王 璁,冷 濱,于丹丹,管宇萌，張 雪**

(1哈爾濱醫(yī)科大學(xué)人文社會(huì)科學(xué)學(xué)院，黑龍江 哈爾濱 150081，likeMrsho@163.com；2 哈爾濱醫(yī)科大學(xué)校長(zhǎng)辦公室，黑龍江 哈爾濱 150081；3 哈爾濱醫(yī)科大學(xué)科研處，黑龍江 哈爾濱 150081)

原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局于2017年12月20日公布了《拓展性同情使用臨床試驗(yàn)用藥物管理辦法(征求意見稿)》，其中提到允許將未得到批準(zhǔn)上市的藥物提供給急需的患者。這也被稱作中國(guó)版的“同情給藥制度”。建立這一制度，對(duì)很多重病或大病患者而言，無疑是個(gè)讓人欣慰的消息。同情給藥制度，從醫(yī)學(xué)倫理學(xué)和患者自主決定權(quán)的角度，能夠得到倫理學(xué)上的正當(dāng)性辯護(hù)。但在現(xiàn)今法律法規(guī)及操作指南缺乏的情況下，如何在保護(hù)患者權(quán)益和同情給藥的風(fēng)險(xiǎn)控制之間尋求平衡點(diǎn)是我們面臨的現(xiàn)實(shí)問題。

1 同情給藥的內(nèi)涵界定

同情給藥制度按照美國(guó)食品和藥物管理局(FDA，以下簡(jiǎn)稱“美國(guó)食藥局”)的規(guī)定，同情給藥(Compassionate Use)也被稱為“擴(kuò)大使用(Expanded Access)”“病人使用(Named-patient Use)”或“單一患者(Single-patient Access)”，其中使用最多的為“同情給藥”這一名稱。同情給藥的內(nèi)涵被界定為，對(duì)于患有嚴(yán)重或危及生命疾病的患者，在不能通過現(xiàn)有藥品或入選臨床試驗(yàn)來得到有效治療時(shí)，可以申請(qǐng)?jiān)谂R床試驗(yàn)之外使用未經(jīng)上市許可的試驗(yàn)用藥物[1]。

我國(guó)的《征求意見稿》中，同情給藥被定義為拓展性同情使用臨床試驗(yàn)用藥物(拓展性臨床實(shí)驗(yàn))。所謂拓展性同情使用臨床試驗(yàn)用藥物，是指在一些情況下，患有嚴(yán)重或者危及生命疾病的患者，在不能通過現(xiàn)有藥物或入選藥物臨床試驗(yàn)獲得臨床試驗(yàn)用藥物時(shí)，允許在藥物臨床試驗(yàn)以外使用未經(jīng)批準(zhǔn)上市的藥物。

2 美國(guó)同情給藥制度的歷史沿革

美國(guó)允許為患者在臨床試驗(yàn)外提供未經(jīng)批準(zhǔn)上市的藥物最早是在1962年，但是在這一階段，并沒有關(guān)于這一過程的書面規(guī)定，所有程序都是非正式的。由重癥或絕癥患者的醫(yī)生向美國(guó)食藥局請(qǐng)求為該患者獲取某種試驗(yàn)用藥物，再由機(jī)構(gòu)的審批人員來判斷是否應(yīng)該批準(zhǔn)該醫(yī)生的請(qǐng)求。通過這種簡(jiǎn)單的方式，在早期階段美國(guó)食藥局曾為支氣管肺疾病患者提供美托洛爾，為有危及生命的心律失?；颊咛峁┩卓岬人幬?。

到了20世紀(jì)80年代由于艾滋病的爆發(fā)，這種非正式的方式已經(jīng)不能滿足患者對(duì)于試驗(yàn)用藥物的需求。因此在1987年，美國(guó)食藥局建立了一個(gè)較為正式的監(jiān)管途徑，允許大量重癥和晚期患者在臨床試驗(yàn)之外獲得試驗(yàn)性藥物。但在實(shí)際操作中這種途徑仍然受到多方詬病，諸如對(duì)于單個(gè)患者或者其他不屬于大型團(tuán)體患者的這類人無法獲取試驗(yàn)性藥物等問題。

為了解決這些問題，美國(guó)食藥局在2009年8月大幅度修訂了同情給藥的準(zhǔn)入規(guī)定(21CFR312)，修改后的法規(guī)提供了一般要求，描述了必須滿足授權(quán)擴(kuò)大訪問的標(biāo)準(zhǔn)以及保護(hù)患者的安全措施。為了建立一個(gè)完整的框架，在保障患者安全的同時(shí)，確保新藥的開發(fā)獲得市場(chǎng)的批準(zhǔn)，美國(guó)食品和藥品管理局在2003年和2009年發(fā)布了同情給藥指南草案，進(jìn)一步明確了2009年法規(guī)的實(shí)施。

