司建榮 張雅麗

2015-07由國際視神經(jīng)脊髓炎診斷小組(IPND)公布了《視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)的國際共識》(簡稱“國際標(biāo)準(zhǔn)”)[1]，2016-05中國免疫學(xué)會(huì)神經(jīng)免疫學(xué)分會(huì)等公布了《中國視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病診斷與治療指南》(簡稱“中國指南”)[2]。盡管仍有一些免疫介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)炎性脫髓鞘疾病既不能滿足國際標(biāo)準(zhǔn)和中國指南，也不能診斷為其他疾病，需要密切結(jié)合臨床、影像學(xué)和免疫標(biāo)記物的隨訪觀察，但就目前來說，國際標(biāo)準(zhǔn)和中國指南均具有很高的權(quán)威性、科學(xué)性，為視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病(NMOSD)的早期診斷、準(zhǔn)確診斷提供了簡明、實(shí)用的依據(jù)[3]。

國際標(biāo)準(zhǔn)和中國指南中，診斷NMOSD的關(guān)鍵依據(jù)是血清水通道蛋白-4抗體(aquaporin-4 immunoglobulin G antibodies，AQP4-IgG)和核心臨床特征(core clinical characteristics，CCC)。即使AQP4-IgG陰性(檢測陰性或未知AQP4-IgG情況)以及病變未累及視神經(jīng)和脊髓，也能確立NMOSD的診斷。

CCC有6種(組)[1]：(1)視神經(jīng)炎；(2)急性脊髓炎；(3)最后區(qū)綜合征，即其他原因不能解釋的呃逆、或惡心和嘔吐；(4)急性腦干綜合征；(5)癥狀性發(fā)作性睡眠病或急性間腦臨床綜合征，并且頭顱MRI顯示間腦有典型的NMOSD 病灶；(6)癥狀性大腦綜合征，并且頭顱MRI顯示大腦有典型的NMOSD病灶。實(shí)際上，每一種CCC包含了臨床表現(xiàn)(癥狀與體征)和對應(yīng)的MRI表現(xiàn)兩個(gè)部分，6種CCC分別代表了CNS不同的空間區(qū)域。

但國際標(biāo)準(zhǔn)和中國指南對CCC 4～6單項(xiàng)陽性的最低要求不一致，即對于AQP4-IgG陽性患者：CCC 4陽性，國際標(biāo)準(zhǔn)僅需要臨床表現(xiàn)，而中國指南僅需要MRI表現(xiàn)；CCC 5、6陽性，國際標(biāo)準(zhǔn)需要臨床表現(xiàn)+MRI表現(xiàn)，而中國指南僅需要MRI表現(xiàn)；對于AQP4-IgG陰性患者：CCC 4～6陽性，國際標(biāo)準(zhǔn)需要臨床表現(xiàn)+MRI表現(xiàn)，而中國指南僅需要MRI表現(xiàn)[1-2]。這些不同可能對NMOSD臨床診斷帶來一定困擾，不知參照哪一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)。因此，有必要進(jìn)一步探討如何靈活而不失精準(zhǔn)地綜合應(yīng)用國際標(biāo)準(zhǔn)和中國指南。

1 對國際標(biāo)準(zhǔn)中6種CCC表現(xiàn)與MRI表現(xiàn)的理解

IPND在制訂標(biāo)準(zhǔn)的過程中，形成了許多限定性結(jié)論，其中之一是“無癥狀不能診斷NMOSD”原則[1]。最終達(dá)成共識的NMOSD診斷標(biāo)準(zhǔn)為[1]：(1)要排除其他疾??；(2)至少要有1次(任何1種)與CCC相對應(yīng)的CNS癥狀的臨床發(fā)作；(3)對于AQP4-IgG陽性患者，至少有1種CCC陽性；(4)對于AQP4-IgG陰性患者，必須滿足以下條件，1)至少有2種CCC陽性，且陽性CCC中有一種是視神經(jīng)炎、急性長節(jié)段橫斷性脊髓炎或最后區(qū)綜合征；2)CCC 1有臨床表現(xiàn)，或CCC 2～6有臨床表現(xiàn)+MRI表現(xiàn)。

