黃 旭，汪秀琴，趙 俊

(南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院科技處，江蘇 南京 210029，huangxu0001@sina.com)

隨著醫(yī)學(xué)研究的不斷深入以及精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的發(fā)展需要，生物樣本庫建設(shè)受到了科技管理部門與研究者的高度重視。為了促進樣本庫規(guī)范健康發(fā)展，尊重與保障捐贈者的權(quán)益與安全，亟待建立樣本庫相關(guān)倫理標(biāo)準(zhǔn)與操作規(guī)范。本文將圍繞生物樣本庫建設(shè)中的倫理監(jiān)管與知情同意這兩個問題展開討論，為將來制定標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范做一些鋪墊與準(zhǔn)備。

1 生物樣本相關(guān)倫理指南法規(guī)

生物樣本庫建設(shè)應(yīng)遵循與參考的相關(guān)國際倫理指南包括：世界醫(yī)學(xué)會《赫爾辛基宣言》《國際人類基因數(shù)據(jù)宣言》與《世界人類基因組與人權(quán)宣言》。中國大陸目前尚無專門的生物樣本相關(guān)法規(guī)與倫理指南，現(xiàn)有相關(guān)法規(guī)包括國家科技部與原衛(wèi)生部于1998年發(fā)布的《人類遺傳資源管理辦法》，規(guī)定了我國人類遺傳資源的國際合作項目報批須提供知情同意證明材料，根據(jù)科技部人類遺傳資源辦公室目前規(guī)定，生物樣本庫的建立(涉及“人類遺傳資源的保存”)需要獲得人類遺傳資源辦公室批準(zhǔn)。涉及生物樣本的研究應(yīng)該遵守國家衛(wèi)生和計劃生育委員會《涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法》。此外，可供借鑒的行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)有：中國醫(yī)藥生物技術(shù)協(xié)會組織生物樣本庫分會組織起草的《中國醫(yī)藥生物技術(shù)協(xié)會生物樣本庫標(biāo)準(zhǔn)(試行)》。

中國醫(yī)藥生物技術(shù)協(xié)會組織生物樣本庫分會在2011年發(fā)表了《中國醫(yī)藥生物技術(shù)協(xié)會生物樣本庫標(biāo)準(zhǔn)(試行)》[1]，目前生物樣本庫分會使用該標(biāo)準(zhǔn)對國內(nèi)生物樣本庫進行質(zhì)量評估，部分章節(jié)對樣本庫建設(shè)管理中的倫理問題進行了規(guī)定，包括：第一章“6.3倫理委員會”部分規(guī)定了倫理委員會的組成、權(quán)利和義務(wù)；第一章“8倫理準(zhǔn)則”部分提出了生物樣本庫建設(shè)的5條準(zhǔn)則，明確采集和使用生物樣本的基本倫理要求要保障人的生命健康與尊嚴(yán)，捐贈者的安全、健康和權(quán)益高于對科學(xué)和社會利益的考慮；第二章“6操作規(guī)程”部分對倫理委員會操作進行了相應(yīng)規(guī)定，包括明確規(guī)定，生物樣本的采集方案需倫理委員會審查批準(zhǔn)后方可實施，未獲得倫理委員會批準(zhǔn)不得開展生物樣本采集。

我國臺灣地區(qū)于2011年修訂發(fā)布《人體生物數(shù)據(jù)庫管理條例》，該條例規(guī)定了生物數(shù)據(jù)庫(同“生物樣本庫”)建設(shè)管理中的相關(guān)倫理問題，可以借鑒的主要內(nèi)容包括倫理委員會設(shè)置與人員類別要求，以及生物樣本采集知情同意告知要素。此外，上海醫(yī)藥臨床研究中心獨立倫理委員會于2014年發(fā)表《上海重大疾病臨床生物樣本庫倫理管理指南》[2](以下簡稱《指南》)，該《指南》是上海市科學(xué)技術(shù)委員會設(shè)立“上海重大疾病臨床生物樣本庫建設(shè)項目”的研究成果，目前未見主管部門對該《指南》的正式發(fā)布，《指南》對生物樣本庫涉及的相關(guān)倫理問題進行了深入具體的闡述，包括：知情同意、限制或完全無行為能力者生物樣本的使用、隱私和保密、生物樣本庫和數(shù)據(jù)的應(yīng)用、知識產(chǎn)權(quán)和資源共享、利益沖突。上述文件可以在工作中加以參考。

2 倫理委員會審查與監(jiān)督

對于生物樣本庫建設(shè)與相關(guān)研究工作，目前機構(gòu)倫理委員會工作主要是對涉及生物樣本的研究進行倫理審查與跟蹤審查。那么，在生物樣本庫建設(shè)相關(guān)工作中，倫理委員會的職責(zé)范圍在哪里？