2016年6月，美國(guó)食藥局出臺(tái)了3個(gè)擴(kuò)大使用指南，分別為《以治療目的的試驗(yàn)用藥物同情使用相關(guān)問題解答指南》《有關(guān)試驗(yàn)用藥物收費(fèi)的相關(guān)問題指南》《單個(gè)患者同情使用申請(qǐng)F(tuán)DA3962表格》，對(duì)同情給藥做了進(jìn)一步的細(xì)化和規(guī)定[2]。2016年12月，《21世紀(jì)治愈法案》出臺(tái)，修訂了《聯(lián)邦食品、藥物和化妝品法案》(FD&CA)新增第561A條“試驗(yàn)用藥物的擴(kuò)大使用要求”。

3 美國(guó)同情給藥制度的經(jīng)驗(yàn)

3.1 由上至下的法律規(guī)范體系

對(duì)于同情給藥制度，美國(guó)建立了一套從上至下的法律法規(guī)體系。在國(guó)家層面上，通過《21世紀(jì)治愈法案》對(duì)這一制度進(jìn)行了界定，允許患者在實(shí)驗(yàn)外使用未經(jīng)上市的藥物。在具體的法案中，美國(guó)食藥局在《聯(lián)邦食品、藥物和化妝品法案》(FD&C Act)中規(guī)定了同情給藥的相關(guān)規(guī)定，包括患者和醫(yī)生都愿意參加；患者確定沒有滿意的治療方法來診斷、監(jiān)測(cè)或治療患者的疾病或狀況；患者面臨的風(fēng)險(xiǎn)不大于疾病可能的風(fēng)險(xiǎn)；有充分的證據(jù)證明試驗(yàn)用藥物的安全性和有效性；提供藥物不會(huì)妨礙臨床調(diào)查的發(fā)起、行為或完成；患者無法獲得參與臨床試驗(yàn)的試驗(yàn)性藥物。為了應(yīng)對(duì)實(shí)際操作中的情況，2016年美國(guó)食藥局還出臺(tái)了《以治療目的的試驗(yàn)用藥物同情使用相關(guān)問題解答指南》《有關(guān)試驗(yàn)用藥物收費(fèi)的相關(guān)問題指南》和《單個(gè)患者同情使用申請(qǐng)F(tuán)DA3962表格》三個(gè)指南，分別對(duì)實(shí)際操作中患者和醫(yī)生在實(shí)際中遇到的問題以及同情給藥收費(fèi)問題進(jìn)行解答，同時(shí)為單個(gè)患者提供了規(guī)范的申請(qǐng)表格。不同層級(jí)的不同法規(guī)，使美國(guó)的同情給藥制度形成了一套由上至下的完整的法律規(guī)范體系。

3.2 三種類型的準(zhǔn)入方式

根據(jù)患者人數(shù)的不同，美國(guó)將同情給藥劃分為三種不同類型，分別為針對(duì)單個(gè)患者、中等規(guī)模患者以及廣泛使用，其中針對(duì)單個(gè)患者的類型還包括緊急使用的情況。不同類型的申請(qǐng)有不同的審批時(shí)間。對(duì)于中等規(guī)模患者以及廣泛使用這兩種情況，由于人數(shù)較多需要申請(qǐng)者提交書面申請(qǐng)及相關(guān)材料，美國(guó)食藥局通常會(huì)在收到申請(qǐng)單30天內(nèi)通知患者。對(duì)于單個(gè)患者則設(shè)立了一種緊急程序，若患者急需救治，申請(qǐng)人可跳過提交書面申請(qǐng)，直接通過電話等電子方式提出向相關(guān)部門提出申請(qǐng)。美國(guó)食藥局的審評(píng)負(fù)責(zé)人同樣會(huì)通過電話授權(quán)藥物緊急使用，無須再等待30天的審批時(shí)間，研究人員或發(fā)起人只需在15天內(nèi)補(bǔ)齊申請(qǐng)材料即可。三種類型的準(zhǔn)入方式所需的不同審批時(shí)間，有效的保障患者權(quán)益使患者能夠及時(shí)獲取藥物[3]。

3.3 明確發(fā)起人的職責(zé)

