劉慧勤 任海濤 徐雁 高鑫雅 李瑋 張杰文 關(guān)鴻志

視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD)是一類中樞神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性脫髓鞘疾病，以視神經(jīng)炎和急性橫貫性脊髓炎為主要臨床表現(xiàn)，其致殘率高。致病性抗體即抗水通道蛋白4抗體(AQP4-IgG)是其最特異性的血清學(xué)標(biāo)志，在NMOSD的發(fā)病機(jī)制中起重要作用。其特異性高達(dá)85%～99%，在68%～91%的NMOSD患者血清中可檢測到該抗體[1-3]。目前已知多種類型的免疫細(xì)胞參與NMOSD的免疫過程，包括自然殺傷細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、B細(xì)胞亞群、中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞[2-7]。腦脊液細(xì)胞學(xué)從形態(tài)上可一定程度反映疾病的炎性反應(yīng)狀態(tài)和免疫機(jī)制，但目前有關(guān)NMOSD腦脊液細(xì)胞學(xué)及其他腦脊液指標(biāo)特點(diǎn)的研究較少被關(guān)注[8]。本研究通過回顧分析AQP4-IgG陽性NMOSD患者的腦脊液檢查結(jié)果，旨在探討其腦脊液細(xì)胞學(xué)的特點(diǎn)及診斷意義。

1 對象和方法

1.1觀察對象回顧性收集2016-01-01—2016-12-31在北京協(xié)和醫(yī)院及河南省人民醫(yī)院神經(jīng)病理實(shí)驗(yàn)室檢測證實(shí)的AQP4-IgG陽性NMOSD患者237例，其中來自北京協(xié)和醫(yī)院209例，河南省人民醫(yī)院28例。237例中，女210例，男27例，女∶男=7.8∶1，年齡3～81歲，平均(40.9±16.6)歲。入組標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者均符合2016年《中國視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病診斷與治療指南》AQP4-IgG陽性NMOSD的診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]；(2)均接受間接免疫熒光血AQP4-IgG檢測并呈陽性；(3)均行腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查，且腦脊液來源于急性發(fā)作期或復(fù)發(fā)期。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病，如細(xì)菌、病毒、分枝桿菌、真菌引起的腦炎、腦膜炎或腦膿腫；(2)自身免疫性腦炎；(3)神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)腫瘤或轉(zhuǎn)移瘤。

1.2方法

1.2.1臨床資料收集：收集患者的一般資料，腦脊液細(xì)胞學(xué)、常規(guī)、生化及寡克隆區(qū)帶(OB)檢測結(jié)果。

1.2.2血AQP4-IgG檢測：所有患者行血液AQP4-IgG檢測，采用間接免疫熒光法，通過轉(zhuǎn)染重組的AQP4的人胚腎293(HEK293)細(xì)胞系表達(dá)AQP4肽段全長進(jìn)行檢測。試劑盒由德國歐蒙醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)診斷股份公司提供，批號：FA112c-1005-1。按試劑盒推薦的檢測步驟進(jìn)行：滴加待檢血清或血漿〔經(jīng)磷酸鹽緩沖液(PBS)按1∶10稀釋〕30 μL至加樣板的反應(yīng)區(qū)，然后將載片貼有生物薄片的一面朝下，與加樣板相對應(yīng)的凹槽緊密結(jié)合，反應(yīng)即刻開始，室溫下溫育30 min，PBS沖洗，滴加25 μL異硫氰酸熒光素(FTTC)標(biāo)記的羊抗IgG在室溫下溫育30 min，PBS沖洗，置于熒光顯微鏡下觀察。

