隋鈞皓,王 艷,蔣 政,隋建峰,莊羽翔

(1陸軍軍醫(yī)大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)教學(xué)實(shí)驗(yàn)中心,重慶 400038;2青島大學(xué)附屬醫(yī)院醫(yī)院感染管理部;3重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院放射科;*通訊作者,E-mail:250348342@qq.com)

共情是一種在個(gè)體之間傳遞的情感體驗(yàn)。過去曾普遍認(rèn)為只有人類才能與其他個(gè)體分享情緒并表達(dá)高級(jí)情感認(rèn)知過程。然而,近期的神經(jīng)科學(xué)研究顯示嚙齒類動(dòng)物在社會(huì)活動(dòng)中也具有分享情感的能力[1-3]。在總結(jié)近幾年關(guān)于嚙齒類動(dòng)物的共情研究工作之前,有必要回顧一下兩項(xiàng)半個(gè)世紀(jì)前完成的觀察嚙齒類動(dòng)物能否影響其他同類個(gè)體的情感狀態(tài)的研究。其中一個(gè)實(shí)驗(yàn)通過條件性壓桿實(shí)驗(yàn)評(píng)估小鼠的共情行為。Church等[4]的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),如果受試鼠觀察到演示小鼠被電擊的過程后,被電擊小鼠的痛苦表現(xiàn)對(duì)于受試鼠的條件性壓桿行為有直接的抑制作用[4]。這一現(xiàn)象可持續(xù)10 d。這一結(jié)果是開創(chuàng)性的,因?yàn)樗C明了小鼠似乎可以分辨自身的情感經(jīng)歷和同物種動(dòng)物的經(jīng)歷是否有一致性。在另一項(xiàng)研究中,Rice和Gainer[5]嘗試探討大鼠能否通過表現(xiàn)出直接的幫助行為來減輕同伴的痛苦。在實(shí)驗(yàn)的第一部分中,受試鼠被訓(xùn)練完成以下行為:通過壓杠桿以避免視覺信號(hào)之后的電擊。隨后發(fā)現(xiàn),受試大鼠在實(shí)驗(yàn)中能夠通過積極主動(dòng)的行為來減少同伴的痛苦,這種現(xiàn)象是與共情有關(guān)的。此外,大鼠的其他許多行為都表明信息可以在其群體內(nèi)部交流,例如對(duì)食物的偏好,肌肉運(yùn)動(dòng)和回避行為[6-10]。近期,很多研究關(guān)注了大鼠和小鼠對(duì)恐懼的反應(yīng)以及能否感受其他個(gè)體的恐懼反應(yīng),即恐懼的社會(huì)傳播行為[11-13]。研究顯示,大鼠和小鼠均可以學(xué)習(xí)其他個(gè)體的恐懼反應(yīng),也表現(xiàn)出類似的社交行為。

1 大鼠及小鼠的恐懼行為的共情研究

1.1 大鼠及小鼠的條件性恐懼共情

為了在嚙齒類動(dòng)物中建立有人類共情行為特點(diǎn)的模型,研究者們大多選擇了實(shí)驗(yàn)室中最容易獲得的兩類哺乳動(dòng)物—小鼠和大鼠來建立共情研究模型。在努力建立嚙齒動(dòng)物恐懼共情模型時(shí),很多研究采用了對(duì)于恐懼條件反射的觀察模型?？謶謼l件反射(條件性恐懼)是根據(jù)經(jīng)典巴甫洛夫條件反射行為建立的一種模擬恐懼情感的動(dòng)物模型,通常采用中性刺激亦稱條件刺激(一般是光照或聲音,也可以是特定場景)與懲罰刺激亦稱非條件刺激(通常是足底電擊)進(jìn)行配對(duì)訓(xùn)練,使動(dòng)物建立對(duì)于中性刺激的恐懼反應(yīng)。訓(xùn)練后將動(dòng)物重新暴露于訓(xùn)練過的環(huán)境或中性刺激線索下,動(dòng)物表現(xiàn)出對(duì)整體訓(xùn)練環(huán)境(環(huán)境恐懼)或具體條件線索(線索恐懼)的條件性恐懼反應(yīng)(僵立行為)。而對(duì)于恐懼條件反射的觀察模型則是在條件恐懼訓(xùn)練過程中另外設(shè)立觀察鼠,在受試鼠受到配對(duì)訓(xùn)練時(shí)全程觀察受試鼠的受懲罰過程,由于當(dāng)受試鼠正經(jīng)歷痛苦時(shí)觀察鼠的主觀情感也可能發(fā)生了變化,故可建立其對(duì)條件刺激刺激的后續(xù)的觀察恐懼。測試觀察者對(duì)條件刺激的反應(yīng)程度可以反映其受痛苦情緒的感染情況。

