彭國維 林嘉燕 楊 帆

頭孢呋辛鈉是臨床中應(yīng)用較廣泛的一種半合成第二代頭孢菌素[1]。在實(shí)際臨床治療中，為了使臨床用藥更加方便，常常需與不同注射液配伍，但是現(xiàn)階段有關(guān)注射用頭孢呋辛鈉與不同注射液配伍穩(wěn)定性方面的研究還較少。本研究就注射用頭孢呋辛鈉與5%葡萄糖注射液（GI）、碳酸氫鈉注射液（SBI）、0.9%氯化鈉注射液（SCI）、木糖醇氯化鈉注射液（XSCI）、果糖注射液（FI）的配伍穩(wěn)定性進(jìn)行分析，現(xiàn)報道如下。

1 試劑與儀器

1.1 藥品與試劑頭孢呋辛標(biāo)準(zhǔn)品，中國食品藥品檢定研究院，批號：130493-201105；注射用頭孢呋辛鈉，葛蘭素史克集團(tuán)公司，批號：H022；GI，昆明南疆制藥有限公司，批號：A120316J1；FI，江蘇正大豐海制藥有限公司，批號：1202031；XSCI，河北天成藥業(yè)股份有限公司，批號：B12011403；SCI，沈陽志鷹制藥廠，批號：1209140J1；SBI，江蘇正大豐海制藥有限公司，批號：1208141；色譜純乙腈，F(xiàn)isher Scientific。

1.2 儀器Agilent1100高效液相色譜儀（安捷倫科技有限公司）；pHS-25雷磁數(shù)顯pH計（上海精密科學(xué)儀器有限公司）；光阻法粒子計數(shù)器（美國 HIAC Royco 8000A）。

2 方法與結(jié)果

2.1 色譜條件分析色譜柱：C8色譜柱（250 nm×4.6 mm，5 μm）；流動相：乙腈-pH3.4醋酸-醋酸鈉緩沖液；流速：1.0 ml/min，進(jìn)樣量：20 μl；柱溫：35 ℃；檢測波長：273 nm。

2.2 配置溶液

2.2.1 頭孢呋辛對照品溶液選擇5 mg頭孢呋辛對照品，準(zhǔn)確稱量，將其置入25 ml量瓶內(nèi)，用水溶解稀釋至相應(yīng)刻度，然后將其搖勻。

2.2.2 配置供試品溶液對臨床用藥濃度進(jìn)行模擬，選擇0.75 g頭孢呋辛對照品溶液，準(zhǔn)確稱量，將其置入50 ml的量瓶內(nèi)，將5種注射液（GI、SBI、SCI、XSCI、FI）作為溶劑，溶解稀釋到相應(yīng)刻度，然后將其搖勻。

2.2.3 配置供試品稀釋溶液分別選擇5種一定量的供試品溶液，并選擇水作為溶解，進(jìn)行1000倍的稀釋，采用0.45 μm的微孔濾膜進(jìn)行過濾處理，將續(xù)濾液當(dāng)成進(jìn)樣溶液。

2.2.4 配置空白溶液選擇本研究所定5種不同注射液（GI、SBI、SCI、XSCI、FI）當(dāng)成空白樣品溶液。

2.3 方法專屬性選擇一定量的頭孢呋辛對照品溶液、5種空白溶液和供試品稀釋溶液，按照色譜條件來開展測試工作，頭孢呋辛的保留時間維持在9.2 min，頭孢呋辛峰和其他色譜峰（空白輸液、對照品溶液、頭孢呋辛鈉供試品稀釋溶液）的分離度比較理想。

2.4 線性范圍和標(biāo)準(zhǔn)曲線精密選取0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、5.0 ml頭孢呋辛對照品溶液，并將其分別放置于25 ml量瓶內(nèi)，選擇水將其稀釋到相應(yīng)刻度，并搖勻，獲得頭孢呋辛標(biāo)準(zhǔn)系列溶液，濃度分別為4、8、12、16、20、40 μg/ml。根據(jù)色譜條件分別對系列溶液進(jìn)行測定，頭孢呋辛峰面積A對濃度C進(jìn)行回歸分析，獲得回歸方程，當(dāng)頭孢呋辛濃度為 4～20 μg/ml時，能與峰面積獲得比較理想的線性關(guān)系。

2.5 精密度試驗(yàn)選擇6份供試品（5種注射液），每份供試品為 0.75 g，進(jìn)行準(zhǔn)確稱量，將其置入到100 ml量瓶內(nèi)，選擇水進(jìn)行溶解，同時將其稀釋到相應(yīng)濃度，搖勻，準(zhǔn)確選取0.1 ml，將其置入到100 ml量瓶內(nèi)，用水將其稀釋到相應(yīng)刻度，搖勻。根據(jù)相應(yīng)的色譜條件進(jìn)行測定，注射用頭孢呋辛鈉中頭孢呋辛含量的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差RSD為0.4%，結(jié)果顯示精密度比較理想。

