周吉銀，劉 丹，曾圣雅，徐劍鋮

(1 陸軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院國家藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)，重慶 400037，zhoujiyin@gmail.com；2 陸軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科，重慶 400037)

國際臨床試驗(yàn)注冊網(wǎng)站(www.clinicaltrials.gov)顯示，截至2018年1月10日，全球已注冊的263，083項(xiàng)臨床試驗(yàn)中有30 799項(xiàng)為多中心臨床試驗(yàn)，占11.7%。其中我國已注冊的11，038項(xiàng)，2409項(xiàng)為多中心臨床試驗(yàn)，占21.8%。我國倫理審查的法規(guī)指南欠缺，多中心臨床試驗(yàn)倫理審查存在重復(fù)審查、效率低、無法評估質(zhì)量、難以保證受試者安全和權(quán)益等問題[1]。

在國家鼓勵(lì)創(chuàng)新藥物與器械研發(fā)以及創(chuàng)新改革臨床試驗(yàn)管理的大背景下，為推動(dòng)多中心臨床試驗(yàn)倫理審查的及時(shí)性和一致性，提高倫理審查效率、避免重復(fù)審查，2017年10月8日中共中央辦公廳、國務(wù)院辦公廳出臺(tái)《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》(以下簡稱《意見》)，其中提高倫理審查效率部分指出“在我國境內(nèi)開展多中心臨床試驗(yàn)的，經(jīng)臨床試驗(yàn)組長單位倫理審查后，其他成員單位應(yīng)認(rèn)可組長單位的審查結(jié)論，不再重復(fù)審查”[2]。有研究顯示，組長單位已審查通過的項(xiàng)目，盡快遞交給參加單位并采取快速審查方式，可顯著縮短整個(gè)項(xiàng)目的倫理審查耗時(shí)，同時(shí)也可減少項(xiàng)目審批總用時(shí)[3]。因此，筆者查閱了我國多中心臨床試驗(yàn)倫理審查的存在問題并嘗試提出針對性解決對策，為同行提供參考。

1 我國現(xiàn)存多中心臨床試驗(yàn)的倫理審查模式

多中心臨床試驗(yàn)在多個(gè)臨床試驗(yàn)中心遵循同一方案，由各單位主要研究者負(fù)責(zé)完成[4]。多中心臨床試驗(yàn)可降低資源浪費(fèi)、高效收集受試者、提升試驗(yàn)質(zhì)量等優(yōu)勢，但需各單位分別審批，審批質(zhì)量和效率備受業(yè)內(nèi)同行關(guān)注。多中心臨床試驗(yàn)不僅要確保方案一致，而且要兼顧各單位差異，審批過程比單中心臨床試驗(yàn)有更多不可預(yù)測的復(fù)雜性。項(xiàng)目立項(xiàng)到受試者入組之間的主要環(huán)節(jié)包括倫理審查、合同審批和試驗(yàn)啟動(dòng)等。既往研究認(rèn)為多中心臨床試驗(yàn)中倫理審查時(shí)間較長，合同審批和試驗(yàn)啟動(dòng)也影響總耗時(shí)。耗時(shí)最長的是合同簽署，占41.0%，倫理審查耗時(shí)最短，僅占項(xiàng)目審批總時(shí)間的23.2%。這與國外回顧性研究的合同簽署耗時(shí)對試驗(yàn)啟動(dòng)影響最大相一致，倫理審查耗時(shí)僅占25.0%[5]。

為提高倫理審查效率和質(zhì)量，我國國家食品藥品監(jiān)督管理總局(CFDA)陸續(xù)出臺(tái)了《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》(2003年)、《藥物臨床試驗(yàn)倫理審查指導(dǎo)原則》(2010年)、《國際多中心藥物臨床試驗(yàn)指南(試行)》(2015年)和《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》(2016年)，為多中心臨床試驗(yàn)的倫理審查、申請、實(shí)施和管理提供指導(dǎo)和規(guī)范[6]。多中心臨床試驗(yàn)的牽頭單位稱為組長單位，其余分中心稱參加單位。作為基本原則的審查一致性和及時(shí)性，多中心臨床試驗(yàn)的倫理審查可建立協(xié)作審查程序[7]。

1.1 現(xiàn)有倫理委員會(huì)單獨(dú)審查的優(yōu)點(diǎn)

