戴東方，張海峰

(中共中央辦公廳警衛(wèi)局保健處，北京 100017)

額顳葉癡呆(FTD)是因額葉和(或)顳葉的退行性變導致的一組臨床綜合征，以進行性精神行為異常、執(zhí)行功能障礙、語言損害為主要表現(xiàn)，隨著時間推移進展為更全面的癡呆，同時可合并其他運動障礙，是僅次于阿爾茨海默病(AD)、路易體癡呆(DLB)的癡呆類型。疾病早期在認知明顯下降前有較長一段時間的行為癥狀及人格改變的階段,疾病晚期時與AD相似，鑒別困難，因此在臨床工作中FTD易被誤診誤治[1]。

1 FTD的命名和分類

1892年捷克精神病學家Arnold Pick首先報道數(shù)例語言障礙合并精神行為異常的患者，病理檢查發(fā)現(xiàn)大腦嚴重的額顳葉萎縮，其后研究發(fā)現(xiàn)病變部位存在彌散性氣球樣神經(jīng)元細胞、包漿內(nèi)有嗜銀包涵體(Pick細胞、Pick小體)，1926年Onari和Spatz將這種以額顳葉萎縮為主的疾病稱之為“Pick氏病”[2]。20世紀90年代，Neary等學者發(fā)現(xiàn)某些臨床特征與Pick氏病相似的額顳葉萎縮病例，缺乏Pick細胞、Pick小體的病理表現(xiàn)，遂將這一類疾病統(tǒng)稱為額顳葉變性(FTLD)[3]，F(xiàn)TD做為FTLD分型的一種[4]。隨著認識的提高，2011年國際行為變異型額顳葉癡呆標準聯(lián)盟公布了新的診斷標準，將其分為可能、很可能、確診三個等級。目前通常依據(jù)臨床表現(xiàn)(人格、行為和語言異常)將FTLD分為行為變異型額顳葉癡呆(bvFTD)、進行性非流利性失語(PNFA)、語義性癡呆(SD)三大類型。雖然額顳葉變性萎縮的疾病譜不同，包括一系列臨床和病理不同的表型，但隨著病程的進展，其病變范圍會進一步擴大，可累及脊髓前角細胞合并運動神經(jīng)元病，伴肌萎縮側(cè)索硬化、皮質(zhì)基底節(jié)變性等，部分患者還可合并帕金森綜合征[5]，最終發(fā)展為癡呆[6]。

2 發(fā)病和流行病學特點

FTD是神經(jīng)系統(tǒng)退行性癡呆中的第3大常見病因，好發(fā)于45～64歲的中老年人，據(jù)報最早17歲，晚至80歲均有起病，65歲以下發(fā)病率為(5～15)/10萬，該年齡段發(fā)病者約占所有患者的60%～80%，被認為是一種早發(fā)性癡呆，不同臨床亞型之間的平均臨床發(fā)病年齡無統(tǒng)計學差異，但性別分布各不相同，bvFTD和SD患者以男性為主，而PNFA以女性多見[7]。有研究認為FTD占早發(fā)神經(jīng)退行性癡呆的第2位，占老年神經(jīng)退行性癡呆的第3位，約占全部癡呆的1/4[8-9]。

3 病因和病理

FTD的病因和發(fā)病機制尚未明確。FTD有高度遺傳性，30%～50%患者有至少一個親屬出現(xiàn)類似病情，遺傳上呈多樣性，部分可觀察到常染色體顯性遺傳模式[10]。遺傳病理學研究發(fā)現(xiàn)部分FTD發(fā)生與位于17號染色體的主要微管相關(guān)蛋白tau基因(MAPT)有關(guān)[11]，tau蛋白促進微管組裝，參與維持細胞形態(tài)，物質(zhì)運輸，細胞分裂等重要生物學過程，其基因的變異，可導致tau蛋白與微管的結(jié)合力降低，微管崩解，神經(jīng)元損害[12]，而tau蛋白的異常沉積，又促使細胞變性[13]；研究發(fā)現(xiàn)顆粒體蛋白基因(PGRN)突變占家族性FTD病例中的相當大部分，PGRN基因突變，可導致生長因子減少，阻礙神經(jīng)的生長和修復；此外尚發(fā)現(xiàn)TARDBP、FUS、CHMP2B、VCP、SQSTM1、UBQLN2、TREM2、DCTN1、OPTN等多達16種基因的突變與FTD發(fā)病有關(guān)[14]。多因素構(gòu)成了FTD病理譜[15]，主要表現(xiàn)為全腦重量減輕，局限性腦萎縮，萎縮位于大腦半球的額葉、顳葉和島葉區(qū)域、頂葉前部，有時形成“刀切樣”萎縮，臨床上不同亞型起病部位從各自特定的區(qū)域開始，不完全相同，隨著疾病進展，病變常延及其他部位，部分可累及基底節(jié)、黑質(zhì)等皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)[16]。組織學可見受累皮層微空泡變性、神經(jīng)元脫失、部分可見神經(jīng)元腫脹、白質(zhì)脫髓鞘改變和膠質(zhì)細胞增生，有些基底節(jié)、黑質(zhì)有嚴重的神經(jīng)元丟失，神經(jīng)元和/或膠質(zhì)細胞的細胞質(zhì)和/或細胞核可見異常的蛋白包涵體，免疫組織化學染色部分病例可見tau和泛素染色陽性。