1.2.3腦脊液檢查：腦脊液檢查包括腦脊液細(xì)胞學(xué)、腦脊液常規(guī)細(xì)胞計(jì)數(shù)、腦脊液生化及OB。腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查采用腦脊液細(xì)胞學(xué)沉淀室(自然沉淀法)制片：取0.5 mL的腦脊液加入腦脊液沉淀室，置于4℃冰箱中過夜，待細(xì)胞自然沉淀并干燥后，采用邁-格-姬(May-Grun-wald-Giemsa，MGG)染色法，光鏡下觀察細(xì)胞形態(tài)、分類及數(shù)量[10]。依據(jù)鏡下細(xì)胞計(jì)數(shù)及形態(tài)，將炎性反應(yīng)程度分為4級：(1)正常：細(xì)胞數(shù)≤200個(gè)/0.5 mL且未見炎性反應(yīng)細(xì)胞(中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、激活淋巴細(xì)胞、激活單核細(xì)胞、漿細(xì)胞)；(2)輕度：細(xì)胞數(shù)≤200個(gè)/0.5 mL但可見炎性反應(yīng)細(xì)胞，或細(xì)胞數(shù)201～500個(gè)/0.5 mL；(3)中度：細(xì)胞數(shù)501～2000個(gè)/0.5 mL；(4)重度：細(xì)胞數(shù)>2000個(gè)/mL(自然沉淀法的細(xì)胞收集率為15%左右)。依據(jù)鏡下細(xì)胞形態(tài)及分類將炎性反應(yīng)類型分為：(1)淋巴細(xì)胞性炎性反應(yīng)；(2)淋巴細(xì)胞與中性粒細(xì)胞性炎性反應(yīng)；(3)淋巴細(xì)胞與嗜酸性粒細(xì)胞性炎性反應(yīng)；(4)淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞與嗜酸性粒細(xì)胞性炎性反應(yīng)。并觀察有無激活淋巴細(xì)胞、激活單核細(xì)胞及漿細(xì)胞。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)(四分位數(shù)間距)表示。計(jì)數(shù)資料以率(%)表示。腦脊液常規(guī)和細(xì)胞學(xué)兩種方法判斷患者炎性反應(yīng)的差異性分析采用配對χ2檢驗(yàn)，一致性分析用Kappa一致性檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1腦脊液細(xì)胞學(xué)

2.1.1炎性反應(yīng)程度：237例AQP4-IgG陽性的NMOSD患者均完成腦脊液細(xì)胞學(xué)檢測。細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果顯示正常117例(49.4%)，120例(50.6%)可見炎性反應(yīng)，其中輕度炎性反應(yīng)63例(26.6%)，中度炎性反應(yīng)43例(18.1%)，重度炎性反應(yīng)14例(5.9%)。

2.1.2炎性反應(yīng)分類：120例腦脊液細(xì)胞學(xué)異常的NMOSD患者中，95例(79.2%)為淋巴細(xì)胞性炎性反應(yīng)(圖1A)，其炎性反應(yīng)程度為輕、中、重的患者分別為54、35、6例；20例(16.7%)為淋巴細(xì)胞與中性粒細(xì)胞性炎性反應(yīng)(圖1B)，其炎性反應(yīng)程度為輕、中、重的患者分別為8、7、5例，中性粒細(xì)胞占白細(xì)胞總數(shù)的百分比范圍為1%～85%；4例(3.3%)患者為淋巴細(xì)胞與嗜酸性粒細(xì)胞性炎性反應(yīng)(圖1C)，其炎性反應(yīng)程度為輕、中、重的患者分別為1、1、2例，嗜酸性粒細(xì)胞占白細(xì)胞總數(shù)的百分比為5%～20%；1例(0.8%)患者為淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞為主的炎性反應(yīng)，并可見嗜酸性粒細(xì)胞，其細(xì)胞總數(shù)為5000/0.5 mL，淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞比值為分別為68%、8%、20%、4%。

2.1.3激活淋巴細(xì)胞、激活單核細(xì)胞、漿細(xì)胞：120例腦脊液細(xì)胞學(xué)異常的NMOSD患者中，71例(30.0%)可見激活淋巴細(xì)胞(圖1A)，11例(4.6%)可見激活單核細(xì)胞，15例(6.3%)可見漿細(xì)胞(圖1D)。

2.2腦脊液OB檢查176例患者行OB檢查，其中腦脊液特異性O(shè)B陽性47例(26.7%)。

2.3腦脊液常規(guī)、生化檢查81例患者行腦脊液常規(guī)、生化檢查，腦脊液常規(guī)白細(xì)胞計(jì)數(shù)為(0～138)×106/L，中位數(shù)6×106/L，四分位數(shù)間距為14×106/L，其中白細(xì)胞計(jì)數(shù)≤5×106/L者35例，(5～10)×106/L者20例(24.7%)，(10～50)×106/L者19例(23.5%)，>50×106/L者7例(8.6%)。腦脊液蛋白為0.20～1.67 g/L，平均(0.514±0.26)g/L，<0.45 g/L者41例(50.6%)，(0.45～1.00)g/L者37例(45.7%)，(1.00～1.50)g/L者1例(1.2%)，>1.5 g/L者2例(2.5%)。

