Diane M Korngiebel，Kenneth E Thummel，Wylie Burke著，張 晶編譯，吳一波審校

前言

藥物基因組學(xué)(Pharmacogenomics, PGx)研究表明不同個體對不同藥物產(chǎn)生不良反應(yīng)的可能性各不相同，而針對不同的患者基因類型采取更個體化的藥物，才能使患者最大限度上受益。目前藥物基因組學(xué)在分子病理學(xué)和靶向癌癥治療領(lǐng)域進展較快，雖然藥物基因組學(xué)研究轉(zhuǎn)換到臨床速度緩慢，但將診斷與治療結(jié)合起來的干預(yù)對腫瘤患者受益匪淺。如乳腺患者一旦診斷為HER2受體陽性，治療干預(yù)即采用曲妥單抗這種抗癌藥物。盡管如此，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)依舊需要克服很多挑戰(zhàn)才能實現(xiàn)，需要分析更多的癌癥基因組，設(shè)計更多的臨床實驗和臨床前測試。

遺傳性癌癥風(fēng)險的檢測對基因組研究同樣具有重大意義。通過癌癥遺傳學(xué)基因檢測可以發(fā)現(xiàn)與這些癌癥綜合征相關(guān)的基因，識別處于危險中的個體，繼而提供一系列預(yù)防性干預(yù)措施。例如XRCC4的隱性錯義突變rs3734091(p.Ala247Ser)會增加乳腺癌(尤其是三陰性乳腺癌)的發(fā)病率、林奇綜合癥會增加患結(jié)直腸癌的患病風(fēng)險等遺傳學(xué)現(xiàn)象。通過癌癥遺傳學(xué)基因檢測可以發(fā)現(xiàn)與這些癌癥綜合征相關(guān)的基因，識別處于危險中的個體，繼而提供一系列預(yù)防性干預(yù)措施。對于遺傳性癌癥風(fēng)險的研究正在積極推進中，隨著時間的推移，檢測出與癌癥風(fēng)險相關(guān)的其他基因的幾率將大大增加。

但在實際落實過程中，因為未能以合適的方式進行臨床試驗，大約只有6%的符合條件的患者將從證據(jù)充分的基因組檢測中受益。因此，要讓精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)真正造?；颊?，就要強調(diào)實施過程的科學(xué)性。實現(xiàn)這一目標(biāo)的倫理挑戰(zhàn)來源于以下四個方面：證據(jù)差距、臨床決策、患者需求和醫(yī)療保健水平的差異。

1 解決證據(jù)差距問題

1.1 足以被引入新的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究的證據(jù)

通常情況下，即使大規(guī)模臨床試驗已經(jīng)取得積極成果，我們也很難將其作為用于支持特定臨床革新的有力證據(jù)。雖然臨床醫(yī)生和醫(yī)療保健系統(tǒng)也將研究人群與患者的患病程度納入考慮范圍，但事實上，針對臨床試驗的干預(yù)措施相對較少，并且這些措施也很少用于新的診斷測試。與此同時，有些證據(jù)雖然質(zhì)量較低(包括觀察數(shù)據(jù)和機制研究數(shù)據(jù)等)，但也可為藥物基因組學(xué)等新技術(shù)提供相對可信的數(shù)據(jù)。因此，實施精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的首要倫理挑戰(zhàn)是如何確定證據(jù)已經(jīng)足夠確切可信，以及何時能夠引進臨床診療的問題。影響現(xiàn)有證據(jù)納入臨床引進范疇的相關(guān)因素有：預(yù)計收益的范圍、替代療法的存在、潛在危害的性質(zhì)和范圍以及證據(jù)的總體質(zhì)量等。例如，硫代嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶(Thiopurine Methyltransferase, TPMT)檢測能夠鑒別出可能對硫嘌呤有不良血液學(xué)反應(yīng)的個體，但這一測驗從未在對照試驗中進行過前瞻性檢測。即便如此，這一證據(jù)依然十分有益：對白血病臨床試驗的回顧性分析表明，TPMT基因型是預(yù)測威脅生命的血管收縮的重要因子。這一點也成為建立兒童白血病治療的TPMT檢測方案的公認(rèn)證據(jù)，即可以通過限制攜帶風(fēng)險型基因的人攝入硫嘌呤的劑量來預(yù)防白血病的發(fā)生。