部分參加單位倫理委員會(huì)不承認(rèn)組長單位的審查決定，基于臨床試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)重新快速或會(huì)議審查。這是我國現(xiàn)階段最常見的倫理審查模式，65.1%不接受組長單位倫理審查決定而重新審查[8]。在不能評價(jià)組長單位的倫理審查質(zhì)量時(shí)，參加單位為保證本單位倫理審查質(zhì)量而再次快速或會(huì)議審查，這有利于保證本單位受試者的安全和權(quán)益，這是獨(dú)立審查的優(yōu)點(diǎn)。

1.2 現(xiàn)有倫理委員會(huì)單獨(dú)審查的缺點(diǎn)

各單位倫理審查決定往往與組長單位審查決定雷同，差異表現(xiàn)在本地化語言，少見實(shí)質(zhì)性的補(bǔ)充意見。也導(dǎo)致申辦者為保證方案一致性，耗費(fèi)時(shí)間和精力用于協(xié)調(diào)各單位。獨(dú)立審查的類同審查意見并無實(shí)質(zhì)意義，試驗(yàn)質(zhì)量得不到提升，不但耗費(fèi)人力成本，且不利于縮短試驗(yàn)啟動(dòng)時(shí)間。

2 組長單位倫理審查模式的優(yōu)缺點(diǎn)

2.1 完全代替審查模式

組長單位倫理委員會(huì)完全替代參加單位開展多中心臨床試驗(yàn)的初始審查和跟蹤審查，參加單位全部接受審查決定而不再快速或會(huì)議審查地直接備案。該模式具備不存在重復(fù)審查以及倫理審查耗時(shí)顯著下降的優(yōu)點(diǎn)。但也有很多缺點(diǎn)，臨床試驗(yàn)水平具有區(qū)域差異性，審查能力千差萬別，無法確保組長單位的倫理審查質(zhì)量，包括試驗(yàn)方案是否充分審查，且根本無法審查參加單位的主要研究者資質(zhì)、時(shí)間、設(shè)施和團(tuán)隊(duì)條件等實(shí)施條件，也無法有效跟蹤審查試驗(yàn)開展之后的方案違背、嚴(yán)重不良反應(yīng)等。因此無法保證參加單位的受試者安全與權(quán)益。

2.2 協(xié)作審查模式

《藥物臨床試驗(yàn)倫理審查工作指導(dǎo)原則》(2010年)第三十一條明確協(xié)助審查及注意事項(xiàng)[4]。協(xié)助審查模式較單獨(dú)審查和完全替代審查更為合理，首先組長單位充分審查倫理合理性和試驗(yàn)方案科學(xué)性，其次高效利用參加單位的區(qū)域優(yōu)勢。缺點(diǎn)包括尚無細(xì)化的協(xié)助審查流程和內(nèi)容，缺乏一致的操作規(guī)范和指導(dǎo)原則，也無法強(qiáng)制執(zhí)行。因此，多中心臨床試驗(yàn)組長單位倫理審查制度未獲得廣泛認(rèn)可和應(yīng)用。且我國法規(guī)欠缺和不夠明確詳盡，大部分單位沒有關(guān)于多中心臨床試驗(yàn)倫理審查的明確制度和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程。一些單位會(huì)根據(jù)組長單位的倫理委員會(huì)是否獲得倫理認(rèn)證及臨床試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)，選擇性地采納組長單位倫理審查決定，這導(dǎo)致交叉性地選擇不同倫理審查模式。

3 組長單位倫理審查模式存在的挑戰(zhàn)

3.1 無法保障倫理審查質(zhì)量

保證組長單位的倫理審查質(zhì)量是被參加單位認(rèn)可的前提。調(diào)查研究顯示，不接受組長單位倫理審查的單位占65.1%，超過80.0%源于無法評估組長單位的倫理審查質(zhì)量[8]。為保護(hù)本單位受試者權(quán)益，參加單位寧可單獨(dú)審查以確保審查質(zhì)量，規(guī)避組長單位倫理審查存在的短板及可能的行政影響。國內(nèi)未強(qiáng)制倫理委員會(huì)注冊和認(rèn)證，行政部門也未評估倫理委員會(huì)質(zhì)量，也缺乏內(nèi)部考評機(jī)制，無法保障倫理委員會(huì)的審查質(zhì)量。各單位倫理委員會(huì)應(yīng)積極參加我國自主的倫理認(rèn)證，加快倫理委員會(huì)的能力建設(shè)。

