劉燕霏，楊建德

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副豬嗜血桿菌免疫機(jī)制研究進(jìn)展

劉燕霏，楊建德通信作者

（天津農(nóng)學(xué)院 動(dòng)物科學(xué)與動(dòng)物醫(yī)學(xué)學(xué)院，天津 300384）

副豬嗜血桿菌（Hps）是常常存在于豬上呼吸道的革蘭氏陰性菌，也是革拉澤氏病的病因，該病是以多發(fā)性漿膜炎、關(guān)節(jié)炎和腦炎為特征的全身炎癥感染。近年來(lái)，對(duì)Hps的天然免疫研究表明，豬肺泡巨噬細(xì)胞（PAMs）能夠差異地上調(diào)與炎癥和吞噬有關(guān)的多種基因，細(xì)胞在接觸Hps時(shí)會(huì)產(chǎn)生多種促炎細(xì)胞因子。Hps菌株對(duì)PAMs吞噬的易感性和補(bǔ)體的殺菌作用受毒株的毒力表型影響。然而，在有Hps特異性抗體的情況下，強(qiáng)毒株容易被吞噬。抗菌藥物在養(yǎng)豬業(yè)中被普遍用于治療和控制革拉澤氏病，一些常見(jiàn)的抗菌藥物已被證明可以減少Hps的定植。本文闡述Hps天然免疫和適應(yīng)性免疫機(jī)制的研究現(xiàn)狀，以及恩諾沙星對(duì)Hps感染保護(hù)性免疫應(yīng)答的潛在影響。

副豬嗜血桿菌；先天免疫；適應(yīng)性免疫；機(jī)制；恩諾沙星

副豬嗜血桿菌（，Hps）是影響?zhàn)B豬業(yè)重要的病原菌之一。Hps主要定居在豬呼吸道，在應(yīng)激或感染等情況下引起發(fā)病，多表現(xiàn)為纖維素性多發(fā)性漿膜炎、關(guān)節(jié)炎、腦膜炎以及敗血癥，又稱(chēng)革拉澤氏病（Glasser’s disease）。該病廣泛存在于豬群中，給養(yǎng)豬業(yè)造成重大的經(jīng)濟(jì)損失[1]。除引起疾病外，Hps還常從健康豬上呼吸道被分離出。到目前為止，關(guān)于Hps的毒力與基因型/表型之間的關(guān)系尚不清楚。成功的疫苗如細(xì)菌素及同源疫苗接種可大大降低死亡率，但由于缺乏交叉保護(hù)導(dǎo)致免疫失敗的情況也時(shí)有發(fā)生。Hps與豬宿主的相互作用關(guān)系，發(fā)病或不發(fā)病，仍需進(jìn)一步研究。最近，反向疫苗學(xué)和免疫蛋白質(zhì)組學(xué)分析確定了幾個(gè)公認(rèn)的毒力相關(guān)基因和免疫原性蛋白存在于不同Hps菌株中。研究表明，用重組抗原免疫小鼠和仔豬，盡管出現(xiàn)很強(qiáng)的血清陽(yáng)轉(zhuǎn)，但只能部分抵御同源菌株的攻毒試驗(yàn)，對(duì)異源菌株缺乏交叉保護(hù)[2-3]。

由于疫苗效果不佳，治療Hps感染可依賴(lài)抗菌藥物。在Hps感染早期接受抗菌藥物的豬通常能夠在全身感染中存活下來(lái)。更具體地說(shuō)，恩諾沙星是一種有活性的氟喹諾酮類(lèi)藥物，對(duì)革蘭氏陰性和革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌均有效。恩諾沙星抑制細(xì)菌DNA旋轉(zhuǎn)酶（II型拓?fù)洚悩?gòu)酶），阻止DNA超螺旋和復(fù)制，從而導(dǎo)致細(xì)胞死亡。此外，恩諾沙星還可暫時(shí)降低豬上呼吸道中Hps的載量。盡管在不同國(guó)家間沒(méi)有一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)方法來(lái)評(píng)價(jià)Hps 藥物敏感性，但在我國(guó)和西班牙，一些分離菌株對(duì)恩諾沙星具有耐藥性。雖然認(rèn)為許多Hps菌株對(duì)恩諾沙星敏感，但仍要強(qiáng)調(diào)在給予給定治療之前，審慎地使用抗菌素來(lái)治療革拉澤氏病并監(jiān)測(cè)Hps分離株的藥物敏感性。恩諾沙星也可抑制對(duì)多種細(xì)菌包括豬胸膜肺炎放線桿菌的免疫。此外，利用抗生素早期對(duì)各種細(xì)菌病原體殺滅，阻礙了未來(lái)應(yīng)對(duì)感染所必需的保護(hù)性免疫應(yīng)答的產(chǎn)生。很明顯，抗菌素直接影響細(xì)菌感染，但近來(lái)的研究表明抗菌素對(duì)免疫應(yīng)答具有潛在作用[3-5]。本文旨在闡述機(jī)體對(duì)Hps免疫機(jī)制及恩諾沙星的潛在影響。

1 抵抗Hps先天性免疫機(jī)制

近年來(lái)，關(guān)于豬免疫系統(tǒng)及其在疾病中的作用和對(duì)感染的保護(hù)性免疫方面的了解已經(jīng)有了很大的突破。豬可通過(guò)先天免疫機(jī)制對(duì)病原微生物立即作出反應(yīng)，這種免疫機(jī)制可能控制感染直至激活適應(yīng)性免疫系統(tǒng)。Hps感染機(jī)體后，先天免疫系統(tǒng)被激活，模式識(shí)別受體（PRRs）包括Toll樣受體（TLR）識(shí)別病原體相關(guān)分子模式（PAMPs），產(chǎn)生不同的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑[6]。細(xì)菌入侵也激活補(bǔ)體系統(tǒng)，誘導(dǎo)吞噬細(xì)胞的遷移和各種細(xì)胞因子的產(chǎn)生，產(chǎn)生抗菌防御機(jī)制，通過(guò)炎癥過(guò)程吸引更多的細(xì)胞，并協(xié)助獲得性免疫的激活[7]。

