Pooneh Salari, Bagher Larijani 著；鄭 君 編譯

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是針對(duì)每個(gè)個(gè)體的遺傳特性和生活方式，而制定預(yù)防和治療方案的新方法。歐美發(fā)達(dá)國(guó)家早在20世紀(jì)初就著眼于精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的研發(fā)，將基因測(cè)序技術(shù)與靶向藥物研發(fā)及其相關(guān)的監(jiān)管政策為發(fā)展重點(diǎn)，積極推動(dòng)基于藥物基因組學(xué)的新藥創(chuàng)制與上市。我國(guó)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)起步晚，研發(fā)和應(yīng)用相對(duì)落后，成功研發(fā)上市的相關(guān)藥物僅占世界的0.7%；相關(guān)倫理和法規(guī)建設(shè)也存在一定的滯后，所以我國(guó)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)在研究初期因?yàn)閭}(cāng)促進(jìn)行，又進(jìn)一步加劇了與歐美國(guó)家的差距，面對(duì)現(xiàn)狀，筆者從倫理建設(shè)的角度，選取綜述精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)倫理問(wèn)題的文章，希望對(duì)我國(guó)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的倫理建設(shè)有借鑒意義，從而進(jìn)一步促進(jìn)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展。

1 相關(guān)倫理問(wèn)題

1.1 相關(guān)研究的風(fēng)險(xiǎn)效益評(píng)價(jià)

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究效益包括個(gè)人利益和社會(huì)利益，兩者應(yīng)當(dāng)保持平衡。當(dāng)個(gè)人因此受益時(shí)，社會(huì)利益即公共醫(yī)療衛(wèi)生不一定受益。當(dāng)社會(huì)大眾因此受益并可能侵犯某部分個(gè)人利益時(shí)，則可以從倫理學(xué)方面為其辯護(hù)。以新藥研發(fā)為例，大多數(shù)三期藥物臨床試驗(yàn)在發(fā)展中國(guó)家開(kāi)展，研究參與者會(huì)獲得免費(fèi)藥物和有效治療。新藥試驗(yàn)完成后，高價(jià)上市，這些參與者不得不以更多的金錢(qián)來(lái)購(gòu)買(mǎi)藥物維持治療。研究參與者僅得到了藥物試驗(yàn)期的短期利益，長(zhǎng)遠(yuǎn)來(lái)看，受益反而有限。因此，與常規(guī)臨床藥物試驗(yàn)相比，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究對(duì)研究參與者沒(méi)有直接益處。

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究的風(fēng)險(xiǎn)則未能被社會(huì)大眾廣泛認(rèn)知。運(yùn)用該類(lèi)研究評(píng)估群體的遺傳特征，可能產(chǎn)生一些負(fù)面影響。比如，一項(xiàng)在毛利人群中開(kāi)展的研究解釋了毛利人暴力犯罪的遺傳特征。盡管此項(xiàng)研究后來(lái)被證明是不科學(xué)的，但仍對(duì)該群體產(chǎn)生了災(zāi)難性的影響。

1.2 研究參與者的選擇

利用基因檢測(cè)可以定向篩查，選擇可能對(duì)某種藥物發(fā)生不良反應(yīng)的患者作為研究參與者。這樣不僅有益于該類(lèi)患者，而且有助于藥物臨床試驗(yàn)在更短的時(shí)間內(nèi)以更低的成本、更少的研究參與者完成研究。因此，支持者認(rèn)為基因檢測(cè)是降低試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)和增加試驗(yàn)效益的最佳方法之一。反對(duì)者則認(rèn)為基因檢測(cè)和治療費(fèi)用過(guò)于高昂。

利用基因檢測(cè)篩選研究參與者，還可以將有限的研究風(fēng)險(xiǎn)強(qiáng)加給少數(shù)可能獲得更大利益的患者，從而體現(xiàn)研究的公平。而選擇多數(shù)群體比少數(shù)群體能產(chǎn)生更多的經(jīng)濟(jì)效益，更能吸引制藥企業(yè)開(kāi)展研究。所以，代表性不足的少數(shù)群體(如貧困人口、孤兒、特殊種族等)參加精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究的機(jī)會(huì)就不會(huì)多，從這些研究中的獲益較少。一般而言，在發(fā)展中國(guó)家導(dǎo)致發(fā)病和死亡的疾病在發(fā)達(dá)國(guó)家發(fā)生的概率不大，故建議在這些國(guó)家開(kāi)展迄今在醫(yī)學(xué)研究中代表性不足人群的研究，充分發(fā)揮精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的優(yōu)勢(shì)效益。