4 臨床表現(xiàn)

FTD多為隱襲起病，持續(xù)進展。典型表現(xiàn)為人格和社會行為進行性改變，或是一種進行性失語癥形式，兩種情況持續(xù)進展最終為全面癡呆。少數(shù)患者在疾病初始表現(xiàn)后可能出現(xiàn)運動癥狀。雖然隨著疾病的進展，大部分患者可被識別為一種特征性的臨床綜合征；但許多病例各種癥狀之間有非常多重疊，不能被明確地歸為某一特定類型，尤其是在病程早期階段[17]。與AD相比，F(xiàn)TD的進展顯得更為迅速，該病從診斷至死亡的時間常常介于4～8年之間，表現(xiàn)為運動神經(jīng)元變異型FTD患者的存活時間似乎更短。

4.1 人格和社會行為進行性改變 行為變異型FTD最常見的表現(xiàn)是進行性人格和行為改變，特點包括：(1)人格改變?？杀憩F(xiàn)為情感淡漠伴社交退縮、自發(fā)性喪失，意志缺失，可被誤診為抑郁癥。有些患者會出現(xiàn)社交脫抑制和沖動行為，導致他們有多種方式的行動表現(xiàn)：從表情過度傷感到攻擊性暴力行為；有些患者的表現(xiàn)在消極行為和去抑制之間轉(zhuǎn)換。(2)缺乏自知力?；颊邿o法察覺他們的表現(xiàn)缺陷，在癥狀發(fā)生的2年內(nèi)，均出現(xiàn)了自知力受損。(3)社會意識喪失?；颊呖赡芤圆煌诎l(fā)病前的行為方式，違反社會規(guī)范；禮儀觀念改變，出現(xiàn)不合時宜的冒犯性言論和行為，在不合適的地方大小便，而無明顯顧慮；可能做出反社會甚至是犯罪行為。(4)刻板行為或儀式化行為。包括堅持吃相同的食物，或反復使用某一“標語”式語句，不斷囤積、計數(shù)和踱步。(5)飲食模式改變。常常暴食，或發(fā)展為食品狂或飲酒過度，隨著疾病的進展，可能會嘗試進食非食物。(6)情感遲鈍和缺乏移情。更加以自我為中心，不關(guān)心家人和朋友，以及“冷酷”，難以識別他人的情感表達。(7)精神僵化。常常不知變通地堅持慣例，同樣也無法適應新環(huán)境或無法理解他人的觀點。(8)注意力調(diào)節(jié)缺陷?；颊呖杀憩F(xiàn)為注意力渙散且不連貫，或表現(xiàn)為執(zhí)拗行為，有些患者會反復使用視線范圍內(nèi)的物品，盡管這些物品與當時的場合沒有關(guān)系。

在病程早期，bvFTD患者的認知功能可能相對完整，隨著疾病進展，出現(xiàn)認知功能缺陷，尤其是執(zhí)行功能、解決問題、判斷、注意、組織和計劃能力，而記憶力以及視覺感知和空間技能保留較好。雖然言語模式改變不如FTD其他亞型突出，但也會出現(xiàn)，可表現(xiàn)為無自發(fā)性和言語輸出貧乏，或是表現(xiàn)為言語增多、急促、刻板言語、模仿言語。稍早期可能出現(xiàn)額葉釋放征(強握、吸吮反射、大小便失禁)[18]。