1.1對于AQP4-IgG陽性患者只要有1種CCC陽性，即符合最低診斷標(biāo)準(zhǔn)；CCC 1～4單項(xiàng)陽性的最低條件是有臨床表現(xiàn)，而CCC 5、6單項(xiàng)陽性的最低條件是臨床表現(xiàn)+MRI表現(xiàn)。

IPND在說明中指出，雖然CCC 1～3的臨床表現(xiàn)對NMOSD不具備定性診斷的作用，但具有非常重要的提示價(jià)值(即非常高的特異性)[1]，所以沒有要求同時(shí)具備對應(yīng)的MRI表現(xiàn)。

IPND對CCC 4(腦干綜合征)的臨床表現(xiàn)沒有強(qiáng)調(diào)，但在文獻(xiàn)中[4-5]，通常將CCC 3(最后區(qū)綜合征)歸為CCC 4的表現(xiàn)之一。 CCC 3特異的臨床表現(xiàn)被定義為頑固性呃逆、或惡心和嘔吐，即每天的大部分時(shí)間都有發(fā)作，至少持續(xù)7 d，無其他原因解釋；如果MRI上最后區(qū)/延髓背側(cè)有病灶，癥狀持續(xù)2 d即符合標(biāo)準(zhǔn)[1]。CCC 4的其他表現(xiàn)有眼球運(yùn)動(dòng)障礙、瘙癢、聽力喪失、面癱、眩暈或前庭性共濟(jì)失調(diào)、三叉神經(jīng)痛、飲水嗆咳、其他腦神經(jīng)癥狀、各種長束征等[1，4，6]；雖然其他病因(如腦出血、腦梗死、腫瘤等)也可引起上述癥狀，但I(xiàn)PND對CCC 4的定義和注釋中提出的癥狀進(jìn)展時(shí)間節(jié)點(diǎn)(癥狀達(dá)到最嚴(yán)重或持續(xù)加重的時(shí)間在4 h到3周之間)[1]，非常有助于確定NMOSD，因此CCC 4的臨床表現(xiàn)也具備較高的特異性，也不要求同時(shí)具備相應(yīng)的MRI表現(xiàn)。

IPND強(qiáng)調(diào)CCC 5、6臨床表現(xiàn)必須伴有典型的MRI表現(xiàn)，但標(biāo)準(zhǔn)中未做進(jìn)一步說明與解釋。筆者理解IPND這樣規(guī)定的原因?yàn)椋篊CC 5、6臨床表現(xiàn)形式多樣，輕重差異大，即使結(jié)合IPND對癥狀進(jìn)展時(shí)間節(jié)點(diǎn)的定義，其特異性也不高；除NMODS外，精神因素、各種感染、腫瘤、創(chuàng)傷、血管性因素、代謝紊亂、肝性腦病和急性播散性腦脊髓炎等其他疾病或因素[7-10]可引起與CCC 5、6相似的臨床表現(xiàn)，而MRI表現(xiàn)則具有較高的特征性。

NMODS引起的CCC 5(特別指丘腦、下丘腦和第三腦室周邊區(qū)域病灶)的癥狀有嗜睡、發(fā)作性睡眠病樣綜合征、厭食伴體重下降和低體溫等[1]；CCC 6的癥狀有腦病、偏身輕癱、皮層性視力障礙、昏迷、癲癇發(fā)作、頭痛、小腦性共濟(jì)失調(diào)[1，11]，以及急性播散性腦脊髓炎樣和可逆性后部腦病樣表現(xiàn)[5]。