3.2 無強(qiáng)制法規(guī)，職責(zé)不清

并未給出協(xié)作審查模式的具體條款，審查流程和內(nèi)容也未細(xì)化，CFDA也未強(qiáng)制執(zhí)行組長單位倫理審查制度[4]。例如，參加單位將組長單位的倫理審查決定作為本單位倫理審查的前提條件，但審查過程未與組長單位明確劃分初始審查的審查范疇和具體內(nèi)容。存在的問題包括參加單位與組長單位并沒達(dá)成具體操作協(xié)議，因此無法明確劃分參加單位和組長單位間的各自職責(zé)，無法確保開展參加單位的初始審查和跟蹤審查[9-10]。組長單位倫理委員會(huì)在保證及時(shí)跟蹤審核的同時(shí)應(yīng)起到監(jiān)督并督促參加單位倫理委員會(huì)的職責(zé)。

3.3 責(zé)任界定困難

參加多中心臨床試驗(yàn)的單位多是三甲醫(yī)院，作為單位法人的醫(yī)院對本單位受試者的安全和權(quán)益負(fù)責(zé)。若臨床方案僅需組長單位審查，與試驗(yàn)損害責(zé)任除由申辦者承擔(dān)外，組長單位和參加單位如何承擔(dān)連帶責(zé)任尚無明確規(guī)定。我國缺乏高階位法律支持倫理審查體系，對等法律地位也未授權(quán)給倫理委員會(huì)，因此無能力承擔(dān)法律責(zé)任。鑒于我國沒有明確的法律法規(guī)、界定申辦者、國家藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)和倫理委員會(huì)的各自職責(zé)，事故前難以劃分責(zé)任，因此三者應(yīng)事先詳細(xì)討論以達(dá)成一致意見再簽訂協(xié)議。

3.4 銜接問題

參加單位不愿接受組長單位倫理審查的其他原因包括：①臨床試驗(yàn)項(xiàng)目的倫理審查費(fèi)是我國目前倫理委員會(huì)運(yùn)行經(jīng)費(fèi)的主要來源，承認(rèn)組長單位審查結(jié)論而不開展本單位倫理審查將無法獲得倫理審查費(fèi)用；②各單位倫理委員會(huì)的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程、信息系統(tǒng)和電子文檔模板都存在差異，很難便利對接本單位，操作體驗(yàn)欠佳。

4 對策

英國對倫理委員會(huì)是認(rèn)可制，美國采用登記制管理倫理委員會(huì)資質(zhì)，并配合退出機(jī)制。我國要求倫理委員會(huì)統(tǒng)一注冊登記，組建倫理委員會(huì)信息庫以利于監(jiān)管部門的管理，屬于備案制[11]。向大眾公開倫理委員會(huì)信息以增加倫理審查的公開度。美國也嘗試對“中心倫理委員會(huì)”重新定義為一家倫理委員會(huì)(A single IRB of record)，包括聯(lián)盟和商業(yè)性倫理委員會(huì)，或一家單位倫理委員會(huì)，僅需其發(fā)揮組長單位的責(zé)任。多中心臨床試驗(yàn)的倫理審查模式還在探索階段，但參加單位重復(fù)會(huì)議審查的短板已充分暴露[12]，組長單位倫理審查協(xié)作模式或?qū)⒊蔀槲磥戆l(fā)展趨勢?？舍槍π圆扇∫韵虏呗試L試解決存在的問題。

4.1 確定認(rèn)可程序

除《意見》外，《藥品注冊管理辦法》(修訂征求意見稿)第五十七條也指出：經(jīng)藥物臨床試驗(yàn)組長單位或區(qū)域倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)后，其他成員單位應(yīng)認(rèn)可審查結(jié)論，不再重復(fù)審查臨床試驗(yàn)方案。

4.2 明確各方職責(zé)

