張世慶 孫嘉懌 劉斌 國家食品藥品監(jiān)督管理總局醫(yī)療器械技術審評中心 （北京 100081）

近年來，隨著我國醫(yī)療環(huán)境的日益改善，個性化醫(yī)療需求得不到有效滿足的問題逐步凸顯，定制式醫(yī)療器械因其在個性化醫(yī)療領域的巨大潛力而引起了廣泛關注。在社會快速發(fā)展的今天，科技的進步為醫(yī)療器械帶來了生產(chǎn)工藝多樣性的選擇，也促進了定制式醫(yī)療器械研究成果轉化的實現(xiàn)。定制式醫(yī)療器械所開辟的研究新領域，正逐漸成為未來行業(yè)發(fā)展的重要方向之一。

與常規(guī)標準化、批量化生產(chǎn)的醫(yī)療器械特性明顯不同，定制式醫(yī)療器械是按照患者的特殊需求，由生產(chǎn)企業(yè)進行個體化設計、制造，其特點是產(chǎn)品各異且數(shù)量少。定制式醫(yī)療器械這一特殊性，導致的諸多不確定因素，如個性化需求不確定，產(chǎn)品數(shù)量少，無法達到檢測和常規(guī)臨床試驗所需樣本量要求等，使得該類產(chǎn)品無法完全按照標準化產(chǎn)品的模式進行注冊審評。迄今為止，定制式醫(yī)療器械的定義和涵蓋范圍在中國的法規(guī)體系中尚未明確，注冊審評也沒有可供借鑒的要求，因此該類產(chǎn)品的上市前評價已成為產(chǎn)業(yè)發(fā)展亟需解決的問題之一。本文擬從定制式醫(yī)療器械產(chǎn)品特點出發(fā)，探討其注冊審評相關要求，以期為研究人員提供參考。

1.定制式醫(yī)療器械定義及分類

1.1 定義（界定）

對于定制式醫(yī)療器械，雖然目前美國、歐盟等發(fā)達國家都有定義，不過其范圍界定區(qū)別相對較大，譬如美國，他們要求定制式醫(yī)療器械應依據(jù)臨床醫(yī)生的要求生產(chǎn)，產(chǎn)品設計應滿足獨特的病理解剖和生理條件，僅用于治療非常罕見的疾病（情況），境內尚無治療該疾?。ㄇ闆r）的器械，且年生產(chǎn)數(shù)量不得超過5件[1]。相對于美國對該類器械的嚴格控制，歐盟的定義相對寬松，他們認為定制式醫(yī)療器械是依據(jù)一名合格醫(yī)療從業(yè)人員在其職能范圍出具的，包含具體設計特征的書面處方，為特定患者特別設計制造，且專供該患者使用的醫(yī)療器械[2]。從定義的角度來看，因其限定相對寬泛，歐盟定制式醫(yī)療器械的種類和數(shù)量遠遠多于美國。

加拿大和澳大利亞對于定制式醫(yī)療器械的定義與歐盟類似，認為該類產(chǎn)品應是根據(jù)醫(yī)療專業(yè)人員的具體要求設計，且預期僅用于一個個體，或用來滿足一名醫(yī)療從業(yè)人員操作的特殊需要的器械，上述兩國都制定了可能屬于定制式醫(yī)療器械的目錄[3,4]。

不同國家對定制式醫(yī)療器械的定義雖然不同，但是都強調了臨床醫(yī)生的重要作用和地位，我國對于該類產(chǎn)品的定義，可參照發(fā)達國家經(jīng)驗，突出臨床醫(yī)生在產(chǎn)品設計中的作用，明確適用群體以及作用主體，譬如：定制式醫(yī)療器械是生產(chǎn)企業(yè)依據(jù)醫(yī)生提出的治療要求或設計方案，為特定患者設計、制造，以滿足患者的特殊需求或醫(yī)生特殊操作的醫(yī)療器械。

1.2 分類

有定制需求的醫(yī)療器械種類繁多，常見的有假肢、矯形器、牙齒矯正器、義齒、骨科植入物等，對其安全性、有效性等方面技術上的把控，與產(chǎn)品的風險程度密切相關，因此對定制式醫(yī)療器械的管理應按照產(chǎn)品的風險程度，實行分類管理[5,6]。一般而言定制式手術工具可界定為低風險器械，按照分類規(guī)則，可納入一類或二類醫(yī)療器械管理，定制式植入性醫(yī)療器械應界定為高風險器械，可納入三類醫(yī)療器械管理。