但也有反例存在，例如，盡管已有了嚴(yán)格的臨床試驗數(shù)據(jù)，但鑒定需要的低劑量華法林的個體試驗仍存在爭議，其原因是在檢測是否能帶來臨床效益的問題上，這一試驗結(jié)果一直存在分歧。在這種情況下倫理問題為：為了保證臨床實踐指導(dǎo)方針的合理性，如何確保現(xiàn)有證據(jù)確立程序的科學(xué)性——即這些證據(jù)是否是經(jīng)過科學(xué)判斷和適當(dāng)?shù)姆绞阶鞒龅?。此時關(guān)鍵要做到：在收集和審查證據(jù)時，保證以系統(tǒng)的方式、可重現(xiàn)(即可以追溯證據(jù)演變的每一步驟)的過程進行、重點考察某一臨床推薦的效度與支持它的證據(jù)水平是否匹配以及在整個過程充分考慮所有利益相關(guān)者的觀點和偏好等。醫(yī)學(xué)研究所的報告已經(jīng)提供了一些思路：它概述了可靠的臨床實踐指南的特點，強調(diào)了這些程序問題以及避免指南委員會成員之間利益沖突的重要性。此外，評估臨床實踐指南的證據(jù)還應(yīng)在考慮到其中的背景后采用一定的干預(yù)措施，因為許多系統(tǒng)和患者變量也可能會影響測試的效用和部署。例如，在癌癥遺傳學(xué)中，篩查服務(wù)或其他預(yù)防措施的可及性將在檢測的臨床應(yīng)用中發(fā)揮核心作用。患者的健康素養(yǎng)(包括熟練地使用信息技術(shù))和社會支持、網(wǎng)絡(luò)質(zhì)量等其他因素對實現(xiàn)期望的臨床目標(biāo)也起著關(guān)鍵作用，在實踐指南中可能更為重要。

1.2 當(dāng)證據(jù)有限時采取行動

當(dāng)只有有限的證據(jù)支持一個具有較高發(fā)展?jié)摿Φ男聹y試的使用時，可以考慮引入一種可持續(xù)收集證據(jù)的測試，例如實際的臨床試驗等。最近在美國國家醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)研討會總結(jié)中描述的有效性實施研究中，引入了一種新的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)測試，它提出了較低甚至是過低的允許創(chuàng)新的證據(jù)門檻，因此臨床醫(yī)生和政策制定者需要權(quán)衡干預(yù)措施的潛在益處，以避免可能出現(xiàn)的意想不到的不良后果。研究干預(yù)的有效性和實施過程的混合方法也為精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的實施帶來了新的希望，它不僅注重實施過程的科學(xué)性和衛(wèi)生保健知識的宣傳，還進一步提出關(guān)于知情同意的問題，并且指出在干預(yù)措施表現(xiàn)不佳時應(yīng)當(dāng)取消計劃的實施。

2 支持臨床決策

2.1 臨床醫(yī)生和患者的共同決策

隨著新的測試進入臨床實踐，對臨床醫(yī)生和患者的選擇給予適當(dāng)支持也成為了一個倫理問題。任何干預(yù)的適當(dāng)使用都必須在基于患者的基本情況、共同發(fā)病狀況和對生活質(zhì)量有影響的社會因素的條件下進行，不同的患者類型也許患的是同一種病，但所作出的臨床決策也不盡相同，例如約15%的TNBC患者攜帶BRCA1/2突變，這類突變與DNA同源重組修復(fù)機制的損傷有關(guān)，蒽環(huán)類聯(lián)合紫杉醇類藥物為基礎(chǔ)的化療是TNBC輔助治療的有效方案，而轉(zhuǎn)移或局部復(fù)發(fā)進展的TNBC則對鉑類藥物較為敏感；對于HER2(+)的早期乳腺癌，雙靶向治療(曲妥珠單抗+帕妥珠單抗)是基石。