參與多中心臨床試驗(yàn)的倫理委員會(huì)須確認(rèn)該倫理委員會(huì)的審查模式，并制訂倫理協(xié)作審查的分工協(xié)議。分工協(xié)議內(nèi)容應(yīng)包括：①約定組長單位倫理委員會(huì)；②約定組長單位和參加單位的職責(zé)分工；③約定各單位溝通交流的機(jī)制，包括非預(yù)期嚴(yán)重不良事件和違背方案的報(bào)告，受試者抱怨處理的協(xié)調(diào)溝通。組長單位倫理委員會(huì)的職責(zé)至少包括：①確定臨床試驗(yàn)滿足倫理標(biāo)準(zhǔn)；②考慮和審閱參加單位提出的意見；③審核批準(zhǔn)研究方案及其修正案等文件；④提供給申辦者倫理審查決定文件復(fù)印件；⑤提供給參加單位倫理委員會(huì)所有批準(zhǔn)文件復(fù)印件?！吨袊R床研究能力提升與受試者保護(hù)高峰論壇(CCHRPP)臨床研究倫理協(xié)作審查共識》(試行版)(以下簡稱《共識》)建議，對于組長單位倫理委員會(huì)在遞交資料后30個(gè)工作日內(nèi)審查通過的臨床試驗(yàn)項(xiàng)目，申辦者/合同研究組織及時(shí)將結(jié)果必要時(shí)連同該項(xiàng)目會(huì)議審查記錄反饋給參加單位倫理委員會(huì)，建議以快速審查方式在2周內(nèi)完成審查[13]。

參加單位倫理委員會(huì)的認(rèn)可審核程序應(yīng)包括①規(guī)定認(rèn)可審核的方式是會(huì)議審查、快速審查或備案；②規(guī)定如何選擇主審委員進(jìn)行認(rèn)可審核；③確認(rèn)組長單位倫理委員會(huì)是基于相同的倫理標(biāo)準(zhǔn)批準(zhǔn)研究方案；④規(guī)定如何向本單位倫理委員會(huì)報(bào)告認(rèn)可審核的結(jié)果；⑤規(guī)定若有異議，如何按協(xié)議約定與組長單位協(xié)商溝通。參加單位倫理委員會(huì)要審查主要研究者的資格和研究條件，也審查包括嚴(yán)重不良事件、違背方案等跟蹤審查。并約定參加單位倫理委員會(huì)的溝通交流機(jī)制?！豆沧R》建議，參加單位倫理委員會(huì)負(fù)責(zé)本單位的嚴(yán)重不良事件審查、年度/定期跟蹤審查、暫停/終止研究審查、違背方案審查和研究完成審查，必要時(shí)應(yīng)與組長單位倫理委員會(huì)及時(shí)溝通審查意見。若接受組長單位倫理審查決定，側(cè)重審查知情同意書和本單位主要研究者資質(zhì)和能力、人員配備、設(shè)備條件等的可行性。對于高風(fēng)險(xiǎn)臨床試驗(yàn)等特別情況，以再次進(jìn)行會(huì)議審查。項(xiàng)目開展過程中出現(xiàn)任何問題，如受試者損害賠償/補(bǔ)償，參加單位倫理委員會(huì)的職責(zé)與處理程序不變；且應(yīng)不斷改進(jìn)工作，提高倫理審查水平的同質(zhì)性[13]。

4.3 明確溝通交流程序

倫理委員會(huì)間低效溝通是多中心臨床試驗(yàn)倫理審查的常見問題，組長單位不能對參加單位有效跟蹤審查，也無法有效確保參加單位受試者權(quán)益，嚴(yán)重影響倫理審查質(zhì)量。申辦者負(fù)責(zé)組織發(fā)起一項(xiàng)多中心藥物和醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)，申辦者應(yīng)建立各單位的溝通交流程序。這種溝通交流包括研究方案修正、非預(yù)期嚴(yán)重不良事件的報(bào)告和中期分析結(jié)果?！端幬锱R床試驗(yàn)倫理審查指導(dǎo)原則》第五十條指出“倫理委員會(huì)之間可建立信息交流與工作合作機(jī)制，以促進(jìn)倫理審查能力的提高?！薄豆沧R》也建議，組長單位與參加單位間應(yīng)加強(qiáng)溝通，對于項(xiàng)目進(jìn)行中發(fā)生的可能影響受試者安全、項(xiàng)目開展及其他非預(yù)期事件應(yīng)及時(shí)通報(bào)；申辦者、臨床研究組織、現(xiàn)場合同組織等公司應(yīng)負(fù)責(zé)多中心臨床試驗(yàn)倫理協(xié)作審查的具體協(xié)調(diào)與溝通事項(xiàng)；參加單位倫理委員會(huì)應(yīng)制定“倫理協(xié)作審查標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程”，明確對接交流程序與聯(lián)系人，規(guī)范倫理協(xié)作審查程序。