2.4一致性檢驗(yàn)對81例行腦脊液細(xì)胞學(xué)與腦脊液常規(guī)計(jì)數(shù)檢查的患者進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，腦脊液常規(guī)細(xì)胞數(shù)>5×106/L者46例(56.8%)，腦脊液細(xì)胞學(xué)提示炎性改變亦為46例(56.8%)，兩種方法判斷患者炎性反應(yīng)的陽性率比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=1.0)。對兩種檢測方法行Kappa一致性檢驗(yàn)，結(jié)果示兩種檢驗(yàn)方法的一致性一般(表1)。

注：AQP4-IgG：水通道蛋白4抗體；NMOSD：視神經(jīng)脊髓炎譜系疾?。籄：淋巴細(xì)胞性炎性反應(yīng)(箭頭所示為激活淋巴細(xì)胞)；B：淋巴細(xì)胞與中性粒細(xì)胞性炎性反應(yīng)(箭頭所示為中性粒細(xì)胞)；C：淋巴細(xì)胞與嗜酸性粒細(xì)胞性炎性反應(yīng)(箭頭所示為嗜酸性粒細(xì)胞)；D：淋巴細(xì)胞與中性粒細(xì)胞(黑色箭頭所示)為主炎性反應(yīng)，偶見嗜酸性粒細(xì)胞(藍(lán)色箭頭所示)，并可見漿細(xì)胞(紅色箭頭所示) 圖 1 AQP4-IgG陽性的NMOSD患者腦脊液細(xì)胞學(xué)典型表現(xiàn)(邁-格-姬染色，×300)

腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查正常異常合計(jì)腦脊液常規(guī)白細(xì)胞計(jì)數(shù)≤5×106/L241135>5×106/L113546合計(jì)354681

注：Kappa=0.447，P<0.01

3 討論

本研究結(jié)果顯示，約半數(shù)AQP4-IgG陽性的NMOSD患者腦脊液細(xì)胞學(xué)呈炎性反應(yīng)，炎性反應(yīng)程度以輕中度為主，少數(shù)患者可呈重度炎性反應(yīng)；炎性反應(yīng)類型以淋巴細(xì)胞性炎性反應(yīng)為主，也可見中性粒細(xì)胞與嗜酸性粒細(xì)胞；腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查還可見激活淋巴細(xì)胞、激活單核細(xì)胞和漿細(xì)胞；該病例組患者腦脊液OB陽性率明顯低于多發(fā)性硬化患者。

AQP4-IgG是NMOSD明確的致病性抗體，約68%～91%的患者血清中可檢測到該抗體[1-2]。中樞神經(jīng)系統(tǒng)的AQP4高表達(dá)于脊髓、視神經(jīng)、腦干、下丘腦、腦室周圍區(qū)，也表達(dá)于血管周圍、室管膜周、極后區(qū)及視上核等[1]。在細(xì)胞水平，AQP4主要表達(dá)在星形膠質(zhì)細(xì)胞的足突[2]。AQP4-IgG在外周產(chǎn)生后，通過通透性增加或細(xì)胞外途徑進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)與AQP4結(jié)合，從而引起一系列免疫反應(yīng)。與多發(fā)性硬化相比，NMOSD腦脊液細(xì)胞數(shù)增多更常見，腦脊液常規(guī)白細(xì)胞數(shù)>50×106/L可作為NMOSD診斷的支持標(biāo)準(zhǔn)[11]。本研究結(jié)果顯示，237例AQP4-IgG陽性的NMOSD患者中120例腦脊液細(xì)胞學(xué)顯示細(xì)胞數(shù)增高，占50.6%，這與Jarius等[8]報(bào)道的50.5%接近。本組患者炎性反應(yīng)程度輕、中、重的比例為26.6%(63例)、18.1%(43例)、5.9%(14例)，與腦脊液常規(guī)細(xì)胞數(shù)增多的趨勢基本一致。對81例腦脊液常規(guī)、生化、細(xì)胞學(xué)數(shù)據(jù)均完整的AQP4-IgG陽性的NMOSD患者進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，腦脊液常規(guī)細(xì)胞數(shù)增高(>5×106/L)與細(xì)胞學(xué)異常患者的陽性率相等，但兩種檢測方法的一致性一般(Kappa值=0.447，P<0.01)，表明腦脊液細(xì)胞學(xué)異常與腦脊液常規(guī)的細(xì)胞數(shù)增多不完全平行。因細(xì)胞學(xué)腦脊液的檢測量為0.5 mL，遠(yuǎn)大于腦脊液常規(guī)的檢測量，并可從細(xì)胞類型、比例上進(jìn)行更深入的細(xì)胞形態(tài)學(xué)評價(jià)，因此它較腦脊液常規(guī)檢查能提供更多信息，更能反映腦脊液的炎性狀態(tài)[12-13]，這似乎解釋了兩種檢測方法一致性一般的原因。

