韋、復方萊迪帕韋索非布韋、伊柯魯沙及3D療法這4種治療方案進行了成本-效果分析。借助馬爾科夫模型，作者以第三方付費者角度分別分析了5年、10年及50年這3種研究時限下的經(jīng)濟性。結(jié)果表明，對于基因1型丙型病毒性肝炎患者，QALY的范圍為18.08～18.40，而總成本為$88 107～$184 636。在4種治療方案中，艾爾巴韋格拉瑞韋是最優(yōu)策略，其次為伊柯魯沙。

為了通過成本及健康產(chǎn)出比較復方萊迪帕韋索非布韋及達拉他韋和阿舒瑞韋復方制劑治療日本慢性丙型病毒性肝炎患者的經(jīng)濟性，Ward等[20]構(gòu)建了馬爾科夫模型對二者進行了成本-效果分析。與此同時，本文還通過構(gòu)建預算影響分析模型預測不同治療順序的成本影響。研究結(jié)果表明，盡管二者在生命年及質(zhì)量生命調(diào)整年僅相差0.014和0.037，但是在成本上二者卻相差巨大，復方萊迪帕韋索非布韋方案比達拉他韋和阿舒瑞韋復方制劑方案成本增加了近1倍（$27 337vs$49 032），其ICER為592 448$/QALY。因此，在相似健康產(chǎn)出下，達拉他韋和阿舒瑞韋復方制劑方案比復方萊迪帕韋索非布韋方案更具經(jīng)濟性。

3 討論

盡管 DAAs藥物的價格顯著高于以往傳統(tǒng)治療方案，但由于其療效顯著、療程短等特點不一定會導致總治療成本偏高。因此，本研究主要是針對不同DAAs藥物治療慢性丙型病毒性肝炎的成本-效果或成本-效用進行綜述。主要發(fā)現(xiàn)：①在模型構(gòu)建方面，本研究所納入的文獻均使用了馬爾科夫模型來模擬慢性丙型病毒性肝炎患者的疾病轉(zhuǎn)歸過程。文獻中的患者均按照肝纖維化評分情況（F0～F4期之一）進入模型，當患者獲得的相應SVR率時表示患者已被治愈而退出模型。處于 F0～F4期的患者均可以直接轉(zhuǎn)化為肝硬化、肝癌或直接進入病死狀態(tài)。但是有幾點大多數(shù)模型均未考慮到，如 91%模型均沒有考慮丙型病毒性肝炎治療成功后的再感染，所有納入的文獻均沒有考慮到丙型病毒性肝炎的傳染性。因此，在今后的模型構(gòu)建中可以考慮設立相關動態(tài)模型納入由于丙型病毒性肝炎傳染性所帶來的問題。此外，11篇文獻中共有9篇文獻采取3%貼現(xiàn)率，這些國家包括中國、德國及美國等。②在數(shù)據(jù)采集方面，由于目前采用 DAAs藥物治療患者數(shù)量較少，文獻中所采用的大部分數(shù)據(jù)來源于已發(fā)表文獻，只有少數(shù)幾篇[11,12,15]來源于真實世界研究及臨床試驗數(shù)據(jù)。因此，尚需要進一步研究分析評估現(xiàn)實世界 DAAs藥物的經(jīng)濟性。③從納入文獻選取的國家來看，8篇文獻選取的研究國家均為發(fā)達國家，且主要集中在美國和歐盟。但是 DAAs藥物在印度等一些國家往往價格更低[21]，因此若中國患者選擇購買印度的仿制藥，其成本可能較這些國家低。④與傳統(tǒng)PR療法相比，DAAs藥物在治愈率較高的同時其成本也較高，但是，由于不同國家經(jīng)濟發(fā)展水平的差異，DAAs藥物是否具有經(jīng)濟性應根據(jù)具體國家的 GDP等水平而定。總的來說，DAAs藥物比 PR療法更經(jīng)濟。而在 DAAs藥物之間，相對于索非布韋、特拉匹韋、西咪匹韋等老一代DAAs藥物而言，新一代 DAAs藥物復方萊迪帕韋索非布韋、伊柯魯沙、艾爾巴韋格拉瑞韋、3D療法、達拉他韋和阿舒瑞韋復方制劑更具經(jīng)濟性[22]。因此，在經(jīng)濟承受范圍內(nèi)推薦患者選用適合自己基因型的DAAs藥物。⑤通過敏感性分析可知，模型參數(shù)對 DAAs藥物的成本-效果或成本-效益影響較大，包括貼現(xiàn)率、SVR率、藥品價格、HCV疾病轉(zhuǎn)歸過程中的轉(zhuǎn)移概率等，提高這些參數(shù)的準確性可以增加模型的準確性。

本研究共納入11篇英文文獻，相對于中文文獻而言質(zhì)量更高。其中有1篇文獻的研究對象是中國，因而更能結(jié)合中國人口特點，針對中國丙型病毒性肝炎患者的實際情況進行研究。目前關于 DAAs藥物的經(jīng)濟學評價綜述較少，大部分為外文文獻，而我國國內(nèi)關于這方面的研究更是少之又少，且DAAs藥物目前還未正式在我國上市，因此有必要進行這方面的研究。本研究彌補了國內(nèi)關于 DAAs藥物治療丙型病毒性肝炎藥物經(jīng)濟學評價文獻的不足，并為我國丙型病毒性肝炎患者用藥提供相關借鑒。

同時本研究也存在著一些局限性。國外對DAAs藥物的經(jīng)濟學評價文獻大多都是關于復方萊迪帕韋索非布韋與PR療法之間的比較，而本研究著重比較了復方萊迪帕韋索非布韋、伊柯魯沙、艾爾巴韋格拉瑞韋、達拉他韋和阿舒瑞韋復方制劑及3D療法這五類藥品之間的經(jīng)濟性，對于索非布韋、西咪匹韋、特拉匹韋等方案只是略有提及。有關新一代 DAAs藥物的經(jīng)濟學評價文獻較少，因此尚不能得出哪種新一代 DAAs藥物更具經(jīng)濟性，患者應根據(jù)自身疾病情況、經(jīng)濟水平選擇適合的藥品。