4.2 原發(fā)性進行性失語(PPA) 起病隱匿，特征是在早期出現(xiàn)顯著的語言障礙，突出表現(xiàn)為逐漸加重的語言生成、命名、語句組織或詞語理解障礙。失語癥是疾病早期最顯著的認知障礙，之后其他認知功能受到累及，除了語言相關(guān)的功能外，通常不會影響其他日常生活功能。PPA包括3種亞型:SD、PNFA和logopenic型進行性失語[19]，其中SD和PNFA屬于FTLD范疇。PNFA與bvFTD相比，稍為少見，命名障礙最早出現(xiàn)，表現(xiàn)為找詞困難和物品命名受損，自發(fā)性言語不流利[20]。在出現(xiàn)更為全面性的癡呆之前，可持續(xù)數(shù)年功能障礙局限于語言表達功能，有些患者繼續(xù)發(fā)生行為改變或運動神經(jīng)元病的癥狀、或皮質(zhì)基底核變性的癥狀。SD通常最初表現(xiàn)為進行性言語障礙，流利性正常，但理解能力受損、命名障礙和語義性錯亂，復述大致正常[21]，患者無法意識到自己的缺陷，更傾向于承認找詞困難，而不承認出現(xiàn)理解障礙，許多患者也表現(xiàn)為所謂的表層失讀和失寫[22]。盡管在起病時社會舉止行為通常正常，SD患者與PNFA患者相比，bvFTD的典型行為問題更為常見，出現(xiàn)更早。

4.3 運動綜合征 有些FTD患者在病程中將會發(fā)生運動功能受損綜合征，包括：運動神經(jīng)元病，皮質(zhì)基底節(jié)變性，進行性核上性麻痹等。

FTD患者癥狀豐富，各亞型在特定階段形成各自特異性的臨床表現(xiàn)，隨著疾病進展，發(fā)展至完全性失語及全面癡呆，完全依賴看護照料。疾病后期，患者因為運動障礙、進食障礙、二便障礙等，常出現(xiàn)跌倒、骨折、吸入性肺炎、泌尿系感染、營養(yǎng)不良、壓瘡等并發(fā)癥。

5 診斷和鑒別診斷

對FTD正確的早期診斷，有利于FTD患者早期防治，也有助于減輕FTD患者的照料和社會經(jīng)濟負擔。發(fā)病早期癥狀并不具有特異性，可與其他神經(jīng)退行性疾病重疊，難以嚴格區(qū)分。FTD主要根據(jù)臨床評估做出診斷，在采集病史時應注意詢問特征性異常行為和語言障礙等早期癥狀。神經(jīng)心理測試對診斷有一定幫助。神經(jīng)影像學檢查可以排除其他病變，并可提供支持性發(fā)現(xiàn)。其他實驗室檢查通常用于排除可能的、可逆轉(zhuǎn)的、認知功能障礙的協(xié)同因素或者病因，目前尚無確定的診斷FTD的生物學標志物[23-24]。

5.1 神經(jīng)心理學評估 神經(jīng)心理評估可幫助進行診斷和鑒別診斷。FTD早期患者其MMSE或WMS評分可能正常，而在疾病晚期，則難于進行測試[25]。

(1)bvFTD：表現(xiàn)為顯著的額葉功能損害，評價執(zhí)行功能和人格行為的測驗對其敏感，患者在威斯康星卡片分類測驗、倫敦塔測驗、連線測驗、Stroop干擾測驗等表現(xiàn)差，額葉行為問卷有助于額顳葉癡呆的早期診斷，對鑒別額顳葉癡呆和其他癡呆類型的準確率為92.7%。

(2)PNFA：表現(xiàn)為非流利失語，語言功能評估較敏感，常用的檢查有波士頓命名測驗、漢語失語成套測驗、語義或語音流暢性測驗。

(3)SD：常用語義能力相關(guān)測試進行評測，包括物體命名、圖畫命名、描述命名、詞畫匹配、詞定義任務、歸類任務、語義范疇流暢性測驗等，但是語義障礙常影響其他認知測試，如問患者現(xiàn)在什么季節(jié)，患者由于不明白季節(jié)的含義，不能回答。