對于定制式醫(yī)療器械生產(chǎn)過程中使用的軟件，如創(chuàng)建定制式醫(yī)療器械形狀結構、增材打印控制軟件等，雖然上述軟件沒有直接應用于臨床，但是由于定制式產(chǎn)品生產(chǎn)模式的特殊性，軟件的質量與產(chǎn)品的質量息息相關，按照風險管理原則，對于那些與產(chǎn)品風險聯(lián)系緊密的軟件，可納入注冊管理，按照軟件要求提供相關注冊審評資料。

2.注冊審評相關要求

2.1 注冊人

相比常規(guī)產(chǎn)品，定制式醫(yī)療器械主要突出為特定患者設計、制造，以滿足患者的特殊需求，因此，建立良好的醫(yī)工交互機制，對于確保產(chǎn)品設計的科學性和有效性具有重要意義。另外，定制式醫(yī)療器械因為數(shù)量少，無法做到全性能檢測，只能實現(xiàn)對終產(chǎn)品部分性能的檢測，因此，具有同類產(chǎn)品的生產(chǎn)資質或生產(chǎn)經(jīng)驗對于確保產(chǎn)品的安全有效也非常重要。對于高風險產(chǎn)品而言，可考慮以下要求：①加強源頭管理，定制式醫(yī)療器械注冊人應當與參與設計研發(fā)和使用的醫(yī)療機構簽訂協(xié)議，明確各方在產(chǎn)品設計、研發(fā)、使用中的職責。②定制式醫(yī)療器械注冊人應具備相應的生產(chǎn)資質，具有生產(chǎn)同類標準化產(chǎn)品的資質及經(jīng)驗，有相同工藝的同類標準化產(chǎn)品上市及其上市后良好的臨床應用數(shù)據(jù)。③考慮到定制式醫(yī)療器械生產(chǎn)模式的特殊性，申請注冊定制式醫(yī)療器械時，樣品不得委托其他企業(yè)生產(chǎn)。

2.2 臨床評價

標準化醫(yī)療器械可通過大樣本量的臨床試驗實現(xiàn)臨床評價，而定制式醫(yī)療器械因其設計各異且用量小，很難按照標準化產(chǎn)品臨床試驗方案實施，因此，如何對定制式醫(yī)療器械開展臨床評價具有很大的挑戰(zhàn)性。目前來看，已有的動物實驗數(shù)據(jù)、臨床經(jīng)驗數(shù)據(jù)、上市后不良事件監(jiān)測等，能彌補某些定制式醫(yī)療器械臨床數(shù)據(jù)不足的缺陷。對于定制式醫(yī)療器械，可考慮依據(jù)產(chǎn)品風險，采取一定的策略，降低臨床使用風險。具體參考如下：

第一，合理使用非臨床試驗數(shù)據(jù)。通過臨床前研究（體外性能測試、動物實驗等）數(shù)據(jù)、臨床經(jīng)驗數(shù)據(jù)、倫理委員會的風險受益評估、使用前的患者知情同意、以及同類產(chǎn)品使用后的不良事件監(jiān)測數(shù)據(jù)等方面降低臨床使用風險。

第二，依據(jù)產(chǎn)品風險判定臨床試驗的必要性。①對于低風險產(chǎn)品而言，如定制式手術工具和定制式手術模型，結合同類標準品的臨床應用，其風險基本可控，可考慮豁免臨床試驗。②對于中等風險產(chǎn)品而言，如定制式植入醫(yī)療器械，根據(jù)產(chǎn)品及生產(chǎn)企業(yè)的情況不同，可考慮采用不同的臨床評價方式。若生產(chǎn)企業(yè)的生產(chǎn)工藝基本成熟，已有相同工藝的同類標準化產(chǎn)品上市，且無與產(chǎn)品質量相關的嚴重不良事件記錄，或者具有同類產(chǎn)品的良好臨床研究數(shù)據(jù)，這類植入器械可考慮豁免臨床試驗。若生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)工藝相對成熟，但尚無同類標準化產(chǎn)品上市，在標準化產(chǎn)品臨床評估方法不適用的情況下，可根據(jù)定制式特點進行全面的風險評估，并結合非臨床研究結果，進行臨床評價。③對于較高風險定制式醫(yī)療器械而言，如含有藥物、生物活性物質，組織工程產(chǎn)品等定制式植入醫(yī)療器械，除針對定制式特點進行風險評估以外，還要考慮整體風險，明確臨床試驗的研究內容，設計合理的臨床試驗方案。

2.3 產(chǎn)品審評

作為上市前審批的重要環(huán)節(jié)，產(chǎn)品審評對于確保醫(yī)療器械的安全有效發(fā)揮了重要的作用，然而，對于定制式醫(yī)療器械而言，因其特殊性，除常規(guī)的技術要求外，生產(chǎn)過程和產(chǎn)品上市后數(shù)據(jù)的收集也應得到重點關注。因此，在目前法規(guī)的基礎上，對于高風險定制式醫(yī)療器械而言，應結合產(chǎn)品特點，調整部分要求，以確保產(chǎn)品的安全有效，可考慮如下幾個方面：