Bredy和Barad[14]最近的研究表明,觀察鼠在觀察了線索性恐懼聯(lián)合學(xué)習(xí)過程后,其隨后對(duì)恐懼聯(lián)合學(xué)習(xí)的習(xí)得、保存均發(fā)生易化,而消退過程被抑制。提示與熟悉的同種動(dòng)物的社會(huì)交流促進(jìn)了恐懼記憶的獲得并抑制其遺忘。在一項(xiàng)類似的實(shí)驗(yàn)中,Knapska等[15]發(fā)現(xiàn):與經(jīng)歷恐懼訓(xùn)練的示范大鼠的交流會(huì)促進(jìn)大鼠雙向回避行為(逃跑式恐懼條件反射)的獲得。可見無論行為反應(yīng)是逃跑(興奮性的)還是僵立(抑制性的),與經(jīng)歷恐懼的演示大鼠的交流均可使觀察鼠更快獲得行為反射,這種交流似乎能直接易化觀察鼠建立新的聯(lián)合學(xué)習(xí)。

Kavaliers等[16]通過采用小鼠條件反射行為學(xué)模型研究了小鼠能否通過社會(huì)觀察來學(xué)會(huì)避免受到攻擊。研究者將演示鼠與蒼蠅放在一起,讓觀察鼠通過觀察演示鼠的掩藏、規(guī)避行為而進(jìn)行訓(xùn)練。當(dāng)他們獨(dú)立暴露于類似環(huán)境時(shí),即使沒有蒼蠅出現(xiàn),演示鼠也表現(xiàn)出強(qiáng)烈的掩藏、規(guī)避行為,提示觀察小鼠對(duì)條件刺激(即蒼蠅)有反應(yīng),就好像他們被攻擊過一樣,而實(shí)際上他們并沒有直接的被攻擊經(jīng)歷。Kavaliers等[17]的研究也表明,觀察鼠在觀察演示鼠受攻擊過程后,即使面對(duì)沒有攻擊行為的蒼蠅也會(huì)出現(xiàn)條件性的皮質(zhì)酮的釋放。

1.2 嚙齒動(dòng)物遺傳背景對(duì)恐懼共情行為的影響

研究者發(fā)現(xiàn),嚙齒動(dòng)物遺傳背景似乎可以影響小鼠對(duì)演示鼠痛苦的反應(yīng)程度。一些研究發(fā)現(xiàn),C57BL/6J(B6)觀察鼠在暴露于相關(guān)刺激后,即可對(duì)單獨(dú)的條件刺激產(chǎn)生僵立反應(yīng),提示對(duì)演示鼠的痛苦有共情。但是BALB/cJ(BALB)小鼠缺乏類似表現(xiàn)[18-21]。應(yīng)該注意區(qū)別的是,觀察組小鼠的行為表現(xiàn)究竟是由于情感狀態(tài)的共享所致,還恐懼本身所致?值得加以分析和討論。

1.3 觀察鼠的先前非條件刺激經(jīng)歷、受試鼠的恐懼程度、動(dòng)物間熟悉程度對(duì)恐懼共情的影響

一些研究觀測了嚙齒類動(dòng)物的恐懼共情如何受各種因素的影響。大鼠實(shí)驗(yàn)中,Kim等[22]通過線索恐懼條件反射模型研究發(fā)現(xiàn),在看到實(shí)驗(yàn)大鼠習(xí)得恐懼條件反射的過程后,作為“觀察者”的大鼠也能夠產(chǎn)生僵立反應(yīng),即條件刺激信號(hào)可引發(fā)觀察大鼠的條件恐懼反射—觀察性恐懼。但只有在觀察鼠本身事前經(jīng)歷過非條件刺激的前提下這種學(xué)習(xí)才能發(fā)生。Sanders等[3]也有類似發(fā)現(xiàn)。但Bruchey等[23]的研究發(fā)現(xiàn),觀察鼠本身提前經(jīng)歷非條件刺激對(duì)于其習(xí)得觀察性恐懼并非是必需的,大鼠僅通過觀察實(shí)驗(yàn)大鼠的習(xí)得過程即可建立對(duì)條件刺激表現(xiàn)出恐懼性僵立反應(yīng)。在測試期間也無需受試鼠的存在。有趣的是,Bruchey等[23]發(fā)現(xiàn),觀察鼠對(duì)條件刺激的反應(yīng)與它們在觀察期間和受試鼠直接的社會(huì)互動(dòng)的程度呈正相關(guān)。