1.3 知情同意

1.3.1 精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)在臨床應(yīng)用中的知情同意。

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的臨床實(shí)施以患者自愿參與和自主決策為首要條件，同時(shí)還需要良好的醫(yī)患關(guān)系和患者的全面理解。

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的倫理挑戰(zhàn)主要是個(gè)體化治療決策。個(gè)體化治療決策需要患者具備較高的文化水平并受患者習(xí)性偏好和價(jià)值觀念影響。為保證患者對(duì)基因信息的自主權(quán)，可以將傳統(tǒng)知情同意調(diào)整為動(dòng)態(tài)知情同意。

知情同意的必要性可能受到個(gè)人基因組檢測(cè)信息相關(guān)問(wèn)題的負(fù)面影響。它也會(huì)受到社會(huì)對(duì)復(fù)雜基因科學(xué)的誤解、檢測(cè)結(jié)果及其含義模糊的負(fù)面影響。基于以上兩點(diǎn)考慮，基因檢測(cè)只有在個(gè)體受益或者公共衛(wèi)生受益的前提下才有必要開(kāi)展。

1.3.2 精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)在研究中的知情同意。

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究知情內(nèi)容通常包括試驗(yàn)常規(guī)檢測(cè)項(xiàng)目、與藥物作用相關(guān)的特異性基因檢測(cè)和后續(xù)研究所需的非特異性基因檢測(cè)。

同意書(shū)的簽訂則代表研究參與者同意制藥公司將其個(gè)人和家庭信息用于精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究。事實(shí)上，研究參與者可能無(wú)法全面了解此類(lèi)研究的潛在風(fēng)險(xiǎn)和益處。此外，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究的樣本收集是非治療性的，因此還需要征求研究參與者對(duì)樣本使用方式的同意。

1.3.3 精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)常用生物樣本庫(kù)中的知情同意。

目前，許多國(guó)家已經(jīng)建立了不同疾病的生物樣本數(shù)據(jù)庫(kù)，將收集到的基因組數(shù)據(jù)、臨床信息等提供給研究人員開(kāi)展精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究。一般而言，生物樣本庫(kù)中最具挑戰(zhàn)性的問(wèn)題是知情同意。它需要囊括所有內(nèi)容：樣本的收集、儲(chǔ)存、使用、銷(xiāo)毀、去標(biāo)識(shí)化、撤回以及研究的結(jié)果和偶然發(fā)現(xiàn)等。世界各地生物樣本庫(kù)的運(yùn)行遵守不同的法律制度，其知情同意機(jī)制和生物樣本庫(kù)的加入和退出機(jī)制有所不同。

1.4 基因數(shù)據(jù)的利用

在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的遺傳學(xué)研究中，基因數(shù)據(jù)的所有權(quán)尚未明確。該類(lèi)研究可能影響屬于某一特定人群的非研究參與者，比如研究參與者的家屬。一些實(shí)驗(yàn)室和醫(yī)院設(shè)立了基因信息專(zhuān)用數(shù)據(jù)庫(kù)，限制其他研究利用相關(guān)數(shù)據(jù)解析可能相關(guān)基因的表型及其聯(lián)系?；驍?shù)據(jù)是屬于患者個(gè)人所有的，其研發(fā)基金屬于社會(huì)公共資金，因此數(shù)據(jù)共享是十分重要的，建立專(zhuān)用數(shù)據(jù)庫(kù)是不符合倫理的。同時(shí)，數(shù)據(jù)共享還應(yīng)特別注意研究參與者的隱私保護(hù)。