第一，鑒于生產(chǎn)模式的特殊性，定制式醫(yī)療器械產(chǎn)品技術要求中不僅要包括適用的成品性能指標及相應的檢驗方法，還應包括設計、生產(chǎn)工藝、特殊風險等特殊要素指標及相應的檢驗方法。在生產(chǎn)制造信息中，明確新型加工工藝（如增材制造工藝）的設備、原材料、加工參數(shù)、成形方式、特殊后處理方法等制造信息。在說明書中，明確特殊的滅菌和消毒方法和參數(shù)，在注意事項中補充“僅供特定患者使用”，并提供定制式醫(yī)療器械使用風險的相關警示等。

第二，注冊證“結構及組成”中除載明適用的定制式醫(yī)療器械的性能、結構及組成外，還可增加生產(chǎn)工藝、尺寸范圍等特殊要求。注冊證“適用范圍”中應載明定制式醫(yī)療器械特定的適用范圍，明確具體使用部位。為確保產(chǎn)品安全，在注冊證中可考慮增加使用定制式醫(yī)療器械的醫(yī)療機構信息，規(guī)范使用定制式醫(yī)療器械的醫(yī)療機構。

第三，完善目錄管理模式。制定需要重點監(jiān)控的定制式醫(yī)療器械目錄，并建立相應的數(shù)據(jù)庫。注冊人應參照目錄，建立產(chǎn)品研制、生產(chǎn)、流通、使用的信息追溯制度，產(chǎn)品的設計研發(fā)過程、生產(chǎn)過程參數(shù)、產(chǎn)品檢測結果、特殊使用方法、臨床手術方案、臨床隨訪結果、不良事件等與產(chǎn)品相關的歷史文件應保存完整。使用單位可將目錄產(chǎn)品的名稱、醫(yī)工交互、關鍵性技術參數(shù)等信息以及與使用質量安全密切相關的必要信息記載到病歷等相關記錄中。上述數(shù)據(jù)可作為產(chǎn)品上市后評價及注冊證延續(xù)的重要組成部分。

3.小結

定制式醫(yī)療器械的應用越來越廣泛，相比標準化醫(yī)療器械而言，不論是在生產(chǎn)模式還是適用范圍，都有諸多不同。為確保產(chǎn)品安全有效，尤其是高風險定制式醫(yī)療器械，有幾個方面可能需要特別關注：首先，注冊人應具備相應的研發(fā)能力及生產(chǎn)資質；其次，建立包括醫(yī)工交互過程在內的完整的質量管理體系，以保證定制式醫(yī)療器械設計的科學性和生產(chǎn)的穩(wěn)定性；另外，在滿足標準化產(chǎn)品注冊申報相關要求的同時，提供定制相關風險防控措施及結果驗證數(shù)據(jù)；最后，確保上市后產(chǎn)品的可追溯性，做好臨床及不良事件數(shù)據(jù)的紀錄匯總，用于定制式醫(yī)療器械的再評價。

[1] U. S. Food and Drug Administration. Custom device exemption guidance for industry and food and drug administration staff [R/OL].2014-09-24.https://www.fda.gov/downloads/medicaldevices/deviceregulationandguidance/guidancedocuments/ucm415799.pdf.

[2] European Union. Official Journal of the European Union, MDR(REGULATION (EU) 2017/745 and IVDR(REGULATION (EU) 2017/746) [R/OL].2017-05-05 http://eurlex.europa.eu/legal-content/EN/TXT/PDF/?uri=OJ:L:2017:117:FULL&from=EN.

[3] Therapeutic Goods Administration(TGA), Department of Health, Australian Government. Custom made medical devices, Information for sponsors, health professionals &manufacturers[R/OL].2016-02-23.https://www.tga.gov.au/custom-made-medical-devices.

[4] Health Canada(HC), Government of Canada. Medical Devices Regulations[R/OL].2017-06-19.http://laws-lois.justice.gc.ca/eng/regulations/SOR-98-282/.

[5] 國家食品藥品監(jiān)督管理總局.醫(yī)療器械注冊管理辦法(國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號)[EB/OL].2014-07-30.http://www.cfda.gov.cn/WS01/CL0053/103756_2.html.

[6] 國家食品藥品監(jiān)督管理總局.醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例(國務院令第680號)[EB/OL].2017-05-19.http://www.gov.cn/zhengce/content/2017-05/19/content_5195283.htm.