在小鼠實(shí)驗(yàn)中,Chen等[24]的早期研究發(fā)現(xiàn),觀察鼠在面對(duì)受電擊的受試鼠時(shí)并沒有表現(xiàn)出恐懼行為,只是表現(xiàn)出面向受試鼠的行為。但在Jeon等[25]的研究中發(fā)現(xiàn),當(dāng)觀察到實(shí)驗(yàn)小鼠在4 min內(nèi)多次受到電擊并導(dǎo)致恐懼時(shí),觀察小鼠也表現(xiàn)出僵立反射。這反映了情感狀態(tài)在小鼠之間的也可發(fā)生社會(huì)轉(zhuǎn)移。這個(gè)結(jié)果不同于Chen等[24]的報(bào)道,這種差異可能是由于Jeon等[25]為受試鼠提供了非常強(qiáng)的非條件刺激,而Chen等[24]在研究中使用了更溫和的非條件刺激?？偟膩碚f,未經(jīng)處理的觀察鼠似乎需要觀察到對(duì)受試鼠更高水平的厭惡刺激才會(huì)產(chǎn)生僵立反應(yīng),而觀察鼠本身如先前經(jīng)歷過足部電擊,他們對(duì)低水平的厭惡刺激就可以產(chǎn)生觀察恐懼。另外,Jeon等[25]的研究中的小鼠之間是相互熟悉的,而Chen等[24]的研究中小鼠是相互不熟悉的。這種差異如何導(dǎo)致觀察恐懼的不同目前尚不清楚。

一些研究表明,恐懼反應(yīng)的共情程度取決于示范者和觀察者的親密程度。熟悉的伙伴關(guān)系會(huì)增強(qiáng)小鼠的共情反應(yīng)[3,25-28]。這一發(fā)現(xiàn)和人類共情的文獻(xiàn)是一致的[29,30]。另外,人們通過痛覺共情模型研究發(fā)現(xiàn),關(guān)系親密的同類的出現(xiàn)能夠降低電擊組小鼠因疼刺激所引發(fā)的應(yīng)激反應(yīng)。

另外,除了恐懼行為反應(yīng),Chen等[24]和Jeon等[25]研究表明,當(dāng)面對(duì)受電擊的受試鼠時(shí),觀察鼠也表現(xiàn)出其他方面的共情生理行為,例如心率變化。而在人類的一系列研究中也發(fā)現(xiàn)心率變化與共情之間存在聯(lián)系[31,32]。

2 大鼠及小鼠恐懼共情的潛在的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制

2.1 視聽刺激在恐懼共情中的作用

關(guān)于觀察動(dòng)物的恐懼共情究竟是來源于視覺刺激為主還是聽覺刺激為主?目前對(duì)于這個(gè)問題尚沒有明確結(jié)論。有一項(xiàng)研究將小鼠暴露于不同的恐懼學(xué)習(xí)環(huán)境,研究了聽覺刺激在其中的作用[24]。研究者以純音作為條件刺激,以痛苦哀叫的聲音回放作為非條件刺激,兩者聯(lián)合配對(duì),隨后測定僅僅重現(xiàn)條件刺激時(shí)觀察小鼠的僵立反應(yīng),結(jié)果表明聲音交流在小鼠的恐懼傳遞中發(fā)揮著重要作用。研究者還注意到,來自不同種系的演示小鼠在聽力上的差異并不是其對(duì)痛苦的敏感性差異的原因。關(guān)于這個(gè)問題未來有必要加以深入研究,特別是應(yīng)重點(diǎn)回答視聽刺激分別通過什么具體的神經(jīng)回路引發(fā)了恐懼共情。

2.2 前扣帶回皮層(ACC)和外側(cè)杏仁核(LA)在恐懼共情中的作用

早期研究發(fā)現(xiàn),ACC是調(diào)節(jié)情緒的重要腦區(qū)[33,34],人體實(shí)驗(yàn)注意到,即使在發(fā)現(xiàn)和觀察別人痛苦時(shí),ACC也被激活,提示其參與共情過程。目前普遍認(rèn)為,ACC是人類和動(dòng)物中關(guān)鍵的與共情有關(guān)的皮質(zhì)區(qū)[25,35-40]。另外,Knapska等[41]發(fā)現(xiàn),在和痛苦的實(shí)驗(yàn)大鼠進(jìn)行了簡短的社會(huì)交流后,觀察大鼠的杏仁核中出現(xiàn)了大量的誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子c-fos表達(dá)。這表明杏仁核的特定部位也參與對(duì)其他個(gè)體的痛苦的應(yīng)答。

