劉暢 張敏 劉恒方 陳寧寧 崔明 吳世陶 張植劉勛 吳德福 徐天陽 李明磊

脊髓小腦性共濟失調(diào)(spinocerebellar ataxias，SCAs)是以進展性的小腦共濟失調(diào)為表現(xiàn)的常染色體顯性遺傳性神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病[1]。SCAs存在多種亞型，且各亞型臨床癥狀相似，交替重疊，通過臨床表現(xiàn)進行鑒別診斷困難，只能依靠基因診斷進行分型。其中SCA1型進展比其他常見的SCA2、SCA3、SCA6及SCA7進展更為迅速[2]。目前該病尚無特異性治療方法，主要為支持療法，對患者及家庭危害巨大。因此，對有SCA患者的家系成員應早期進行基因診斷，遺傳咨詢及產(chǎn)前診斷具有重要的臨床意義及社會價值。對于沒有臨床癥狀的ATXN1基因CAG序列異常擴增者雖不能確診為SCA1，但可作為遺傳咨詢?，F(xiàn)報告一例SCA1型患者家系譜的分析結果。

1 家系報告

先證者李某，女性，49歲。以“雙下肢無力伴步態(tài)不穩(wěn)6年”就診作者醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科。6年前無明顯誘因出現(xiàn)雙下肢無力，步態(tài)不穩(wěn)，癥狀緩慢加重，2年前出現(xiàn)進行性言語不清，音調(diào)改變，并出現(xiàn)吞咽困難、進食易嗆咳，雙上肢不自主震顫，緊張和活動后加重，現(xiàn)已臥床。發(fā)病以來，體重下降約10 kg。入院查體：雙眼球上視活動不充分，雙耳聽力下降，伸舌略左偏，舌肌萎縮，舌肌纖顫，四肢肌肉萎縮，左上肢肌力4+級，右上肢肌力5-級，雙下肢肌力3級，四肢肌張力正常，四肢腱反射減弱，雙側(cè)巴賓斯基征陽性，雙側(cè)霍夫曼征陽性，雙側(cè)指鼻試驗、跟膝脛試驗欠穩(wěn)準。神經(jīng)電生理檢查結果顯示，左正中神經(jīng)、雙尺神經(jīng)、雙脛后神經(jīng)、左腓總神經(jīng)運動傳導速度(MCV)減慢，雙正中神經(jīng)感覺傳導速度(SCV)減慢；體感誘發(fā)電位(SEP)結果顯示雙上肢N20未引出波形，雙上肢深感覺傳導功能異常；腦干聽覺誘發(fā)電位(BAEP)雙側(cè)聽性腦干反應(ABR)檢測顯示，左側(cè)ARB檢測發(fā)現(xiàn)Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ波出波不良，右側(cè)ARB檢測發(fā)現(xiàn)Ⅲ波潛伏時延遲，波間差延長，Ⅰ、Ⅴ波出波尚可。視覺誘發(fā)電位(VEP)檢查顯示雙側(cè)VEP-P100潛伏時未見異常。頭顱及脊髓MRI檢查見圖1。

圖 1 先證者(Ⅲ7)脊髓MRI檢查顯示頸胸段脊髓整體偏細(A)，頭顱MRI檢查顯示小腦萎縮，未見明顯異常信號(B) 圖 2 先證者者妹妹(Ⅲ9)頭顱MRI檢查結果顯示小腦萎縮

先證者妹妹(Ⅲ9)，女，47歲。6年前無明顯誘因出現(xiàn)四肢乏力，步態(tài)不穩(wěn)，雙手笨拙，伴言語不清及飲水嗆咳，近2年來自覺上訴癥狀加重。查體：雙眼上視不充分，右上肢及雙下肢肌張力增高，左上肢肌張力正常，四肢肌力4-級，四肢腱反射正常，雙側(cè)巴賓斯基征陽性，雙側(cè)指鼻試驗、跟膝脛試驗欠穩(wěn)準，閉目難立征陽性。于作者醫(yī)院行頭顱MRI檢查結果顯示小腦萎縮(圖2)。神經(jīng)電生理檢查可見異常(表1)。

先證者第2個妹妹(Ⅲ11)，女，44歲。8年前出現(xiàn)雙下肢乏力，步態(tài)不穩(wěn)，伴言語不清，飲水嗆咳，6年前曾就診于某醫(yī)院診斷為“共濟失調(diào)”，2年前言語不清、步態(tài)不穩(wěn)加重，1年前出現(xiàn)雙下肢震顫，緊張及活動后加重。查體：眼球上視時活動不充分，四肢肌張力正常，雙上肢肌力5級，雙下肢肌力5-級，四肢腱反射正常，雙側(cè)巴賓斯基征陽性。

表1 SCA1型患者家系神經(jīng)電生理檢查結果

注：SCA：脊髓小腦性共濟失調(diào)，表2、圖3同；MCV：運動傳導速度；SCV：感覺傳導速度；SEP：體感誘發(fā)電位；BAEP：腦干聽覺誘發(fā)電位；VEP：視覺誘發(fā)電位

