陳敏 鄧剛 賀偉罡 姜琳琳 袁鵬

1 國家食品藥品監(jiān)督管理總局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心 （北京 100081）

2 國家食品藥品監(jiān)督管理總局 （北京 100053）

《醫(yī)療器械注冊管理辦法》第十一條規(guī)定，“申請人或者備案人申請注冊或者辦理備案，應(yīng)當(dāng)遵循醫(yī)療器械安全有效基本要求，保證研制過程規(guī)范，所有數(shù)據(jù)真實、完整和可溯源”。該條款明確了醫(yī)療器械注冊以評價產(chǎn)品安全有效為核心，但是由于醫(yī)療器械的多樣性和技術(shù)的迭代性，安全有效的系統(tǒng)性評價標(biāo)準(zhǔn)很難統(tǒng)一。全球協(xié)調(diào)工作組（The Global Harmonization Task Force，GHTF）于2005年發(fā)布了醫(yī)療器械安全有效基本原則，為所有醫(yī)療器械定義了通用安全有效基本要求，并于2007年發(fā)布了符合醫(yī)療器械安全有效基本原則的技術(shù)文件匯總，其中包括了醫(yī)療器械安全有效基本要求清單，清單使申請人通過已存在的技術(shù)文件，更加系統(tǒng)地向監(jiān)管方證明其在整個生命周期內(nèi)符合安全有效原則，滿足預(yù)期用途。編制醫(yī)療器械安全有效基本要求清單是為了使申請人將大量復(fù)雜的技術(shù)文件以安全有效為思路進(jìn)行整理并呈現(xiàn)給監(jiān)管部門，便于申請人和技術(shù)審評人員對產(chǎn)品進(jìn)行系統(tǒng)性評價。為進(jìn)一步挖掘清單在審評中應(yīng)用的可行性，工作組開展了相關(guān)研究。

1.研究任務(wù)概述

為盡量避免受原有審評思路的影響，工作組選取部分審評工作經(jīng)驗較少的人員按照清單的思路對產(chǎn)品進(jìn)行技術(shù)審評，填寫審評意見并出具審評報告，從而更加直觀地體現(xiàn)清單在技術(shù)審評過程中所起到的作用。

考慮到參與清單模式審評的人員審評經(jīng)驗較少，本次研究盡量選取已有指導(dǎo)原則的產(chǎn)品進(jìn)行審評，并充分考慮典型性，最終選擇七個有源產(chǎn)品按照清單模式進(jìn)行技術(shù)審評，其中包含治療類產(chǎn)品和診斷類產(chǎn)品，具有不同的技術(shù)特點和審評要點，盡可能覆蓋清單中有源醫(yī)療器械涉及的條款。

2.研究結(jié)果

工作組成員按照清單審評的思路完成了所分配產(chǎn)品的技術(shù)審評，填寫了審評意見和審評報告。通過本次清單模式審評實踐，結(jié)果顯示，清單可以使申請人和審評人員對產(chǎn)品進(jìn)行系統(tǒng)性的評價，影響產(chǎn)品安全有效的因素可以考慮更加全面，主要體現(xiàn)在以下兩個方面。

2.1 促使申請人在設(shè)計階段考慮產(chǎn)品安全有效性

通過使用清單，督促申請人在設(shè)計階段考慮產(chǎn)品安全有效性的要求，使設(shè)計開發(fā)輸出的產(chǎn)品即是安全有效的，盡量減少后續(xù)通過說明書和警示性語言來降低風(fēng)險。安全有效的醫(yī)療器械是“設(shè)計”出來的，不是“檢驗”和“審評”出來的，在醫(yī)療器械設(shè)計過程中采取的保證產(chǎn)品安全有效性的措施是最為有效的。

2.2 清單在審評過程中是值得利用的審評工具

清單的基本框架以通用原則、采用的方法、客觀證據(jù)三方面為主，對產(chǎn)品進(jìn)行整體評價形成閉環(huán)，涵蓋了所有醫(yī)療器械的基本安全有效要求。按照清單進(jìn)行審評能夠培養(yǎng)審評員從安全有效角度出發(fā)對產(chǎn)品進(jìn)行評價的思路，出具審評意見有理有據(jù)，保證了審評的科學(xué)性。且清單對申報資料進(jìn)行了邏輯性梳理，針對不同的安全有效要求鏈接到了不同的申報文件，使審評過程更為系統(tǒng)化。

對于尚無審評經(jīng)驗的產(chǎn)品，清單對產(chǎn)品的基本安全有效進(jìn)行了全面地覆蓋，有助于審評人員了解產(chǎn)品，對于創(chuàng)新產(chǎn)品或同類首個產(chǎn)品的審評或者新審評員有一定幫助。因為對于審評員來說，每個新產(chǎn)品的審評就如同讀一本新書。按目錄閱讀只是對信息的初步收集，而清單提供了思維導(dǎo)圖的作用，在完成信息收集后，提供了思考的線路，對信息進(jìn)行整理歸納。這一過程加深了審評員對產(chǎn)品的了解，也能夠從中發(fā)現(xiàn)“這本書”的內(nèi)容構(gòu)架是否完整，哪部分內(nèi)容還存在疑惑，需要進(jìn)一步提問。對于新審評員來說，在評價產(chǎn)品安全有效性時考慮的可能不全面。通過對清單條款的梳理，可以掌握了解產(chǎn)品審評工作需要考慮的方面，進(jìn)而去深入了解該方面的專業(yè)知識。例如，對于B11.1，“用于給患者提供能量或物質(zhì)的醫(yī)療器械，其設(shè)計和結(jié)構(gòu)應(yīng)能精確的設(shè)定和維持輸出量，以保證患者和使用者的安全”。對于能量治療類設(shè)備，該條款應(yīng)為適用。審評過程中應(yīng)查看產(chǎn)品技術(shù)要求中是否有能量設(shè)定精確度的要求，查看風(fēng)險分析文件中是否有防止輸出能量意外改變的風(fēng)險控制措施并進(jìn)行核實。