本組120例腦脊液細(xì)胞學(xué)呈炎性反應(yīng)的AQP4-IgG陽性的NMOSD患者中，以淋巴細(xì)胞性炎性反應(yīng)者為主，達(dá)95例，占總炎性反應(yīng)患者的79.2%，這與既往研究結(jié)果一致[8]。其原因可能與淋巴細(xì)胞在NMOSD免疫機(jī)制中的重要作用有關(guān)。AQP4-IgG所屬IgG1亞型的活動(dòng)有賴于T淋巴細(xì)胞的存在，T淋巴細(xì)胞還參與免疫耐受的打破、粒細(xì)胞至中樞神經(jīng)系統(tǒng)的動(dòng)員、炎性反應(yīng)的介導(dǎo)等過程[5]。B淋巴細(xì)胞則可演變?yōu)闈{細(xì)胞，參與抗體合成[7]。但腦脊液細(xì)胞學(xué)尚不能分辨T、B淋巴細(xì)胞，需要借助流式細(xì)胞儀或免疫組化進(jìn)行細(xì)胞因子的檢測。

本組21例NMOSD患者的腦脊液細(xì)胞學(xué)可見明確的中性粒細(xì)胞，其中20例呈淋巴細(xì)胞與中性粒細(xì)胞性炎性反應(yīng)，1例呈淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞與嗜酸性粒細(xì)胞性炎性反應(yīng)。中性粒細(xì)胞來源于外周血細(xì)胞，一般不出現(xiàn)于正常的腦脊液細(xì)胞學(xué)中。既往多個(gè)研究結(jié)果顯示，視神經(jīng)脊髓炎(neuromyelitis optica，NMO)病灶區(qū)域可見中性粒細(xì)胞是NMO有別于多發(fā)性硬化的特點(diǎn)[2-3]，NMO患者腦脊液中的中性粒細(xì)胞及粒細(xì)胞集落刺激因子水平也明顯升高[3]。AQP4-IgG所介導(dǎo)的補(bǔ)體激活導(dǎo)致外周中性粒細(xì)胞進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，并通過中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶依賴機(jī)制參與早期NMO病灶的進(jìn)展[14]。此外，中性粒細(xì)胞還可加劇NMO的炎性反應(yīng)水平[14]。部分NMOSD患者腦脊液中性粒細(xì)胞顯著升高并可在細(xì)胞學(xué)分類中占優(yōu)勢[8]。如本組患者中性粒細(xì)胞比值最高可達(dá)85%，高度類似細(xì)菌引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染。但NMOSD患者腦脊液常規(guī)的白細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯低于大部分細(xì)菌性腦膜炎的白細(xì)胞計(jì)數(shù)，如本組患者腦脊液常規(guī)白細(xì)胞計(jì)數(shù)最高為138×106/L，此特點(diǎn)有助于鑒別中樞神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)菌性感染。