包括了CCC 5、6在內(nèi)的、具備較高特異性的MRI表現(xiàn)有：病灶在T1WI上呈低信號，T2WI上呈高信號；病灶大多數(shù)無強(qiáng)化，絕大多數(shù)無占位效應(yīng)[1，11-12]。病灶累及下丘腦、丘腦，或中腦導(dǎo)水管、第四和第三腦室室管膜周邊；單側(cè)或雙側(cè)的、較大融合性皮質(zhì)下或深部白質(zhì)病灶；彌漫性、非均質(zhì)性或水腫性胼胝體病灶，長度≥胼胝體長度的1/2；同時(shí)累及內(nèi)囊和大腦腳的皮質(zhì)脊髓束病灶，病灶較長，可為單側(cè)或雙側(cè)；廣泛的側(cè)腦室室管膜周邊的病灶；累及延髓背側(cè)(特別是最后區(qū))的病灶，通常與上段頸髓病灶相延續(xù)；視神經(jīng)病灶范圍>視神經(jīng)長度的1/2或累及視交叉；脊髓內(nèi)病灶范圍≥3個(gè)連續(xù)的椎體節(jié)段。所以，與MRI上典型的NMODS病灶相匹配的CCC 5、6臨床表現(xiàn)才能表明是NMODS的臨床表現(xiàn)。

1.2對于AQP4-IgG陰性患者達(dá)到最低診斷標(biāo)準(zhǔn)的要求，除了強(qiáng)調(diào)上述提到的“至少有2種CCC陽性，且其中之一必須是視神經(jīng)炎、急性長節(jié)段橫斷性脊髓炎或最后區(qū)綜合征”外，最嚴(yán)格的要求是上述提到的第二條，即CCC 1只需臨床表現(xiàn)，CCC 2～4必須是臨床表現(xiàn)+MRI表現(xiàn)。因?yàn)镃CC 5～6的初步要求已為臨床表現(xiàn)+MRI表現(xiàn)，因此國際標(biāo)準(zhǔn)中沒有更進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)MRI表現(xiàn)。

為何對AQP4-IgG陰性患者要求CCC 2～6臨床表現(xiàn)+MRI表現(xiàn)才能為陽性？除依據(jù)大量的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)支持外，關(guān)鍵點(diǎn)應(yīng)是NMOSD的MRI表現(xiàn)具有較高的特征性[1，11-12]，特別是MRI表現(xiàn)與AQP4在CNS的高表達(dá)區(qū)域，或與AQP4-IgG在CNS的致病解剖部位非常吻合[13-16]。

AQP4抗體不僅是NMOSD診斷的生物標(biāo)志物，而且還具有致病性[17]。在CNS，AQP4大量存在于視神經(jīng)和脊髓，同時(shí)也遍及腦組織各部位，AQP4是AQP4-IgG的靶抗原[18]。在生理情況下，AQP4在CNS呈極性分布[19]：(1)從細(xì)胞層面講，AQP4特異性地分布在星形膠質(zhì)細(xì)胞的特定區(qū)域，如在足突上高度聚集。(2)從腦組織整體層面講，AQP4可與周邊組織形成特定結(jié)構(gòu)：星形膠質(zhì)細(xì)胞足突與軟腦膜形成膠質(zhì)界膜，即腦-蛛網(wǎng)膜下腔的腦脊液交界面；星形膠質(zhì)細(xì)胞足突可與血管形成腦-血液交界面，參與血-腦屏障的形成；室管膜與膠質(zhì)細(xì)胞足突形成腦-腦室的腦脊液交界面。當(dāng)AQP4-IgG與AQP4相結(jié)合，可導(dǎo)致星形膠質(zhì)細(xì)胞損傷和血-腦屏障破壞，進(jìn)而引起一系列NMOSD臨床表現(xiàn)[18]。當(dāng)病灶累及CNS的功能區(qū)域(如皮質(zhì)、腦干、小腦等)即會(huì)產(chǎn)生相應(yīng)的NMOSD癥狀[11]。