加強(qiáng)倫理委員會(huì)間的溝通，不僅有助于提高組長單位倫理審查意識，而且可充分展示參加單位的區(qū)域優(yōu)勢，保證順利開展試驗(yàn)和確保受試者權(quán)益。無論是單中心還是多中心臨床試驗(yàn)倫理審查，受試者利益最大化應(yīng)擺在首位；也應(yīng)最大限度協(xié)調(diào)和顧及各單位正當(dāng)合理的包括審查費(fèi)等利益訴求。多中心臨床試驗(yàn)的倫理審查實(shí)際是協(xié)調(diào)和兼顧各方利益的過程[8]。

4.4 組長單位入選標(biāo)準(zhǔn)

組長單位倫理委員會(huì)審查能力經(jīng)常與其主要研究者水平不匹配，因此有必要制定組長單位的入選標(biāo)準(zhǔn)。約定組長單位倫理委員會(huì)的考量要點(diǎn)可包括：①倫理委員會(huì)通過認(rèn)證；②倫理委員會(huì)遵循法規(guī)審查的歷史記錄；③倫理委員會(huì)醫(yī)藥背景委員的專業(yè)特長；④倫理審查的規(guī)范管理(審查會(huì)議的頻率、文檔管理、審批速度、質(zhì)量保證)；⑤具備審查信息軟件以方便各倫理委員會(huì)的溝通?！豆沧R》建議，組長單位的國家藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)獲得CFDA資格6年以上并2次以上順利通過資格認(rèn)定復(fù)核檢查，或承擔(dān)國家科技重大專項(xiàng)的國家藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)及國家臨床醫(yī)學(xué)研究中心；倫理委員會(huì)沒有CFDA檢查有效不良記錄；通過AAHRPP認(rèn)證或FERCAP-SIDCER或CAP評估。因此，組長單位可通過各參加單位倫理委員會(huì)根據(jù)組長單位審查質(zhì)量的認(rèn)可程度協(xié)商產(chǎn)生[13]。

4.5 提升倫理審查質(zhì)量

針對研究方案的設(shè)計(jì)質(zhì)量，以往國內(nèi)藥企往往委托研究者(臨床醫(yī)師)設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)方案，而不是組織多部門、多領(lǐng)域的專家共同設(shè)計(jì)方案?！兑庖姟穼?shí)施后，國內(nèi)藥企組織制定臨床試驗(yàn)方案將面臨巨大挑戰(zhàn)，需做出重大變革，以保證提交倫理審查的是一個(gè)高質(zhì)量的科學(xué)設(shè)計(jì)與倫理合規(guī)的臨床試驗(yàn)方案。鑒于倫理委員會(huì)委員審查能力不足，亟待加強(qiáng)對倫理委員會(huì)委員審查能力的培訓(xùn)與考核[14]。

5 結(jié)語

多中心臨床試驗(yàn)的組長單位倫理審查制度是未來發(fā)展大趨勢，需認(rèn)真探索和總結(jié)經(jīng)驗(yàn)。CFDA提出的多中心臨床試驗(yàn)倫理審查協(xié)作模式，在對組長單位倫理審查認(rèn)可的基礎(chǔ)上，對參加單位提出了協(xié)作方案，組長單位倫理委員會(huì)應(yīng)與參加單位簽署有關(guān)初始審查和跟蹤審查涉及的具體、明確的倫理審查職責(zé)和交流協(xié)作方式的協(xié)議。我國存在臨床試驗(yàn)和倫理審查能力的區(qū)域發(fā)展不平衡，國家層面難以較快地強(qiáng)制推行自上而下的組長單位倫理審查制度，高效的協(xié)助審查模式尚需時(shí)日，多中心倫理審查制度和區(qū)域倫理委員會(huì)切實(shí)組建和推行也有很長一段路要走。多中心臨床試驗(yàn)組長單位倫理審查制度具有加快審查速度的優(yōu)勢，這依賴于倫理委員會(huì)之間確定認(rèn)可程序，明確各方職責(zé)，明確溝通交流程序和組長單位入選標(biāo)準(zhǔn)，以期提升倫理審查質(zhì)量和效率。