先證者姨媽(Ⅱ6)，女性，66歲。20年前出現(xiàn)雙下肢乏力，站立行走困難，4年前摔倒致左股骨頸骨折，行髖關節(jié)置換術后坐輪椅出行。查體：舌肌震顫，四肢肌張力高，雙上肢肌力5級，雙下肢肌力3級，四肢腱反射正常，雙側(cè)指鼻試驗、跟膝脛試驗欠穩(wěn)準。

先證者母親(Ⅱ4)已去世，據(jù)家屬反映亦有類似臨床表現(xiàn)，具體不詳。

患者家系中4例為臨床表現(xiàn)陽性，均為女性，均排除代謝、中毒等可能影響神經(jīng)傳導的因素，其臨床特點見表2?；颊呒蚁祱D譜及神經(jīng)電生理檢查結果見圖3和表1。

經(jīng)患者及家屬知情同意，對先證者及家族中4代共8人取血清進行SCAs致病基因檢測，包括Ⅱ6、Ⅲ7、Ⅲ9、Ⅲ11、Ⅳ16(30歲)、Ⅳ18(22歲)、Ⅳ19(9歲)、Ⅴ24(5歲)。血液標本送至北京信諾佰世醫(yī)學檢驗所采用PCR-STR分析法檢查SCAs相關基因，結果顯示8人的SCA1致病基因ATXN1基因CAG均發(fā)生異常擴增(正常參考范圍為<39次)，其中家系Ⅲ11CAG重復次數(shù)為45次，Ⅱ6重復次數(shù)為39次，余6名成員(Ⅲ7、Ⅲ9、Ⅳ16、Ⅳ18、Ⅳ19、Ⅴ24)重復次數(shù)均為44次。

表2 SCA1家系中4例有癥狀者臨床表現(xiàn)

注：：鍵康男性；：健康女性；男性患者；：女性患者；：先證者；：死亡；？：疑似患者 圖 3 SCA1患者家系圖譜

2 討論

流行病學研究表明，SCA1患者的患病率為(1～2)/10萬，世界上SCA1患者占所有SCA類型的6%[1]。其臨床表現(xiàn)復雜，主要為進展性的小腦共濟失調(diào)及腦干功能損害，早期可表現(xiàn)為步態(tài)失調(diào)、攪拌式語言、平衡困難、眼球震顫以及吞咽困難，后期表現(xiàn)為眼球慢掃視運動、眼球上視不充分、辨距不良、輪替動作障礙、肌張力減弱，進展期可出現(xiàn)肌萎縮、本體感覺缺失、認知損害、舞蹈癥、張力失常、延髓功能損害癥狀[1]、聲帶麻痹。本家系4例患者的發(fā)病情況基本符合SCA1型特點，均以步態(tài)、肢體的共濟失調(diào)為首發(fā)癥狀，Ⅱ6的癥狀最輕，僅表現(xiàn)為肢體共濟失調(diào)及眼球上視不充分，Ⅲ7、Ⅲ9和Ⅲ11在此表現(xiàn)上還出現(xiàn)構音障礙，先證者癥狀最重伴有音調(diào)改變，很難辨別其說話的內(nèi)容，先證者Ⅲ7和Ⅲ11有舌肌萎縮及舌肌纖顫、飲水嗆咳，四肢肌肉萎縮無法自行行走，并且伴有肢體震顫，基本與文獻報道的SCA1型復雜的癥狀相符合，難以嚴格按照臨床表現(xiàn)分期，并且本家系出現(xiàn)的肢體震顫文獻中尚未提及，在Ⅱ代及Ⅲ代觀察到了遺傳早現(xiàn)現(xiàn)象。

SCA是常染色體顯性遺傳病，有20余種基因型，不同分型其臨床特點以及預后各不相同。SCA2、SCA3和SCA1最難鑒別，其臨床特點相似，交替重疊[3-4]。SCA2患者主要表現(xiàn)為身體上半部分的共濟失調(diào)，以及明顯、頻繁的姿勢性震顫，眼慢掃視運動突出，腱反射消失嚴重；SCA3患者在疾病早期可出現(xiàn)明顯的錐體外系癥狀，有時伴有輕微的共濟失調(diào)，眼球震顫、眼球上視不充分癥狀比SCA1患者出現(xiàn)的幾率更大且更早[4]；另外有研究證實，SCA1比SCA2及SCA3在1年內(nèi)進展更為迅速，故當患者在小腦共濟失調(diào)基礎上出現(xiàn)腦干功能損害，可首先進行基因檢測這幾型[1]。嚴重并且廣泛的腱反射消失多見于SCA2、SCA3及SCA4型，但SCA1型不常見[5]。SCA6發(fā)病較晚，通常在50～60歲發(fā)病。SCA17的癥狀更為多樣，并伴隨錐體外系癥狀及認知水平下降。SCA5、SCA6及SCA8通常表現(xiàn)為單純的小腦癥狀，很少有表明廣泛的神經(jīng)系統(tǒng)病變的癥狀，進展速度較SCA1慢。如患者出現(xiàn)黃斑病變引起的視力下降，幾乎可以把SCA7的診斷放到第一位，并且家族里有視力下降的表現(xiàn)也可以考慮SCA7[1，6]。