《中國醫(yī)藥生物技術(shù)協(xié)會生物樣本庫標(biāo)準(zhǔn)(試行)》[1]第一章“6.3倫理委員會”部分規(guī)定倫理委員會的權(quán)利主要是對生物樣本收集、使用及處置進行倫理審查、監(jiān)督和檢查，倫理委員會有義務(wù)組織培訓(xùn)；第二章“6 操作規(guī)程”部分規(guī)定，生物樣本的采集方案需倫理委員會審查批準(zhǔn)后方可實施，未獲得倫理委員會批準(zhǔn)不得開展生物樣本采集，當(dāng)實施程序或者條件發(fā)生變化時，必須重新提出倫理審查申請。倫理委員會的審查要點包括：人員與設(shè)備條件、是否符合倫理原則、捐贈者可能遭受的風(fēng)險與保護措施、知情同意、保密措施。英國生物樣本庫倫理管理框架[3](UK Biobank Ethics and Governance Framework)規(guī)定英國生物銀行倫理管理委員會(UK Biobank Ethics and Governance Council)的職責(zé)包括：確保樣本資源的采集、保存與使用接受倫理委員會審查；對樣本資源使用申請進行審查，關(guān)注捐贈者利益以及是否遵守知識產(chǎn)權(quán)與樣本資源使用規(guī)定；對樣本資源的轉(zhuǎn)移進行批準(zhǔn)。我國臺灣地區(qū)《人體生物數(shù)據(jù)庫管理條例》第5條規(guī)定，倫理委員會應(yīng)就生物數(shù)據(jù)庫之管理等有關(guān)事項進行審查及監(jiān)督。根據(jù)上述文件與標(biāo)準(zhǔn)，倫理委員會在生物樣本庫建設(shè)與相關(guān)工作中的職責(zé)應(yīng)該包括：

一是對生物樣本庫的設(shè)置與運行進行審查監(jiān)督。職責(zé)包括：第一，對生物樣本庫建設(shè)方案進行審查批準(zhǔn)，主要審查組織管理、規(guī)章制度、場地設(shè)施、人員條件、樣本資源來源、樣本資源使用計劃、捐贈者可能遭受的風(fēng)險和保護措施、知情同意模板、隱私保密規(guī)定、質(zhì)量控制等。第二，對生物樣本庫的運行管理進行監(jiān)督，包括：捐贈者是否簽署知情同意書，研究者與工作人員遵守隱私保密制度情況，樣本與數(shù)據(jù)的信息保密措施，如去鏈接、加密、用戶名與密碼使用等，對樣本數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)移與成果共享進行審查批準(zhǔn)，對樣本資源及其衍生物的國際合作與出境進行審查。第三，組織倫理相關(guān)培訓(xùn)。

二是對申請使用樣本資源開展研究進行審查。申請使用樣本庫的樣本資源進行生物醫(yī)學(xué)研究，應(yīng)該根據(jù)相關(guān)規(guī)定提交倫理委員會審查，確保樣本及相關(guān)數(shù)據(jù)的恰當(dāng)合理使用，獲得倫理委員會同意后開展，除非符合倫理委員會免除審查的規(guī)定。使用樣本資源開展超出當(dāng)時知情同意告知范圍的生物醫(yī)學(xué)研究，需要申請倫理委員會審查是否需要再次獲得捐贈者同意。使用樣本資源開展生物醫(yī)學(xué)研究可能產(chǎn)生對捐贈者及其家人有意義的意外發(fā)現(xiàn)，是否告知捐贈者應(yīng)提交倫理委員會審查，充分考慮研究結(jié)果的可靠性、疾病的嚴(yán)重程度、是否可防治，并尊重捐贈者的個人意愿。

3 生物樣本庫相關(guān)知情同意

目前與生物樣本有關(guān)的知情同意主要有兩種形式。一種是因研究目的而進行的生物樣本的采集、保存與使用，如有的新藥臨床試驗知情同意書會有單獨的一段告知信息，詢問受試者是否愿意將研究剩余的生物樣本被保存用于后續(xù)相關(guān)研究，給予受試者選擇權(quán)；或者各種臨床隊列研究，研究者針對某個疾病進行長期的觀察性隊列研究，同時采集并保存生物樣本與隨訪信息，用于將來的研究。這種類型的知情同意滿足知情同意關(guān)于告知、理解與自主選擇的基本要求，總體是比較規(guī)范的。另外一種類型的生物樣本采集、保存與使用，事先沒有明確的研究目的與研究方案，如臨床醫(yī)生把手術(shù)后剩余的組織保留凍存，用于將來的研究，這種類型的知情同意往往欠規(guī)范，在什么時候獲得知情同意，應(yīng)該告知哪些要素，由誰負(fù)責(zé)告知，目前缺乏統(tǒng)一的規(guī)定。