該研究結(jié)果顯示，120例腦脊液呈炎性反應(yīng)的NMOSD患者中，5例腦脊液細(xì)胞學(xué)可見嗜酸性粒細(xì)胞，其中1例與中性粒細(xì)胞同時(shí)出現(xiàn)。嗜酸性粒細(xì)胞在NMO中的作用尚不完全清楚，但它的出現(xiàn)也是NMO病灶區(qū)域或腦脊液比較特征性的表現(xiàn)[11，15-16]。有研究發(fā)現(xiàn)，NMO脊髓病變中的嗜酸性粒細(xì)胞明顯增加，并證實(shí)CC趨化因子受體3(嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子的主要受體)在NMO病灶區(qū)可強(qiáng)力趨化嗜酸性粒細(xì)胞[16]?；罨氖人嵝粤＜?xì)胞從顆粒中釋放多種細(xì)胞毒性因子參與炎性反應(yīng)[15]。嗜酸性粒細(xì)胞的激活在NMO的病變過程中是原發(fā)事件還是繼發(fā)事件尚未明確[14]。因AQP4-IgG介導(dǎo)的補(bǔ)體激活可導(dǎo)致多種趨化因子如補(bǔ)體C5a的產(chǎn)生，所以嗜酸性粒細(xì)胞的活化可能是補(bǔ)體激活的結(jié)果[15]。

本研究顯示，在120例腦脊液細(xì)胞學(xué)異常的患者中，71例可見激活淋巴細(xì)胞，11例可見激活單核細(xì)胞。淋巴細(xì)胞是NMO免疫反應(yīng)中重要的免疫細(xì)胞，被激活后可能參與抗原呈遞、免疫調(diào)節(jié)等過程。激活的單核細(xì)胞與巨噬細(xì)胞屬于同一系統(tǒng)，在NMO中可能參與清理由星形膠質(zhì)細(xì)胞和粒細(xì)胞滲透產(chǎn)生的細(xì)胞殘余物[4]。

該組176例行腦脊液OB檢查的患者中47例腦脊液特異性O(shè)B陽性，陽性率為26.7%。這與國外報(bào)道的OB陽性率10%～30%基本一致，但低于多發(fā)性硬化的80%～90%[17]，提示NMOSD患者腦脊液OB陽性率低是其區(qū)別于多發(fā)性硬化的一項(xiàng)重要實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。漿細(xì)胞作為抗體合成細(xì)胞[7]，其出現(xiàn)提示可能存在鞘內(nèi)合成。目前認(rèn)為AQP4-IgG是外周合成的抗體，合成之后進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)[3]。本組患者AQP4-IgG的檢測均來源于血清，反映AQP4-IgG多為外周合成。但有少部分研究證實(shí)在NMO的起病階段可能存在鞘內(nèi)合成的AQP4-IgG，并直接參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)NMO病灶的形成[18]。本組患者腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)15例可見漿細(xì)胞，提示部分AQP4-IgG可能為鞘內(nèi)合成，但其在NMO發(fā)病機(jī)制中的意義還需要進(jìn)一步的研究。

從性別構(gòu)成上講，本研究的患者女性與男性之比為7.8∶1，女性患者比例高于男性，提示女性較男性更易患病。這與國外報(bào)道結(jié)果一致[2]。從年齡構(gòu)成上講，最小患者僅3歲，最大者達(dá)81歲，年齡跨度大，各年齡段均可受累，但以40歲左右的青中年女性為好發(fā)人群。這些人口學(xué)特征表明本研究所收集的病例具有一定代表性。

綜上所述，本研究通過對AQP4-IgG陽性的NMOSD患者腦脊液細(xì)胞學(xué)的分析發(fā)現(xiàn)，50.6%的患者腦脊液細(xì)胞學(xué)呈炎性反應(yīng)，其炎性反應(yīng)類型可見淋巴細(xì)胞性炎性反應(yīng)、淋巴細(xì)胞與中性粒細(xì)胞性炎性反應(yīng)、淋巴細(xì)胞與嗜酸性粒細(xì)胞性炎性反應(yīng)及淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞與嗜酸性粒細(xì)胞性炎性反應(yīng)；腦脊液細(xì)胞學(xué)可見中性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞是NMOSD相對特異的表現(xiàn)；此外，AQP4-IgG陽性的NMOSD患者腦脊液細(xì)胞學(xué)還可見激活淋巴細(xì)胞、激活單核細(xì)胞和漿細(xì)胞。以上腦脊液細(xì)胞學(xué)特征有助于為AQP4-IgG陽性的NMOSD提供診斷依據(jù)，并為揭示AQP4-IgG獨(dú)特的致病機(jī)制提供思路。

[1]Wingerchuk DM，Lennon VA，Lucchinetti CF，et al. The spectrum of neuromyelitis optica[J]. Lancet Neurol，2007，6：805-815.