在CNS內(nèi)，視神經(jīng)和脊髓AQP4的信使RNA(mRNA)、蛋白及其超分子聚合物的表達(dá)明顯高于腦干、大腦皮層和小腦，這與臨床上NMOSD病變最易于累及視神經(jīng)和脊髓，也可累及腦干，但較少累及皮質(zhì)相一致[19-20]。如前所述，NMOSD典型MRI表現(xiàn)與AQP4高表達(dá)部位的一致性還體現(xiàn)在病灶范圍長(視神經(jīng)、脊髓、頸髓-延髓和皮質(zhì)脊髓束等病灶)，病灶與室管膜(中腦導(dǎo)水管、側(cè)腦室、第三和四腦室)密切相關(guān)聯(lián)。筆者認(rèn)為：典型的MRI表現(xiàn)，特別是病灶的部位分布和病灶范圍較長的特點(diǎn)，表明了AQP4-IgG在CNS的致病靶區(qū)，起到了“AQP4-IgG的影像學(xué)指示劑”效應(yīng)；在AQP4-IgG陰性情況下(特別是未知AQP4-IgG情況時(shí))，強(qiáng)調(diào)MRI表現(xiàn)，實(shí)際上隱喻著用MRI表現(xiàn)“替代” 檢測血清AQP4-IgG的價(jià)值。

2 對中國指南中 “CCC4～6臨床癥候可以為陰性”的理解

中國指南在闡述NMOSD的臨床表現(xiàn)與MRI影像特征時(shí)指出[2]：在6組(種)CCC中，視神經(jīng)炎、急性脊髓炎和延髓最后區(qū)綜合征的臨床及影像表現(xiàn)最具特征性。需要強(qiáng)調(diào)每組核心臨床癥候群與影像同時(shí)對應(yīng)存在時(shí)，支持NMOSD的診斷特異性最高，如果僅單一存在典型臨床表現(xiàn)或影像特征，其作為支持診斷的特異性會(huì)有所下降(視神經(jīng)炎的MRI特征可以為陰性，后3組臨床癥候可以為陰性)。

按照字面含義及其上下文相關(guān)內(nèi)容，可以理解為：CCC 4～6中，如果單項(xiàng)只有MRI表現(xiàn)而無對應(yīng)的臨床表現(xiàn)，可以認(rèn)定該CCC為陽性。但在臨床應(yīng)用中，筆者認(rèn)為應(yīng)該視 AQP4-IgG陽性與陰性的不同而有區(qū)別地理解和應(yīng)用。

2.1對于AQP4-IgG陽性患者前述“無癥狀不能診斷NMOSD”原則仍然有決定性作用。顯然，CCC 4～6中，單項(xiàng)僅有MRI表現(xiàn)而無臨床表現(xiàn)者，不能達(dá)到單項(xiàng)CCC陽性的最低要求。盡管CCC 5、6的MRI表現(xiàn)特異性高于臨床表現(xiàn)[1，11-12]，但無臨床表現(xiàn)時(shí)不能作為陽性判斷。

甜蕎優(yōu)良品種篩選及配套栽培技術(shù)研究…………………………… 羅中旺，金曉蕾，辛萬和，智 銳，靳偉龍，關(guān) 奎，黃潁奇（22）

2.2對于AQP4-IgG陰性患者CCC 1～3陽性判斷的標(biāo)準(zhǔn)與國際標(biāo)準(zhǔn)一致。標(biāo)準(zhǔn)中，CCC 1～3其中之一必須陽性的要求，已經(jīng)滿足了“無癥狀不能診斷NMOSD”原則，如果再有 CCC 4～6任何一種的陽性，則滿足了對AQP4-IgG陰性患者的最低診斷標(biāo)準(zhǔn)。