3.1 生物樣本的采集、保存與使用需要獲得捐贈者的明確同意

2013年版《赫爾辛基宣言》[4]第32條“對于使用可識別身份的人體材料或數(shù)據(jù)的醫(yī)學(xué)研究，如利用生物樣本庫或類似儲存地的材料或數(shù)據(jù)進行的研究，醫(yī)生必須尋求受試者對采集、儲存和/或再次使用的知情同意。可能存在這樣的情況，對某些研究而言，獲得受試者同意已不可能或不現(xiàn)實。在這種情況下，唯有經(jīng)研究倫理委員會的考慮并批準(zhǔn)后，研究方可進行”，該條明確規(guī)定了生物樣本的采集、保存與使用是需要獲得捐贈者知情同意的，除非獲得倫理委員會同意免除知情同意。即將于2018年1月執(zhí)行的美國Common Rule關(guān)于生物樣本的知情同意則要求有捐贈者書面的同意。隨著未來社會的不斷信息化以及對個人信息與隱私保護要求得越來越重視，結(jié)合上述國際指南以及美國的做法，生物樣本的采集、保存與使用需要獲得捐贈者的明確同意是毋庸置疑的。

3.2 知情同意的模式問題

生物樣本庫知情同意主要有以下幾種模式[5-8]：①選擇參加(opt-in)，是經(jīng)典的知情同意模式，是向捐贈者提供相關(guān)信息，讓他們自主選擇是否同意捐贈，如果同意則需要簽署姓名，經(jīng)典的知情同意模式主張除了在獲取樣本時需要獲得知情同意之外，以后開展新的研究還需要重新獲得捐贈者知情同意。這種模式有利于保障捐贈者權(quán)益，但是由于樣本采集階段不可能明確將來所涉及的研究范圍，對生物樣本庫大量的樣本采集負(fù)擔(dān)較大，因此該模式在實際操作過程中難度較大，既增加研究者的負(fù)擔(dān)也會影響參與者的積極性；②選擇不參加(opt-out)模式，是向捐贈者提供相關(guān)信息，給予捐贈者拒絕參加的權(quán)利，如果同意參加，則無須獲得捐贈者簽名。例如，在手術(shù)前使患者獲知手術(shù)中剩余組織樣本將常規(guī)被收集與保存，如果患者不同意捐贈，可以表示拒絕。選擇不參加模式無疑為研究者提供了便利，對于生物樣本庫這樣大規(guī)模的樣本采集提供了方便，但是由于提供的信息相對較少，很難確保捐贈者被充分告知；③目前國外生物樣本庫采用較多的還有泛知情同意broad consent，主要是為了解決生物樣本采集時不清楚未來要開展哪些研究的問題，簽署泛知情同意書意味著捐贈者對樣本將來用于某些類型的研究作出框架性同意，具體研究項目需要經(jīng)過倫理委員會審查，樣本庫需要常規(guī)向社會公開告知開展的研究，捐贈者可以撤回同意；④多層次知情同意(multi-layered consent)模式，該知情同意模式向捐贈者提供了關(guān)于同意內(nèi)容的多層次選擇，如：僅允許在當(dāng)前的研究中使用樣本，但允許為尋求未來研究的同意而聯(lián)系捐贈者；允許的研究僅限于某種類型的研究(如遇特定的疾病相關(guān)或者由某類研究者開展的)。多層次知情同意模式下捐贈者對樣本在未來如何使用享有更大的決定權(quán)。

3.3 知情同意的告知信息

關(guān)于生物樣本庫相關(guān)知情同意的告知要素尚無統(tǒng)一規(guī)定，可以參考以下幾種做法：

英國生物樣本庫(UK Biobank)為國際知名的生物樣本庫，知情同意書的告知信息[4]包括：①設(shè)立樣本庫的目的，英國生物樣本庫是一個長期的研究資源(而不是醫(yī)療保健項目)，所涉及的風(fēng)險和獲益；②入組時需要采集的信息和樣本種類，可能包括一些參與者認(rèn)為特別敏感的數(shù)據(jù)(可以回避某些問題和測量)；③樣本將與醫(yī)療記錄以及其他健康信息相關(guān)聯(lián)(包括過去和將來的)，且需要參與者盡可能長時間同意該關(guān)聯(lián)，以保證樣本庫作為研究資源的價值最大化；④生物樣本庫將是數(shù)據(jù)和樣本的合法擁有者，參與者不擁有樣本的所有權(quán)；⑤采取的各種安全措施，包括以可逆匿名形式存儲數(shù)據(jù)和樣本，以及嚴(yán)格限制對非匿名數(shù)據(jù)和樣本的訪問；⑥確保研究使用樣本數(shù)據(jù)必須同時獲得樣本庫和倫理委員會批準(zhǔn)，且數(shù)據(jù)和樣本在提供給研究者前會被匿名化；⑦商業(yè)機構(gòu)可以申請使用英國生物樣本庫的資源；⑧樣本庫可能在未來再次聯(lián)系參與者，聯(lián)系的目的；⑨當(dāng)參與者失去認(rèn)知能力或死亡后，樣本庫將繼續(xù)擁有并允許研究使用數(shù)據(jù)和樣本，因為這些數(shù)據(jù)和樣本對于嚴(yán)重疾病的研究至關(guān)重要；⑩隨時退出的權(quán)利，參與者不必給出理由，也不受懲罰，以及不同層次退出的含義；樣本庫承諾積極與參與者和社會保持接觸。