[2]Wingerchuk DM. Neuromyelitis optica spectrum disorders[J]. Continuum (Minneap Minn)，2010，16：105-121.

[3]Papadopoulos MC，Verkman AS. Aquaporin 4 and neuromyelitis optica[J]. Lancet Neurol，2012，11：535-544.

[4]Hendriks JJ，Teunissen CE，de Vries HE et al. Macrophages and neurodegeneration[J]. Brain Res Brain Res Rev，2005，48：185-195.

[5]Bradl M，Misu T，Takahashi T，et al. Neuromyelitis optica：Pathogenicity of patient immunoglobulininvivo[J]. Ann Neurol，2009，66：630-643.

[6]Ratelade J，Zhang H，Saadoun S，et al. Neuromyelitis optica IgG and natural killer cells produce NMO lesions in mice without myelin loss[J]. Acta Neuropathol，2012，123：861-872.

[7]Chihara N，Aranami T，Sato W，et al. Interleukin 6 signaling promotes anti-aquaporin 4 autoantibody production from plasmablasts in neuromyelitis optica[J]. Proc Natl Acad Sci USA，2011，108：3701-3706.

[8]Jarius S，Paul F，F(xiàn)ranciotta D，et al. Cerebrospinal fluid findings in aquaporin-4 antibody positive neuromyelitis optica：Results from 211 lumbar punctures[J]. J Neurol Sci，2011，306：82-90.

[9]中國免疫學(xué)會(huì)神經(jīng)免疫學(xué)分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)神經(jīng)免疫學(xué)組，中國醫(yī)師協(xié)會(huì)神經(jīng)內(nèi)科分會(huì)神經(jīng)免疫專業(yè)委員會(huì). 中國視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病診斷與治療指南[J]. 中國神經(jīng)免疫學(xué)和神經(jīng)病學(xué)雜志，2016，23(02)：155-166.

[10]粟秀初，孔繁元. 神經(jīng)系統(tǒng)臨床腦脊液細(xì)胞學(xué)[M]. 北京：人民軍醫(yī)出版社，2001.34-36.

[11]Tan CT，Mao Z，Qiu W，et al. International consensus diagnostic criteria for neuromyelitis optica spectrum disorders[J]. Neurology，2016，86：491-492.

[12]趙燕環(huán)，邵宇權(quán)，任海濤，等.神經(jīng)精神狼瘡腦脊液細(xì)胞學(xué)特點(diǎn)[J].中國現(xiàn)代神經(jīng)疾病雜志，2013，13：132-135.

[13]關(guān)鴻志，陳琳，崔麗英，等. 吉蘭-巴雷綜合征的腦脊液細(xì)胞學(xué)特點(diǎn)及診斷意義[J]. 協(xié)和醫(yī)學(xué)雜志，2015，6 ：14-17.

[14]Saadoun S，Waters P，MacDonald C，et al. Neutrophil protease inhibition reduces neuromyelitis optica-immunoglobulin G-induced damage in mouse brain[J]. Ann Neurol，2012，71：323-333.

[15]Lucchinetti CF，Mandler RN，McGavern D，et al. A role for humoral mechanisms in the pathogenesis of Devic’s neuromyelitis optica[J]. Brain，2002，125：1450-1461.

[16]Correale J，F(xiàn)iol M. Activation of humoral immunity and eosinophils in neuromyelitis optica[J]. Neurology，2004，63：2363-2370.

[17]Reiber H，Teut M，Pohl D，et al. Paediatric and adult multiple sclerosis：Age-related differences and time course of the neuroimmunological response in cerebrospinal fluid[J]. Mult Scler，2009，15：1466-1480.

[18]Bennett JL，Lam C，Kalluri SR，et al. Intrathecal pathogenic anti-aquaporin-4 antibodies in early neuromyelitis optica[J]. Ann Neurol，2009，66：617-629.