但在實際中臨床工作中很難找到一種普遍適用的正確檢測方法。臨床醫(yī)生在了解關(guān)于該試驗的信息之后，最好以易于理解的方式，闡明支持這一試驗使用的證據(jù)的強度、潛在的危害和備選方案等。在實施過程中，臨床醫(yī)生應(yīng)當(dāng)向患者提供指導(dǎo)，以確保患者基于現(xiàn)有的最佳證據(jù)作出明智的決定，同時，也要承認(rèn)現(xiàn)有的最佳證據(jù)可能存在重大缺陷。這種方法可以用來支持臨床醫(yī)生和患者之間的共同決策。

2.2 臨床決策支持工具在電子健康檔案系統(tǒng)中的應(yīng)用

支持臨床創(chuàng)新的一個重要發(fā)展是在電子健康檔案(Electronic Health Records，EHR)中使用臨床決策支持工具。這些工具在為臨床醫(yī)生提供支持的同時，也可向患者提供支持，還會提出有關(guān)可用試驗選擇范圍以及構(gòu)建方式的問題。目前正在測試中的決策支持工具的典例是范德比爾特大學(xué)的“PREDICT”項目和“DIGITizE”項目?！癙REDICT”項目旨在將藥物基因組信息納入決策，而“DIGITizE”項目則為對阿巴卡韋和硫唑嘌呤敏感的變體患者創(chuàng)建了決策支持準(zhǔn)則。這兩個項目的工作原則并不是在明確規(guī)定了全部可能情形的條件下制定的，沒有考慮到電子翻譯轉(zhuǎn)換時可能產(chǎn)生的不同選擇結(jié)果。例如，臨床實踐指南應(yīng)該提供消歧指導(dǎo)，以便其后續(xù)工作的適當(dāng)部署。同時，后續(xù)的操作可能包括患者偏好與臨床醫(yī)生決策的覆蓋選項，因此準(zhǔn)則制定者還應(yīng)該考慮電子決策支持應(yīng)該在何時適應(yīng)患者和醫(yī)生之間的共同決策，而非人為地強迫其進行離散選擇。這些技術(shù)需要經(jīng)過具體的考量，以便針對不同的情況測量時做到合理普適，并且能夠通過不同的電子健康檔案系統(tǒng)進行調(diào)整。如果不考慮制定廣泛適應(yīng)的臨床實踐指南，就意味著農(nóng)村地區(qū)的小型診所、社區(qū)診所等基層醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)可能無法將指南或決策支持納入他們的電子健康檔案系統(tǒng)。而這些診所的服務(wù)人群往往要比大型學(xué)術(shù)醫(yī)療中心的服務(wù)人群更加趨于多樣化，這樣的漏洞有可能將這些人群排除在基因組醫(yī)學(xué)的健康裨益之外。

3 患者需求

3.1 加強患者對精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的理解和所提出的干預(yù)意見

患者需要了解精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)和其替代方案存在的潛在結(jié)果和后續(xù)治療建議，從而做出精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)測試的知情選擇，因此應(yīng)當(dāng)加強針對患者的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)教育。除了更具體的信息、具體的精準(zhǔn)醫(yī)療干預(yù)措施之外，還應(yīng)當(dāng)?shù)谝粫r間考慮患者和臨床醫(yī)生的現(xiàn)實情況。由于患者對癌癥預(yù)防的認(rèn)識和接受程度可能不同，或者由于精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)檢測的差異而推薦實施的其他措施也不盡相同，因此所使用的患者教育模式需要適應(yīng)不同的患者群體。對患者的教育需要針對不同的媒體平臺開發(fā)相應(yīng)的信息輔助工具，并且考慮到患者的健康素養(yǎng)水平和可接受的形式等，輔以一系列范例和插圖，以便針對具體的患者需求量身定制信息輔助工具；否則，將會在無意中導(dǎo)致精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)繞過某些需要到達的患者群體。