Jeon等[25]研究了共情過程中ACC和外側(cè)杏仁核(LA)神經(jīng)元的θ波(≈6 Hz)同步活動(dòng),發(fā)現(xiàn)這些腦電活動(dòng)與觀察鼠的共情過程(痛苦)同步,提示θ波活動(dòng)似乎是共情的神經(jīng)基礎(chǔ),與小鼠共情的表型相關(guān)。Jeon等[25]還提出了ACC及LA在共情過程中的分工假設(shè):ACC對(duì)于小鼠感知同伴痛苦是必不可少的,而LA對(duì)于回憶這段記憶是關(guān)鍵的。即觀察性恐懼記憶的長時(shí)儲(chǔ)存應(yīng)該不在ACC中,很有可能在LA。早前已明確的是,LA對(duì)于條件恐懼的學(xué)習(xí)和記憶儲(chǔ)存必不可少。

特別值得一提的是,人類共情研究的重要任務(wù)之一是探討大腦如何解讀面部恐懼表情,進(jìn)而回應(yīng)他人的情感狀態(tài)。一項(xiàng)最新的理論提出,鏡像神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)(MNN)參與共情[42,43]。證據(jù)表明,人類的面部情感識(shí)別能力會(huì)因與MNN相關(guān)的皮層區(qū)域以及杏仁核的損傷而降低[44]。但也有研究表明,兩側(cè)的杏仁核損傷后MNN仍能代償恐懼識(shí)別缺陷[45,46],提示杏仁核不是人類MNN的必要組成部分[45-49]。

2.3 5-HT、DA及催產(chǎn)素恐懼在共情中的作用

已知5-HT和DA受體在ACC和整個(gè)額葉皮質(zhì)中高度表達(dá)[50-53]。研究發(fā)現(xiàn),D2受體是觀察性恐懼學(xué)習(xí)所必需的。Kim等[54]研究發(fā)現(xiàn):向ACC單獨(dú)注射5-HT可以減少小鼠的觀察恐懼(即減少了僵立反應(yīng)),這與臨床上發(fā)現(xiàn)的5-HT減少的患者易于發(fā)生共情障礙相一致。而單獨(dú)注射DA未發(fā)現(xiàn)類似效應(yīng);5-HT和DA一起作用于ACC時(shí)也沒有出現(xiàn)疊加效應(yīng)。另外,ACC中DA水平的提高雖然不影響觀察性恐懼,但在大腦的其他區(qū)域如丘腦、杏仁核、內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)等區(qū)域,DA及其受體對(duì)觀察恐懼的作用不能被排除。另外,最近一項(xiàng)研究觀察到,催產(chǎn)素可以提高小鼠的觀察恐懼行為[13]。

2.4 Ca 1.2I型鈣通道在恐懼共情中的作用

Jeon等[25]研究了情感痛覺系統(tǒng)和ACC中鈣離子通道在觀察恐懼中的作用。他們認(rèn)為:情感疼痛系統(tǒng)參與了社會(huì)恐懼的觀察學(xué)習(xí)。ACC可能在恐懼形成過程中通過整合感覺和情感成分進(jìn)而調(diào)節(jié)共情過程。ACC中的功能性Ca 1.2I型鈣通道對(duì)觀察性社會(huì)恐懼的學(xué)習(xí)是必要的,并且對(duì)脊髓以上水平的疼痛反應(yīng)調(diào)節(jié)至關(guān)重要。

總之,由于腦功能成像技術(shù)的進(jìn)步及其在人類共情領(lǐng)域的應(yīng)用,迄今為止我們對(duì)于人類的共情機(jī)制已有初步了解,但長期以來,受到動(dòng)物共情的定義及動(dòng)物共情現(xiàn)象觀察難度的限制,關(guān)于動(dòng)物即使是猿和猴等種屬的共情機(jī)制目前仍所知甚少。鑒于非人靈長類高等哺乳動(dòng)物的來源困難,未來的共情機(jī)制研究應(yīng)積極著眼于嚙齒類低等哺乳動(dòng)物,應(yīng)嘗試將嚙齒類動(dòng)物的共情研究與人類的類似實(shí)驗(yàn)結(jié)果加以綜合對(duì)應(yīng)分析。隨著對(duì)哺乳動(dòng)物大腦基礎(chǔ)的情感控制系統(tǒng)的不斷了解以及嚙齒類動(dòng)物復(fù)雜共情模型(包括積極共情模型)的不斷出現(xiàn),評(píng)估已知的情感控制系統(tǒng)在多大程度上參與共情過程以及兩者的重疊程度如何將是有可能的[55]。