2.6 回收率試驗(yàn)選擇標(biāo)準(zhǔn)加入法，準(zhǔn)確選擇0.5 ml濃度已知的供試品（5種注射液）稀釋溶液，將其加入到10 ml量瓶內(nèi)，各9份，按照低濃度、中濃度、高濃度，分別準(zhǔn)確加入到頭孢呋辛對照品溶液內(nèi)，每一濃度分別為 3份，并用水稀釋到相應(yīng)刻度，根據(jù)色譜條件來開展相應(yīng)的測定工作，結(jié)果顯示平均回收率和RSD均滿足相關(guān)要求，CS回收率RSD為0.2%～1.4%。

2.7 樣品穩(wěn)定性試驗(yàn)

2.7.1 處理供試品溶液選擇一定量的供試品溶液（5種注射液），將其分別保存在不同條件下，4 ℃避光，4 ℃光照，25 ℃避光，25 ℃光照，檢查時間分別為0、0.5、1、2、4、6 h。

2.7.2 測定樣品溶液的不溶性微粒、pH值和外觀分別在各個不同時間段選擇一定量供試品溶液（5種注射液），檢查其pH值、不溶性微粒、澄清度和色澤。頭孢呋辛鈉和 SBI配伍時出現(xiàn)白色渾濁物，檢查前如果進(jìn)行4 min振搖或者超聲1 min，則會導(dǎo)致顏色加深，渾濁減弱；頭孢呋辛鈉和FI、GI配伍后表現(xiàn)為黃色澄清溶液，顏色比其他 3種配伍液深，時間越長顏色越深。頭孢呋辛鈉和SBI、SCI、XSCI配伍后，不溶性微粒、外觀未出現(xiàn)顯著改變。pH測定結(jié)果如表1所示。

2.7.3 測定頭孢呋辛含量根據(jù)回歸方程，對不同時點(diǎn)的頭孢呋辛含量進(jìn)行測定。將0 h的待測物含量設(shè)為100%，對各個不同時點(diǎn)的頭孢呋辛含量進(jìn)行計算，具體結(jié)果見表2-5。結(jié)果顯示，在光照條件相同情況下，頭孢呋辛含量在4 ℃時、25 ℃時差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；在時間延長過程中，配伍溶液中的頭孢呋辛含量逐漸降低，且降低幅度差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 pH值測定結(jié)果觀察

表2 25 ℃光照條件下頭孢呋辛含量測定結(jié)果(%)

表3 25 ℃避光條件下頭孢呋辛含量測定結(jié)果(%)

表4 4 ℃光照條件下頭孢呋辛含量測定結(jié)果(%)

表5 4 ℃避光條件下頭孢呋辛含量測定結(jié)果(%)

3 討論

臨床在對配伍溶液可用性進(jìn)行判斷時，外觀是最直接的方法之一[2]，本研究中注射用頭孢呋辛鈉和SBI配伍時，存在白色渾濁物，雖然在超聲1 min或者振搖4 min后白色渾濁物會消失，然而靜置后卻會再次出現(xiàn)渾濁物。臨床研究發(fā)現(xiàn)，注射用頭孢呋辛鈉在與具有較強(qiáng)堿性的藥物進(jìn)行配伍時，常常存在渾濁現(xiàn)象，具有配伍禁忌[3-4]。

分析本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，注射用頭孢呋辛鈉在pH值較低的注射液中，光照條件下的穩(wěn)定性比較差，pH值存在顯著變化。頭孢呋辛鈉在與注射液配伍后，會不斷發(fā)生水解，堿性會隨著時間推移而不斷增強(qiáng)，水分子對 β-內(nèi)酰胺環(huán)造成攻擊，形成開環(huán)物，因脫羧等反應(yīng)而出現(xiàn)降解[5]。在堿性條件下，親核試劑會導(dǎo)致頭孢呋辛出現(xiàn)異構(gòu)化，形成 E-異構(gòu)體，同時存在 pH依賴性[6-8]。由此可見，注射用頭孢呋辛鈉與FI、GI配伍時應(yīng)注意避光。

通過比較3種糖類配伍液的穩(wěn)定性發(fā)現(xiàn)，和FI、GI相比較，XSCI的pH值更高，化學(xué)性質(zhì)更加穩(wěn)定。所以在選擇注射用頭孢呋辛鈉治療糖尿病伴感染患者時，應(yīng)盡可能采用XSCI與之配伍。

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