關(guān)鍵的問題是在CCC 4～6中，如果每種只有MRI表現(xiàn)而無對應(yīng)的臨床表現(xiàn)，能否視為陽性？筆者觀點(diǎn)與中國指南一致，認(rèn)為此時(shí)可以作為陽性看待。理由是：CCC 4～6中，MRI表現(xiàn)有高度特異性，特別是后二者的MRI表現(xiàn)特異性高于臨床表現(xiàn)[1，11-12]；MRI表現(xiàn)有AQP4-IgG在CNS致病靶區(qū)的“指示劑效應(yīng)”；另外，CCC 4～6 MRI表現(xiàn)的發(fā)生率明顯高于臨床表現(xiàn)[3，11-12，21]；IPND也指出，在縱向研究中，累計(jì)60%的NMOSD患者存在無癥狀性腦白質(zhì)病灶[1]。以此作為最低診斷標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)該不會(huì)降低診斷特異性，同時(shí)還可增加早期診斷的可能性；如要求臨床癥狀+MRI表現(xiàn)，則顯然會(huì)降低首診的診斷率。

但為何IPND 在國際標(biāo)準(zhǔn)中不如此要求？筆者認(rèn)為，IPND可能對每種CCC均采用了“無癥狀不能診斷NMOSD”原則，故每種CCC必須具備臨床表現(xiàn)；也可能考慮到臨床癥狀+MRI表現(xiàn)更能夠保證CCC 4～6對NMOSD診斷的特異性。但應(yīng)該沒有專門考慮AQP4-IgG陰性患者診斷的特殊情況：它是在CCC 1～3其中之一陽性的先決條件下，判定CCC 4～6為陽性，這樣才有診斷價(jià)值；這也正是需要探討的問題。

3 對國際標(biāo)準(zhǔn)和中國指南的綜合理解

筆者認(rèn)為，確認(rèn)每種CCC陽性的最低要求可以是：(1)對于AQP4-IgG陽性患者，CCC 1～4只要有臨床表現(xiàn)即可判斷陽性，CCC 5、6需要 MRI表現(xiàn)+臨床表現(xiàn)才可判斷陽性。(2)對于AQP4-IgG陰性患者，CCC 1只要有臨床表現(xiàn)即可判斷陽性，CCC 2、3陽性必須有臨床表現(xiàn)+MRI表現(xiàn)支持，CCC 4～6只要有MRI病灶即為陽性。

當(dāng)然，要診斷NMOSD，首先需排除其他疾病。筆者對最新NMOSD診斷標(biāo)準(zhǔn)最低要求的綜合理解是否正確，有待專家的評價(jià)。在目前細(xì)胞法檢測AQP4-IgG尚不普及，而MRI檢查較為普及的情況下，如果能夠?qū)Α皣H標(biāo)準(zhǔn)”和“中國指南”形成一致的理解，無疑對臨床診斷，特別是對AQP4-IgG陰性NMOSD的診斷有極其重要的指導(dǎo)意義。下面報(bào)道一病例，以佐證筆者的理解。

圖 1 NMOSD患者頭顱軸面T2WI序列檢查示右側(cè)視神經(jīng)較對側(cè)增粗，雙側(cè)側(cè)腦室顳角周圍白質(zhì)呈云霧狀高信號

該病例陽性臨床表現(xiàn)為視神經(jīng)炎，MRI陽性表現(xiàn)為視神經(jīng)炎、急性腦干綜合征、急性間腦綜合征和大腦綜合征。需要思考的是：在AQP4-IgG檢測結(jié)果出來之前，能否診斷為NMOSD？如按國際標(biāo)準(zhǔn)尚不能滿足診斷要求，而按中國指南則滿足診斷要求。筆者認(rèn)為也滿足NMOSD診斷要求。

圖 2 NMOSD患者頭顱冠狀面T2WI-Flair序列顯示雙側(cè)視束信號增高(箭頭所示，A)，雙側(cè)半卵圓中心、胼胝體、雙側(cè)側(cè)腦室(體部和顳角)周邊、中腦導(dǎo)水管周邊(箭頭所示，B)、第三腦室和第四腦室周邊(箭頭所示，C)廣泛的云霧狀、斑片狀高信號

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