安全有效清單要求涵蓋的證據(jù)文件不僅包括注冊申報文件，也包括質(zhì)量管理體系中設(shè)計、生產(chǎn)等文件。通過審查安全有效清單，審評員可以了解申請人質(zhì)量體系文件架構(gòu)，使審評與質(zhì)量體系相聯(lián)系，更加促進(jìn)企業(yè)從安全有效的角度研發(fā)生產(chǎn)醫(yī)療器械，從而使清單的編寫更加準(zhǔn)確、規(guī)范，兩者是相輔相成、相互促進(jìn)的。

在航空領(lǐng)域，應(yīng)用安全有效基本要求清單作為飛行員起飛前安全檢查的一個方法，是避免出現(xiàn)重大失誤的最簡單有效的方法。同樣運(yùn)用在醫(yī)療器械領(lǐng)域，若申請人能夠提供規(guī)范、準(zhǔn)確填寫的清單，審評人員通過清單的索引，可更加全面準(zhǔn)確地把握產(chǎn)品，對產(chǎn)品安全有效性進(jìn)行系統(tǒng)的評價，避免遺漏重大風(fēng)險點。如基本要求中適用的條款完整，證明符合性采用的方法合理、恰當(dāng)，為符合性提供客觀證據(jù)的文件全面、充分，則可認(rèn)為產(chǎn)品符合安全有效的基本要求，通過技術(shù)審評，予以注冊。

3.目前存在的主要問題

目前，安全有效清單在技術(shù)審評中并沒有發(fā)揮出預(yù)期的作用。通過此次研究工作發(fā)現(xiàn)主要由以下三個因素導(dǎo)致：①生產(chǎn)企業(yè)對于安全有效清單的理解不夠深入，大部分國內(nèi)企業(yè)還沒有做到從安全有效的角度出發(fā)進(jìn)行醫(yī)療器械的研發(fā)和生產(chǎn)，規(guī)范質(zhì)量管理體系。而國外的生產(chǎn)企業(yè)在國內(nèi)申報注冊時會對原清單進(jìn)行簡化。因此大部分的清單填寫過于簡單，清單的規(guī)范性和準(zhǔn)確性尚有待提高。②由于清單是醫(yī)療器械的通用安全有效要求，在條款描述上比較寬泛，各方對清單理解不盡一致。③目前我國醫(yī)療器械法規(guī)、注冊申報資料要求及指導(dǎo)原則與清單不是同一框架，清單對于產(chǎn)品有效性以及法規(guī)的相關(guān)要求涉及不全面。

4.工作建議

鑒于清單在國際上的應(yīng)用十分廣泛，對于申請人和審評人員來說，清單本身是一個非常有效、值得利用的工具。但是要在實際使用中真正發(fā)揮其價值，還需將清單進(jìn)一步與我國醫(yī)療器械法規(guī)要求相融合。根據(jù)本次研究結(jié)果，工作組提出以下工作建議：①深入了解清單中各條款的含義，相關(guān)方（審評部門、申請人等）應(yīng)就某一類產(chǎn)品條款的適用性及通常采用的證明符合性的方法達(dá)成共識，并在相關(guān)的指導(dǎo)原則或?qū)徳u要點中進(jìn)行描述。②監(jiān)管部門應(yīng)盡可能向企業(yè)宣貫清單的重要性，引導(dǎo)企業(yè)結(jié)合產(chǎn)品具體特性填寫清單，而不是千篇一律，模板化填寫。清單的填寫應(yīng)規(guī)范具體，證明符合性采用的方法或證據(jù)文件應(yīng)細(xì)化到章節(jié)或條款。③結(jié)合我國實際和國際最新情況，進(jìn)一步豐富完善安全有效清單。

5.小結(jié)

清單最重要的作用是指導(dǎo)申請人對設(shè)計、生產(chǎn)進(jìn)行自查和準(zhǔn)備申報資料。此次研究僅僅是對清單在技術(shù)審評過程中運(yùn)用的初步研究，總結(jié)了目前的現(xiàn)狀，查找出所存在的問題。對安全有效基本要求清單的研究意義深遠(yuǎn)，有利于指導(dǎo)申請人研發(fā)及注冊，規(guī)范、統(tǒng)一技術(shù)審評，也可以使我國醫(yī)療器械法規(guī)進(jìn)一步與國際接軌，縮小全球監(jiān)管部門之間的差異。

[1] 李非,袁鵬,遲戈,等.GHTF安全與性能基本要求在我國醫(yī)療器械注冊審查中的應(yīng)用.中國醫(yī)療器械信息[J].2013,19(4):1-8.

[2] GHTF. Essential Principles of Safety and Performance of Medical Devices.[EB/OL].2012-11-02.http://www.imdrf.org.

[3] GHTF. Summary Technical Documentation for Demonstrating Conformity to the Essential Principles of Safety and Performance of Medical Devices (STED) [EB/OL].2008-02-21.http://www.imdrf.org.