臺灣人體生物數(shù)據(jù)庫管理條例有關(guān)文件關(guān)于生物樣本庫的告知信息要求包括：①生物數(shù)據(jù)庫設(shè)置之法令依據(jù)及其內(nèi)容；②生物數(shù)據(jù)庫之設(shè)置者；③實施采集者之身份及其所服務(wù)單位；④被選為參與者之原因；⑤參與者依本條例所享有之權(quán)利及其得享有之直接利益；⑥采集目的及其使用之范圍、使用之期間、采集之方法、種類、數(shù)量及采集部位；⑦采集可能發(fā)生之并發(fā)癥及危險；⑧自生物檢體所得之基因數(shù)據(jù)，對參與者及其親屬或族群可能造成之影響；⑨對參與者可預(yù)期產(chǎn)生之合理風(fēng)險或不便；⑩本條例排除之權(quán)利；保障參與者個人隱私及其他權(quán)益之機制；設(shè)置者之組織及運作原則；將來預(yù)期聯(lián)結(jié)之參與者特定種類之健康資料；生物數(shù)據(jù)庫運用有關(guān)之規(guī)定；預(yù)期衍生之商業(yè)運用；參與者得選擇于其死亡或喪失行為能力時，其生物檢體及相關(guān)資料、信息是否繼續(xù)儲存及使用；其他與生物數(shù)據(jù)庫相關(guān)之重要事項。

《中國醫(yī)藥生物技術(shù)協(xié)會生物樣本庫標(biāo)準(zhǔn)(試行)》[1]規(guī)定，知情告知的信息包括：①捐贈樣本的種類、來源以及采集方式；②捐贈樣本的保存、用途和目的；③捐贈者可能遭受的安全、健康和權(quán)益的風(fēng)險，以及相應(yīng)保護措施；④涉及捐贈者相關(guān)信息的收集、儲存和使用，以及相應(yīng)的保密措施；⑤尊重和保障捐贈者自主決定并行使無償捐贈的權(quán)利。

我國目前尚無針對樣本庫的統(tǒng)一倫理標(biāo)準(zhǔn)與規(guī)范，如何制定既符合國際標(biāo)準(zhǔn)又具有國內(nèi)可行性的倫理標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范，從而促進樣本庫規(guī)范健康發(fā)展，保障捐贈者的合法權(quán)益，應(yīng)該在遵守國家相關(guān)法律法規(guī)的前提下，遵循借鑒國際國內(nèi)倫理指南與先進經(jīng)驗，在具體實踐中加以探索，為將來制定標(biāo)準(zhǔn)與規(guī)范奠定基礎(chǔ)。

[1] 中國醫(yī)藥生物技術(shù)協(xié)會. 中國醫(yī)藥生物技術(shù)協(xié)會生物樣本庫標(biāo)準(zhǔn)(試行)[J]. 中國醫(yī)藥生物技術(shù)，2011,6(1)：71-79.

[2] 上海醫(yī)藥臨床研究中心獨立倫理委員會. 上海重大疾病臨床生物樣本庫倫理管理指南[J]. 醫(yī)學(xué)與哲學(xué)，2014,35(3A)：84-86.

[3] U Biobank.UK Biobank Ethics and Governance Framework[Z].Ethics，2007.

[4] World Medical Association (WMA). Declaration of Helsinki[R]. Fortaleza：WMA General Assembly，2013.

[5] 劉閔，翟曉梅，邱仁宗.生物信息庫的知情同意問題[J]. 中國醫(yī)學(xué)倫理學(xué)，2009,22(2)：31-33.

[6] 趙勵彥，叢亞麗，沈如群.生物樣本庫研究的知情同意[J].醫(yī)學(xué)與哲學(xué)，2016, 37(3A)：36-39.

[7] 楊成尚.生物樣本庫建設(shè)過程中的知情同意問題[J].醫(yī)學(xué)與哲學(xué)，2017, 38(2A)：26-30.

[8] Kristin Solum Steinsbekk. Broad consent versus dynamic consent in biobank research: Is passive participation an ethical problem? [J]. European Journal of Human Genetics, 2013, 21:897-902.