1.5 基因數(shù)據(jù)的保密

利用基因數(shù)據(jù)可以預(yù)測(cè)患者及其后代未來(lái)疾病的風(fēng)險(xiǎn)，并影響他們的生活質(zhì)量。每個(gè)人的基因數(shù)據(jù)都應(yīng)嚴(yán)格保密，以避免敏感數(shù)據(jù)泄露導(dǎo)致歧視?；颊邥?huì)因擔(dān)心敏感信息公開(kāi)而受到不公平的醫(yī)療服務(wù)，因此盡量拖延到醫(yī)院治療傳染病或心理疾病的時(shí)間，導(dǎo)致自身疾病進(jìn)一步加重。

如果基因數(shù)據(jù)的保密會(huì)影響第三方的健康，則可以打破該原則。當(dāng)一個(gè)人的健康取決于其家庭成員的基因組，就會(huì)擔(dān)憂基因的保密。幸運(yùn)的是，基因遺傳傾向并不總是絕對(duì)的，大多數(shù)遺傳條件都會(huì)隨著時(shí)間的推移而變化。因此，基因數(shù)據(jù)的保護(hù)是非常必要的。筆者不建議醫(yī)務(wù)人員將遺傳性疾病的風(fēng)險(xiǎn)告知家屬，或者將基因組數(shù)據(jù)告知保險(xiǎn)公司和雇主。也有學(xué)者認(rèn)為在DTCs中，對(duì)隱私做到完全保護(hù)是不現(xiàn)實(shí)的。[注]DTCs，直接面向消費(fèi)者的基因檢測(cè)(direct-to-consumer genetic tests，簡(jiǎn)稱(chēng)DTCs)。美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院(NIH)將其定義為通過(guò)電視、印刷廣告、互聯(lián)網(wǎng)直接向消費(fèi)者銷(xiāo)售檢測(cè)服務(wù)。

1.6 歧視問(wèn)題

即使是微小的基因差異，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)也會(huì)放大其帶來(lái)的歧視問(wèn)題。比如，雇主、保險(xiǎn)公司或基因干預(yù)研究會(huì)基于種族或族裔差異來(lái)選擇某類(lèi)人群。歧視問(wèn)題還應(yīng)進(jìn)一步考慮文化和環(huán)境差異因素。

1.7 偶然發(fā)現(xiàn)的告知

當(dāng)一個(gè)以上的家庭成員進(jìn)行基因檢測(cè)時(shí)，會(huì)有偶然發(fā)現(xiàn)，例如非親子關(guān)系或發(fā)現(xiàn)基因變異，這可能會(huì)對(duì)家庭成員的健康產(chǎn)生重大影響。因?yàn)椴灰最A(yù)測(cè)，醫(yī)生有時(shí)會(huì)忽視這些數(shù)據(jù)的重要性。所以，筆者建議在檢測(cè)前盡可能地預(yù)測(cè)潛在的發(fā)現(xiàn)。

最近， ACMG[注]ACMG,指American College of Medical Genetics and Genomics，即美國(guó)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與基因組學(xué)學(xué)會(huì)。以生物倫理學(xué)原則為依據(jù)建議公開(kāi)全基因組分析的偶然發(fā)現(xiàn)，且不告知研究參與者該發(fā)現(xiàn)。然而，仍有學(xué)者認(rèn)為應(yīng)該根據(jù)其偏好和現(xiàn)有證據(jù)來(lái)作出該決定。因此，制定偶然發(fā)現(xiàn)的告知準(zhǔn)則是十分必要的。

2 對(duì)相關(guān)倫理問(wèn)題的思考

醫(yī)學(xué)界正將基因檢測(cè)應(yīng)用于臨床疾病診治，對(duì)基因檢測(cè)的準(zhǔn)確性和敏感性提出更高要求。一方面，應(yīng)當(dāng)設(shè)計(jì)一個(gè)精確工具，用于把握審批期間和通過(guò)審批后的監(jiān)測(cè)評(píng)估和適應(yīng)癥標(biāo)注。另一方面，傳統(tǒng)醫(yī)療模式向個(gè)性化醫(yī)療模式轉(zhuǎn)變過(guò)程需要廣泛深入的倫理體制改革。

2.1 藥物遺傳學(xué)面臨的倫理挑戰(zhàn)