5.2 腦影像學檢查 頭CT或MRI檢查可見額葉和顳葉局限性萎縮，病變可對稱或不對稱，PNFA患者可見右側(cè)外側(cè)裂周圍局限性萎縮，PPA患者特點為左側(cè)顳枕葉非對稱性萎縮，SD患者可見左側(cè)前顳葉萎縮。磁共振彌散張量成像顯示，bvFTD患者連接額葉或顳葉的白質(zhì)傳導束異常。PET或SPECT顯示相應部位代謝降低，較MRI出現(xiàn)更早。影像學檢查是排除腫瘤等新生物、血管性疾病、脫髓鞘疾病等的重要手段，對鑒別AD和血管性癡呆有很大幫助，特別是功能影像學異常[26-27]。

5.3 診斷標準 根據(jù)老年前期隱襲起病，早期以精神行為異常和語言功能障礙為突出表現(xiàn)，其他認知損害相對較輕，病情持續(xù)進展，結(jié)合影像學，排除其他疾病導致的上述癥狀，進行診斷。隨著我國對FTLD疾病的認識逐漸提高，2014年中國額顳葉變性專家共識提出，采納國際FTD標準聯(lián)盟的診斷標準應用于臨床診斷[28]。

(1)bvFTD診斷標準：①神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變：必須存在行為和(或)認知功能進行性惡化。②疑似bvFTD：必須存在以下行為/認知表現(xiàn)中的至少3項，且為持續(xù)性或復發(fā)性，而非單一或罕見事件 ：早期去抑制行為(不恰當?shù)纳鐣袨?，缺乏禮儀或社會尊嚴感缺失，沖動魯莽或粗心大意)；早期出現(xiàn)冷漠和(或)遲鈍 ；早期出現(xiàn)缺乏同情/移情(對他人的需求和感覺缺乏反應，缺乏興趣、人際關(guān)系或個人情感)；早期出現(xiàn)持續(xù)性/強迫性/刻板性行為(簡單重復的動作，復雜強迫性/刻板性行為、刻板語言)；口欲亢進和飲食習慣改變(飲食好惡改變，飲食過量，煙酒攝入量增加，異食癖)；神經(jīng)心理表現(xiàn)(執(zhí)行障礙合并相對較輕的記憶及視覺功能障礙，執(zhí)行功能障礙，相對較輕的情景記憶障礙，相對較輕的視覺功能障礙)。③可能為bvFTD：必須存在下列所有條件才符合標準：符合疑似bvFTD的標準，生活或社會功能受損，影像學表現(xiàn)符合bvFTD：CT或MRI顯示額葉和(或)前顳葉萎縮，PET或SPECT顯示額葉和(或)前顳葉低灌注或低代謝 。④確診為bvFTD：必須存在下列A標準與B或C標準中的1項，A-符合疑似bvFTD或可能的bvFTD，B-活體組織檢查或尸體組織檢查有額顳葉變性的組織病理學證據(jù)，C-存在已知的致病基因突變。⑤bvFTD的排除標準：診斷bvFTD時下列3項均必須為否定；疑似bvFTD時，C可為肯定。A-癥狀更有可能是由其他神經(jīng)系統(tǒng)非退行性疾病或內(nèi)科疾病引起，B-行為異常更符合精神病學診斷，C-生物標志物強烈提示阿爾茨海默病或其他神經(jīng)退行性病變。

(2)PNFA診斷標準：①臨床診斷至少具有下列核心特征之一：語言生成中的語法缺失，說話費力、斷斷續(xù)續(xù)、帶有不一致的語音錯誤和失真(言語失用)；至少具有下列其他特征中的2個及以上：對語法較復雜句子的理解障礙，對詞匯的理解保留，對客體的語義知識保留。②有影像學檢查支持的PNFA的診斷應具有下列2項：符合PNFA的臨床診斷；影像學檢查必須至少具有以下1個及以上：MRI顯示明顯的左側(cè)額葉后部和島葉萎縮，SPECT或PET顯示明顯的左側(cè)額葉后部和島葉低灌注或代謝低下。③具有明確病理證據(jù)的PNFA：符合PNFA的臨床診斷，特定的神經(jīng)退行性病變的病理組織學證據(jù)或存在已知的致病基因突變。