美國(guó)食藥局界定了同情給藥發(fā)起人需承擔(dān)的職責(zé)，以加強(qiáng)對(duì)患者安全的保障。藥品提供方需要向發(fā)起人報(bào)告藥物不良反應(yīng)，發(fā)起人應(yīng)保障患者的知情同意、倫理審查以及各項(xiàng)記錄保存等要求[4]。發(fā)起人負(fù)責(zé)提交藥物的安全報(bào)告和年度報(bào)告，用以確保藥物的正確使用。同時(shí)，發(fā)起人還具有保持同情給藥申請(qǐng)?zhí)幱谟行顟B(tài)以及保留完整的藥品分配記錄等職責(zé)。當(dāng)執(zhí)業(yè)醫(yī)師為患者提出同情給藥申請(qǐng)時(shí)，此時(shí)醫(yī)生便為發(fā)起人兼研究人員，需要同時(shí)承擔(dān)兩者的責(zé)任。通過對(duì)藥品的年度報(bào)告進(jìn)行審評(píng)，美國(guó)食藥局將會(huì)判斷同情給藥是否可以繼續(xù)進(jìn)行。當(dāng)不符合相關(guān)要求和標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，美國(guó)食藥局將提出臨床試驗(yàn)暫緩，以控制同情給藥的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)程。在申請(qǐng)同情給藥過程中，患者知情同意、倫理委員會(huì)倫理審查、藥物安全性報(bào)告等也同樣是保障患者安全的重要措施。

3.4 美國(guó)食藥局的嚴(yán)格監(jiān)管

同情給藥這一制度的主要目的就是保障患者權(quán)益，患者有選擇參與權(quán)以及平等對(duì)待權(quán)。在同情給藥申請(qǐng)以及實(shí)施的過程中，食藥局具有監(jiān)管的權(quán)利。在申請(qǐng)同情給藥時(shí)，食藥局有權(quán)要求執(zhí)業(yè)醫(yī)師或藥物提供者保證患者知情同意。在申請(qǐng)通過后，食藥局有權(quán)獲得藥物的年度報(bào)告，以此對(duì)該項(xiàng)目進(jìn)行評(píng)估，當(dāng)其不符合規(guī)定或?qū)颊弋a(chǎn)生危險(xiǎn)時(shí)食藥局有權(quán)暫停同情給藥。為了確保患者的安全，美國(guó)食藥局必須保障潛在的患者利益，證明使用試驗(yàn)性藥物的潛在風(fēng)險(xiǎn)在疾病或需要治療的過程中是合理的[5]。當(dāng)面臨一些利益沖突，比如說醫(yī)生希望使用一種未被治療的藥物，而沒有足夠關(guān)注到患者的需求又或者醫(yī)生無視患者及其家屬的請(qǐng)求，拒絕幫助患者申請(qǐng)同情使用等情況下，美國(guó)食藥局同樣可以通過藥物年度報(bào)告等對(duì)其進(jìn)行監(jiān)管。

4 我國(guó)同情給藥制度的現(xiàn)存挑戰(zhàn)

近年來，隨著一些國(guó)際慈善給藥項(xiàng)目在我國(guó)的開展，使得人們對(duì)于同情給藥的了解和關(guān)注日益增多。然而我國(guó)目前現(xiàn)有的醫(yī)藥法規(guī)中僅有《中華人民共和國(guó)藥品管理法》和《藥品管理法實(shí)施條例》提及使用未在生產(chǎn)國(guó)家或者地區(qū)獲得上市許可藥物，對(duì)于藥品的定義及具體實(shí)施的方面并沒有具體規(guī)定。直至2017年12月，原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局首次明確提出同情使用臨床試驗(yàn)用藥物。從嚴(yán)格意義上來說，我國(guó)對(duì)于同情給藥制度的規(guī)治在法律上是一片空白。由于我國(guó)缺乏同情給藥具體程序規(guī)范，網(wǎng)絡(luò)私自售藥、海關(guān)走私藥品等一系列高風(fēng)險(xiǎn)違法行為時(shí)有發(fā)生，不僅為患者用藥安全帶來極大隱患，同事也擾亂了藥品監(jiān)管秩序，嚴(yán)重制約行業(yè)發(fā)展。

5 美國(guó)同情給藥制度對(duì)我國(guó)的啟示

5.1 建立完善的法律規(guī)范

危重患者對(duì)有前景的治療藥物的迫切需求客觀存在，同情給藥制度無疑可以使危重患者獲益，但在藥物使用過程中患者同樣也承擔(dān)一定的風(fēng)險(xiǎn)。因此這一制度需建立完善的法律法規(guī)體系，使其具有正當(dāng)性。頒布針對(duì)同情給藥制度的相關(guān)法律規(guī)定，在法律上明確適用同情給藥的患者的條件及范圍，避免同情給藥的濫用濫批，以確保同情使用的有效申請(qǐng)。在法律中明確同情給藥的風(fēng)險(xiǎn)保障，對(duì)患者在同情給藥過程中的知情同意、自主選擇等權(quán)益作出明確規(guī)定。在法律中明確規(guī)定違反同情給藥這一制度的后果，禁止相關(guān)部門或藥物供應(yīng)商等利用同情給藥謀取利益，從源頭上保護(hù)患者的利益。完善的法律規(guī)范體系同樣能規(guī)范同情給藥的審批過程。