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的研究主要依賴(lài)于藥物遺傳學(xué)研究，其面臨著與藥物遺傳學(xué)同樣的倫理挑戰(zhàn)。藥物遺傳學(xué)面臨三個(gè)最具挑戰(zhàn)的倫理問(wèn)題：①獲得藥物開(kāi)發(fā)和遺傳檢測(cè)機(jī)會(huì)的公平性；②儲(chǔ)存人體樣本和遺傳信息的保密性；③個(gè)人進(jìn)行遺傳檢測(cè)的自主性。隨著研究的深入，一些研究結(jié)果的臨床重要性和有效性逐漸顯現(xiàn)，同時(shí)也帶來(lái)了新的倫理問(wèn)題。這些問(wèn)題可以通過(guò)三條途徑解決：①有效的知情同意；②明確界定的目標(biāo)；③患者的期望和公開(kāi)的討論。

2.2 對(duì)倫理挑戰(zhàn)的認(rèn)識(shí)和思考

首先，需要加深對(duì)倫理挑戰(zhàn)的認(rèn)識(shí)，認(rèn)真思考解決途徑，避免問(wèn)題的復(fù)雜化。有學(xué)者建議監(jiān)測(cè)與精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)相關(guān)的所有倫理問(wèn)題，從而在保證倫理權(quán)益的前提下，充分發(fā)揮精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的優(yōu)勢(shì)。盡管藥物遺傳學(xué)面臨著倫理挑戰(zhàn)，其仍得到了世界的廣泛關(guān)注并得到了迅速發(fā)展。如果沒(méi)有對(duì)這些挑戰(zhàn)的深入的認(rèn)識(shí)和解決方案認(rèn)真的思考，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的倫理挑戰(zhàn)將變得更加復(fù)雜和難以解決。例如，基因組信息共享，藥物遺傳學(xué)的臨床應(yīng)用等。

其次，還要考慮個(gè)人利益、社會(huì)利益以及宗教因素與科學(xué)發(fā)展之間的平衡。對(duì)這些因素的忽視會(huì)導(dǎo)致歧視和倫理偏見(jiàn)，并加劇文化和宗教差異。相關(guān)條例應(yīng)保護(hù)所有人的尊嚴(yán)，使其不遭受歧視、污蔑和隱私泄露，并提供基因數(shù)據(jù)利用的便利條件。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)需要從根本上對(duì)生命倫理原則進(jìn)行評(píng)價(jià)和借鑒，并制定適宜的倫理準(zhǔn)則。

最后，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)中的倫理決策應(yīng)該是日常的、個(gè)性化的。筆者建議建立一個(gè)完整的倫理框架體系以解決精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的倫理挑戰(zhàn)。這一體系可以納入精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的研發(fā)和臨床應(yīng)用中并通過(guò)考慮價(jià)值觀及其對(duì)決策和研究的影響來(lái)解決倫理挑戰(zhàn)。

3 結(jié)語(yǔ)

全球正在圍繞精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)展開(kāi)競(jìng)爭(zhēng)，不斷深入研究精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)理論和基因技術(shù)，新的倫理挑戰(zhàn)和社會(huì)挑戰(zhàn)也與之而來(lái)。作為回答“醫(yī)學(xué)新方法可不可以開(kāi)展”的倫理學(xué)，更是應(yīng)當(dāng)作為首要解決的問(wèn)題。我國(guó)對(duì)相關(guān)倫理問(wèn)題的規(guī)定均散落在不同政策規(guī)定中，相關(guān)要求的操作流程較為模糊，具體工作實(shí)施主要依賴(lài)倫理委員會(huì)的理解和判斷，無(wú)法為精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展保駕護(hù)航。因此，我國(guó)迫切需要建立一個(gè)完整的倫理框架體系以指導(dǎo)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的研究和臨床應(yīng)用。該體系的建立雖不能完全套用上述文章內(nèi)容，但也可以在考慮我國(guó)國(guó)情、傳統(tǒng)文化及道德倫理觀念的前提下，充分借鑒，并在我國(guó)學(xué)術(shù)界以及社會(huì)各界共同努力下，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研發(fā)和臨床應(yīng)用上的趕超。