3 研究展望

現(xiàn)有證據(jù)似乎支持嚙齒類動(dòng)物具有共情能力,即情感可在此類動(dòng)物的個(gè)體之間傳遞和分享,從而使同伴獲得與己相同的感受。推而廣之,哺乳動(dòng)物的復(fù)雜腦結(jié)構(gòu)似乎足以使其具備類似人類的感覺和情感以及分享能力,Panksepp[55]的開創(chuàng)性工作正使其逐漸成為廣泛接受的理論。但這種說法一直備受爭議[56]:受情感研究方法的限制,動(dòng)物共情也有可能是一假象。嚙齒動(dòng)物是否可以共情應(yīng)該廣泛地整合多領(lǐng)域的研究后加以判斷,包括行為、心理、神經(jīng)和進(jìn)化領(lǐng)域的研究。目前最大的問題是:仍不清楚嚙齒動(dòng)物的社交與共情反應(yīng)的神經(jīng)基礎(chǔ)是什么[15,23,24]。鑒于許多精神疾病能夠提高或降低共情能力,包括神經(jīng)分裂癥[57,58],強(qiáng)迫性障礙[59]、神經(jīng)性厭食癥[60]、未來應(yīng)積極探索引起嚙齒類動(dòng)物共情反應(yīng)的神經(jīng)化學(xué)基礎(chǔ),并利用嚙齒動(dòng)物共情模型評(píng)估可能的“共情素”類藥物。可進(jìn)行多種系的實(shí)驗(yàn)評(píng)估。

另外,目前大多數(shù)對(duì)動(dòng)物共情的研究側(cè)重于消極情感的共情(例如疼痛、悲傷),但共情還應(yīng)包括對(duì)積極情感的共情。積極情感的共情過去一直很難在動(dòng)物上進(jìn)行研究,但也有個(gè)別研究關(guān)注了動(dòng)物積極情感的共情,并發(fā)展了令人感興趣的嚙齒動(dòng)物積極共情行為模型—基于年輕大鼠之間的打鬧嬉戲行為。在一項(xiàng)采用該模型的研究中,對(duì)一對(duì)打鬧嬉戲大鼠中的一只大鼠的嬉戲行為進(jìn)行藥理或環(huán)境方面的干預(yù)會(huì)徹底改變環(huán)境中另一只大鼠的行為[61,62],提示愛嬉戲玩耍的大鼠習(xí)慣于同伴的狀態(tài),當(dāng)它們之間的玩耍行為出現(xiàn)不協(xié)調(diào)時(shí)大鼠會(huì)相應(yīng)地調(diào)節(jié)自身的行為?；蛟S大鼠更偏愛積極的社交伙伴,喜歡和能在社會(huì)互動(dòng)的環(huán)境中分享類似體驗(yàn)的個(gè)體玩耍嬉戲。

總之,共情能力使個(gè)體可以體會(huì)到他人的感受,這對(duì)于社會(huì)交流至關(guān)重要。一些異常的社會(huì)行為及精神疾病與情感或感知覺的特征性損傷相關(guān),共情能力損害及ACC功能障礙是其特征之一。例如:創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、精神分裂癥、自閉癥和老年癡呆癥,等等。嚙齒動(dòng)物似乎具有共情能力這一現(xiàn)象為相關(guān)研究提供了重要機(jī)會(huì)。未來使用共情(社會(huì)恐懼)行為模型有助于加深對(duì)相關(guān)臨床疾病發(fā)病機(jī)制的理解,幫助我們尋找這些疾病的治療措施。由于小鼠遺傳學(xué)技術(shù)的高度發(fā)展,嚙齒動(dòng)物存在共情的可能使人類可方便使用這些種屬在細(xì)胞和分子水平上分析研究共情的神經(jīng)機(jī)制。共情的遺傳學(xué)基礎(chǔ)的闡明將為相關(guān)疾病的藥理學(xué)干預(yù)提供重要前景。另外,嚙齒動(dòng)物可能具有共情能力這一現(xiàn)象提醒我們需重新考慮對(duì)動(dòng)物本性的認(rèn)識(shí),并提醒科學(xué)家仔細(xì)評(píng)估和控制自己的研究實(shí)踐以盡量減少潛在的動(dòng)物個(gè)體之間痛苦和恐懼的交流,保護(hù)動(dòng)物免受過多傷害。