5.2 建立有效的準(zhǔn)入制度

根據(jù)患者數(shù)量以及藥物風(fēng)險(xiǎn)可以將同情給藥劃分為不同情形，例如美國(guó)所采用的單個(gè)患者、多個(gè)患者以及大范圍使用等三種情形。從患者申請(qǐng)這一步驟開始劃分，不同的患者情形對(duì)應(yīng)不同的申請(qǐng)條件。這種劃分不僅為患者提供便利，增加患者申請(qǐng)被批準(zhǔn)的概率，同時(shí)也減輕了審批人員的負(fù)擔(dān)。對(duì)于同情給藥規(guī)定一個(gè)一般情況下的審批時(shí)間，再針對(duì)不同情形的同情給藥，在注重患者風(fēng)險(xiǎn)效益平衡的基礎(chǔ)上提出不同的解決方法。對(duì)于單個(gè)患者申請(qǐng)同情給藥，其審批時(shí)間可以相對(duì)減少一些，尤其是針對(duì)病危患者，無法長(zhǎng)時(shí)間等待書面審批結(jié)果時(shí)，應(yīng)當(dāng)為其提供電話等更簡(jiǎn)潔的電子通訊方法。通過多種情形、多種申請(qǐng)條件的方式，為患者建立一個(gè)有效的準(zhǔn)入制度，使患者能夠快速獲得所需的試驗(yàn)性藥物。

5.3 建立完備的安全保障

對(duì)于醫(yī)生和試驗(yàn)用藥物提供商這兩方所承擔(dān)的義務(wù)應(yīng)當(dāng)加以明確。在申請(qǐng)?jiān)囼?yàn)用藥物的過程中最需要受到保護(hù)的是患者自身的安全，由于試驗(yàn)用藥物未上市，其不良反應(yīng)仍不明確，此時(shí)便需要發(fā)揮醫(yī)生和試驗(yàn)用藥物提供商的作用。醫(yī)生判斷并審核患者是否滿足同情給藥的申請(qǐng)條件，幫助患者提供申請(qǐng)同情給藥的相關(guān)材料；藥物供應(yīng)商向患者提供藥物以及所使用的藥物的安全報(bào)告、年度報(bào)告，從而幫助醫(yī)生判斷患者使用藥物的風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，在整個(gè)過程中，這兩方都有報(bào)告藥物不良反應(yīng)的義務(wù)。醫(yī)生和試驗(yàn)用藥物提供商需幫助患者申請(qǐng)同情用藥，在整個(gè)過程中兩方應(yīng)處于一種相對(duì)平衡的狀態(tài)。不能因?yàn)槠渲幸环降牟慌浜隙璧K了患者申請(qǐng)同情使用。醫(yī)生根據(jù)患者的病情判斷是否符合標(biāo)準(zhǔn)，供應(yīng)商為患者提供所需藥物，再由審批機(jī)關(guān)批準(zhǔn)。通過明確醫(yī)生和試驗(yàn)用藥物提供商的義務(wù)，為患者建立一個(gè)完備的安全保障制度。

5.4 實(shí)行嚴(yán)格的監(jiān)管制度

對(duì)于患者而言，選擇使用試驗(yàn)用藥物最主要的目的就是尋求一種更好的治療方式，因此患者及其家屬都應(yīng)充分了解試驗(yàn)用藥物潛在的風(fēng)險(xiǎn)。患者除了享有知情同意權(quán)之外，還應(yīng)當(dāng)自主作出選擇，對(duì)于該試驗(yàn)用藥物無論使用與否都應(yīng)不受來自他方力量的干擾。因此，需要依靠強(qiáng)制力來監(jiān)管藥物供應(yīng)商與醫(yī)生等方面，必要時(shí)可以通過嚴(yán)格的法律規(guī)定來限制藥物提供商或醫(yī)生等在申請(qǐng)同情給藥的過程在權(quán)力過大的情況。嚴(yán)格的監(jiān)管制度還能保證同情給藥從申請(qǐng)到批準(zhǔn)，整個(gè)過程的透明與公開，使患者更迅速地獲取試驗(yàn)用藥物。除此之外，還需要倫理委員會(huì)的審批，因?yàn)榛颊呒捌浼覍僭诿媾R關(guān)乎生命的選擇時(shí)，難免會(huì)做出過于沖動(dòng)的決定。此時(shí)便需要倫理委員會(huì)的介入，由他們來判斷同情給藥的使用是否出于合理的判斷。通過建立嚴(yán)格的監(jiān)管制度保障快速地獲取試驗(yàn)用藥物，從而達(dá)到保障患者利益的目的。