3.2 支持家庭溝通和延伸

當(dāng)一項精確醫(yī)學(xué)測試確定了家庭成員具有某種的風(fēng)險時，就會出現(xiàn)另一個倫理問題，即其他人親屬是否具有同種風(fēng)險。例如，一個結(jié)直腸癌患者診斷為林奇綜合征，這一診斷結(jié)果可能對患者復(fù)發(fā)癌癥的風(fēng)險有所影響，但同時也為患者家屬提供了一個重要的預(yù)防機會：一級親屬有50%的機會遺傳這種疾病，如果他們意識到自己的患病風(fēng)險，就可以從預(yù)防性結(jié)腸篩查中獲益，從而實現(xiàn)早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療。臨床醫(yī)生和衛(wèi)生保健系統(tǒng)有責(zé)任及義務(wù)告知患者這一家庭風(fēng)險，然而，這一責(zé)任到底能延伸到什么程度，仍然是一個值得商榷的問題。如果患者被告知通知家人的重要性，那么他或她可能會承擔(dān)這項義務(wù)。然而，若沒有醫(yī)療保健系統(tǒng)的幫助，許多患者則不可能履行這項責(zé)任。

4 解決醫(yī)療差距問題

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)測試需要考慮的一個重點因素是新的測試可能會加劇醫(yī)療保健差距。人類的大多數(shù)基因數(shù)據(jù)來自北歐的個體祖先，而不同人群遺傳變異的流行程度不同，再加上現(xiàn)階段對白人群體的研究較多，不僅會導(dǎo)致人們對于疾病的認(rèn)知偏差，也會導(dǎo)致“治療差異”的產(chǎn)生。缺乏來自不同人群的證據(jù)也類似，它與癌癥遺傳學(xué)的不確定結(jié)果出現(xiàn)的可能性相關(guān)。例如，在對遺傳性乳腺癌和卵巢癌的檢測中，少數(shù)民族婦女比歐洲血統(tǒng)的婦女更有可能得到顯示“未知臨床意義的變體”的檢測結(jié)果。這一結(jié)果反映了這樣一個事實：乳腺癌易感基因BRCA1和BRCA2的變異非常頻繁，當(dāng)發(fā)現(xiàn)一個新的變異時，很難將其定性為致病變異或正常良性變異。為了從精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)中獲得更公平的利益，應(yīng)當(dāng)優(yōu)先考慮解決這一證據(jù)差距的研究，即研究如何在小型或農(nóng)村診所和醫(yī)院實施臨床創(chuàng)新，這對于為每個人建立獲得精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)好處的途徑也至關(guān)重要。而在學(xué)術(shù)醫(yī)學(xué)中心和大型衛(wèi)生系統(tǒng)中進行研究和實施則更便利，在這些系統(tǒng)中，已經(jīng)進行過的研究過程可以作為基因組醫(yī)學(xué)的模板。相比之下，在資源貧乏或地理偏遠的診所實施基因組醫(yī)學(xué)可能需要對部署的干預(yù)措施進行重大調(diào)整，制定新的結(jié)果措施，并提供一些在正常情況下必要的資源(例如通過遠程醫(yī)療獲得遺傳學(xué)專業(yè)知識等)。

5 結(jié)束語

藥物基因組學(xué)和癌癥易感性試驗從實驗室到臨床的轉(zhuǎn)變過程涉及到諸多選擇，從支持精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究的公平分配到提供信息支持臨床醫(yī)生與患者共同決策，每個選擇都具有倫理方面的影響。由于精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)證據(jù)仍在不斷演變，而且這些證據(jù)通常比較有限，那么政策制定者就需要考慮何時以及如何引入精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)測試。而隨著時間的推移，各種影響性因素可能也在不斷發(fā)生改變，但如果測試與收集到的數(shù)據(jù)相關(guān)聯(lián)，那這些數(shù)據(jù)就可以降低測試結(jié)果的不確定性，所以及時實施有前景的新測試是有益的。但是，要注意的一點是，當(dāng)所預(yù)見的一些新的測試不能達到預(yù)期結(jié)果時，必須及時解除執(zhí)行的指令，以防給患者帶來進一步的傷害。

對精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)而言，關(guān)注系統(tǒng)和利益相關(guān)者的需求也同樣重要，應(yīng)制定同時顧及供應(yīng)商和患者的決策工具和符合當(dāng)?shù)貙嶋H能力的實施計劃。這些問題需要在干預(yù)下創(chuàng)建和實施，需要在結(jié)果測量過程中持續(xù)考慮并且全部執(zhí)行，同時還要尋找機會改善所有患者(包括歷史上受醫(yī)療服務(wù)不足的患者)的診療過程和健康產(chǎn)出。