(3)SD的診斷標準：①臨床診斷必須同時具有下列核心特征:命名障礙，詞匯理解障礙；必須具有下列其他診斷特征中的至少3項：客體的語義知識障礙，表層失讀或失寫，復述功能保留，言語生成(語法或口語)功能保留。②有影像學結(jié)果支持的SD的診斷：必須同時具有下列核心特征：SD的臨床診斷；影像學檢查顯示以下結(jié)果中的至少一項：顯著的前顳葉萎縮，SPECT或PET顯示有顯著的前顳葉低灌注或代謝低下。③具有明確病理證據(jù)的SD：SD的臨床診斷，特定的神經(jīng)退行性病變的病理組織學證據(jù)或存在已知的致病基因突變。

5.4 鑒別診斷 診斷過程應與其他具有明顯精神行為或語言障礙的疾病鑒別，依據(jù)起病進展情況，行為癥狀，語言障礙和其他認知障礙出現(xiàn)的先后順序，以及神經(jīng)心理評估和神經(jīng)影像學等輔助檢查，主要應鑒別AD，DLB，精神分裂癥，腦血管病、單純皰疹病毒腦炎等其他原因?qū)е碌男袨榘Y狀，單純失語或語義障礙[29]。

(1)AD:bvFTD的典型發(fā)病年齡較年輕，突出的神經(jīng)行為特征，初始檢查時缺乏明顯的遺忘是bvFTD的典型特征；疾病早期認知功能相對完整，記憶力和視空間保留較好，MMSE得分可正常。影像學FTD顳葉萎縮以外側(cè)結(jié)構(gòu)為主，且多不對稱，而AD為顳葉內(nèi)側(cè)結(jié)構(gòu)特別是海馬萎縮嚴重[30]。

(2)精神疾?。篎TD患者表現(xiàn)為人格、社會行為異常，缺乏幻覺、妄想等精神分裂癥表現(xiàn)；疾病早期尚應與抑郁癥鑒別。

6 治療

目前尚無有效的針對原發(fā)病、減緩病情進展的治療方法，治療以對癥、支持、鍛煉為主，可在一定程度上穩(wěn)定病情、控制癥狀。

由于FTD患者腦內(nèi)無膽堿能系統(tǒng)的異常，臨床治療癡呆的常用藥物膽堿酯酶抑制劑通常無效，除非是合并AD的患者。興奮性氨基酸受體拮抗劑(鹽酸美金剛)由于有很好的耐受性，對患者的交流能力可有輕度提高，并可能對精神行為癥狀有一定的改善，故常用于FTD治療[31]。在使用興奮性氨基酸受體拮抗劑后，如果精神行為癥狀仍然明顯，可使用選擇性5-HT再攝取抑制劑(氟伏沙明、舍曲林)可能改善FTD患者的行為癥狀，減少脫抑制、沖動、重復性刻板行為和飲食異常，減少照料者壓力。有小樣本試驗報告曲唑酮可減少激越、易激惹、抑郁癥狀和進食障礙。如仍然不能控制精神癥狀，可謹慎選擇非典型抗精神病藥物奧氮平或喹硫平，有助于改善激越和其他神經(jīng)行為異常，從低劑量開始治療，注意嗜睡和錐體外系副作用，且老年患者可能增加病死率，應謹慎使用[32]。通過語義訓練，閱讀和書寫訓練，可使患者重新習得語義知識，改善記憶障礙，提高交流能力。對患者進行心理干預，是改善精神行為的首選方法，尊重患者，安全和安靜的環(huán)境，可避免誘發(fā)或加重患者的精神行為癥狀[33]。目前動物實驗抗tau蛋白抗體阻斷tau蛋白的傳播聚集獲得了效果，期待臨床試驗結(jié)果。同時應加強對癥支持，專業(yè)陪護，保證營養(yǎng)，預防意外，防治各種并發(fā)癥[34]。

7 預后

FTD為持續(xù)進展性病程，預后較差，患者的生存期常為6.6～11.0年，多死于肺部感染、泌尿系感染、壓瘡等并發(fā)癥。早期診斷和早期干預可顯著改善FTD患者的生活質(zhì)量和預后[35]。

8 小結(jié)

目前我國關(guān)于額顳葉癡呆的報道較少，臨床醫(yī)生、特別是全科和保健醫(yī)生對本病認識不足，加之額顳葉癡呆的臨床和病理的異質(zhì)性，缺少特征性臨床表現(xiàn)，使得本病容易漏診或誤診。因此提高對本病的認識，加強對本病基礎(chǔ)和臨床的研究，對提高額顳葉癡呆的早期診斷水平，改善患者的生活質(zhì)量、延長生存期、減輕患者家人陪護的負擔有重要意義。