神經(jīng)電生理研究發(fā)現(xiàn)，SCA1患者一般有神經(jīng)傳導異常，41%的患者有異常的VEP，41% SEP異常，73% BAEP異常，運動誘發(fā)電位在大部分患者中也存在異常[7-8]。此家系中對8名成員進行了神經(jīng)電生理檢查，均顯示有不同程度的異常，在臨床癥狀為SCA1的4例患者尤為典型，其中MCV 異常2例，SCV異常1例，SEP異常3例，BEAP異常4例，VEP均為正常，考慮SCA1主要累及小腦及腦干，對于患者的運動、淺感覺、深感覺及聽覺誘發(fā)都有不同程度的影響，此4例SCA1患者的臨床表現(xiàn)及病理表現(xiàn)與之相符。由于該研究病例數(shù)較少，有關SCA1的具體電生理表現(xiàn)有待于進一步研究。

已有癥狀SCA1患者經(jīng)磁共振形態(tài)測量學(voxel-based morphometry)檢查可發(fā)現(xiàn)腦干、小腦灰質(zhì)及白質(zhì)體積減少，亦可見脊髓萎縮[1]。家系Ⅲ9患者MRI結果顯示小腦萎縮，頸胸段脊髓整體偏細。SCA1患者出現(xiàn)臨床癥狀之前，常規(guī)MRI對這個階段的敏感性較低，Quantitative MRI可記錄到輕微的運動神經(jīng)元變性，小腦萎縮以及腦干灰質(zhì)萎縮[9-10]。PET(positron emission tomography)可檢測到小腦、腦橋甚至小腦幕上的低代謝，表明這些結構發(fā)生神經(jīng)元變性[11]。對于家系里無臨床癥狀者可行這兩項檢查，以了解腦部情況。

SCA1 是位于常染色體6p22-23上的ATXN1基因CAG序列異常擴增，在編碼ataxia-1蛋白時產(chǎn)生異常的多聚谷氨酰胺鏈延長，干擾正常的蛋白功能，導致神經(jīng)毒性[1，3]。ATXN1基因CAG序列異常擴增達39或以上時可提示SCA1[1]。但基因?qū)W檢測對于無臨床癥狀的發(fā)現(xiàn)CAG異常擴增的高危人群只能作為基因咨詢，尚不能直接確診，所以該家族里經(jīng)檢測存在ANTX1的CAG序列有異常擴增但無臨床癥狀的另4人暫不能診斷為SCA1。SCA1一般于30～40歲發(fā)病，外顯率超過95%，與年齡相關，但在兒童時期以及60歲以后發(fā)病者也偶有記錄[12]。歐洲一項對317例確診為SCA1的研究表明，ANTX1基因上擴增的和正常的序列均對于預測發(fā)病年齡起到很大的作用[13]，SCA1患者的發(fā)病年齡受ATXN1擴增鏈和正常鏈共同影響，而且正常鏈發(fā)揮積極的影響，所以CAG序列擴增的次數(shù)也不能用于預測被檢者的發(fā)病年齡、臨床表現(xiàn)以及進展速度，可一定程度上作為參考[1，13]。有證據(jù)表明CAG的重復次數(shù)與疾病嚴重程度密切相關，重復次數(shù)越多，疾病發(fā)生的年齡越早并且越嚴重[2，13]。該家系患者Ⅲ11經(jīng)基因檢測CAG序列重復次數(shù)最多，其發(fā)病年齡為36歲，是家族中最早發(fā)病者，且進展程度相對Ⅲ9及Ⅱ6迅速；Ⅱ6是CAG序列重復最少者，且臨床癥狀也最輕。成年后發(fā)病的SCA1患者，從開始發(fā)病至死亡時間間隔一般為10～30年；兒童時期發(fā)病的SCA1(13歲前癥狀出現(xiàn))一般病情進展更迅速，癥狀更嚴重，一般于16歲前夭折[1]。研究結果顯示，于嬰兒和青少年時期發(fā)病的SCA1者可檢測出存在大量重復的CAG序列，一般達50次以上，患者病程進展迅速且大部分為男性，多有面肌舌肌萎縮、構音困難、骨骼肌萎縮、眼肌麻痹表現(xiàn)，且與疾病進程不相關[1]。該家系中盡管Ⅳ19和Ⅴ24為年幼的擴增基因攜帶者，但未檢測到存在大量重復的CAG序列，推測其發(fā)生嚴重的進展迅速的青少年SCA1概率較低，應密切跟蹤隨訪其30歲以后的情況。

綜上所述，SCA1患者的臨床表現(xiàn)豐富多樣，雖然具有一定特點，但不能依靠臨床表現(xiàn)及MRI檢查對SCA1和其他類型的SCA進行鑒別診斷，其確診必須依賴分子基因?qū)W檢測。SCA患者后代發(fā)病率較高，且SCA1進展最為迅速，對家族成員盡早進行基因篩查對家庭及社會具有重要意義。

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