1.1 豬肺泡巨噬細(xì)胞（PAMs）

豬肺泡巨噬細(xì)胞（PAMs）是抵抗Hps感染的重要防線。從豬中分離的PAMs與Hps作用后，能夠上調(diào)一些基因的表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞因子產(chǎn)生、吞噬作用、吞噬溶酶體形成、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和一氧化氮產(chǎn)生。體外研究表明，無(wú)毒力菌株易受PAMs的吞噬作用影響，而強(qiáng)毒株Hps菌株具有抵抗吞噬作用的能力，與對(duì)無(wú)毒力菌株的吞噬作用機(jī)制不同，對(duì)強(qiáng)毒株的吞噬作用不依賴(lài)于肌動(dòng)蛋白絲。此外，競(jìng)爭(zhēng)試驗(yàn)顯示，對(duì)Hps的吞噬作用可能不依賴(lài)于特定的受體，因?yàn)閷?duì)無(wú)毒力菌株的吞噬作用不受無(wú)毒力或強(qiáng)毒菌株存在的影響[8]。

此外，體內(nèi)研究表明，與無(wú)毒力菌株相比，PAMs對(duì)Hps強(qiáng)毒菌株的處理存在延遲，由Hps強(qiáng)毒菌株引起巨噬細(xì)胞活化延遲24 h。雖然強(qiáng)毒和無(wú)毒力菌株形成的早期內(nèi)吞體沒(méi)有差異，但在1 h溫育后，無(wú)毒力菌株比強(qiáng)毒菌株更易形成成熟的內(nèi)吞體。Hps強(qiáng)毒抑制早期宿主免疫應(yīng)答可能導(dǎo)致革拉澤氏病發(fā)生。Hps對(duì)吞噬作用的干擾很可能與細(xì)菌的莢膜有關(guān)。此外，在Hps外膜中鑒定出兩種毒力相關(guān)的三聚體自動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（VtaA）抗原VtaA8和VtaA9，即使它們不阻止吞噬作用，也延遲了與巨噬細(xì)胞的相互作用[9]。免疫組織化學(xué)和免疫過(guò)氧化物酶技術(shù)研究表明，全身感染后，在漿膜損傷病灶中存在增大的吞噬體，內(nèi)有Hps降解的抗原。在強(qiáng)毒株感染后，被激活的晚期白細(xì)胞應(yīng)答能夠有效地吞噬Hps，這與體外研究相一致，即當(dāng)Hps內(nèi)化至巨噬細(xì)胞時(shí)不能存活[8]。

1.2 細(xì)胞因子

參與對(duì)Hps炎癥反應(yīng)細(xì)胞因子包括白細(xì)胞介素（IL）8和IL-6，是由豬氣管和血管內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)Hps反應(yīng)產(chǎn)生的。由IL-6刺激產(chǎn)生急性反應(yīng)階段和由IL-8刺激白細(xì)胞的趨化作用代表這些細(xì)胞因子對(duì)Hps炎癥反應(yīng)的重要作用。此外，在實(shí)驗(yàn)感染嚴(yán)重的病豬肺組織中，IL-1α表達(dá)增加，而在脾臟、咽淋巴結(jié)、肺和腦中，IL-4、IL-10、腫瘤壞死因子（TNF-α）和干擾素γ的表達(dá)量顯著增高。同樣，在體內(nèi)研究中，超強(qiáng)毒Hps菌株感染的豬體內(nèi)CD163＋單核細(xì)胞比例增加，并能產(chǎn)生大量的促炎細(xì)胞因子，如TNF-α、IL-1和IL-6[10]。

1.3 γδT細(xì)胞

γδT細(xì)胞是天然免疫反應(yīng)的另一道防線，但在用Hps超強(qiáng)菌株的致死劑量感染實(shí)驗(yàn)豬后，體內(nèi)γδT細(xì)胞的數(shù)量卻減少了。γδT細(xì)胞代表著豬體內(nèi)能夠識(shí)別未加工的非蛋白類(lèi)抗原的眾多淋巴細(xì)胞亞群，這些細(xì)胞可引起細(xì)胞毒性，產(chǎn)生Th-1和Th-2細(xì)胞因子，促進(jìn)炎癥和抗炎免疫反應(yīng)。γδT細(xì)胞的減少可能使豬更易感染Hps[10-11]，這可能揭示出Hps強(qiáng)毒株致病機(jī)制的原因之一。

1.4 補(bǔ)體

不依賴(lài)抗體的補(bǔ)體活化是宿主最初的防御機(jī)制，可導(dǎo)致血管擴(kuò)張和血管通透性增加，吞噬細(xì)胞被吸引至感染部位。補(bǔ)體活化最終在細(xì)菌細(xì)胞壁上形成攻膜復(fù)合物，這種復(fù)合物猶如一個(gè)孔道，最終導(dǎo)致細(xì)菌的溶解。補(bǔ)體的激活可由細(xì)菌內(nèi)毒素如脂多糖、肽聚糖和鐵杉酸等引發(fā)，不需要抗體，補(bǔ)體即可殺滅無(wú)毒力Hps菌株，但強(qiáng)毒株能逃避這種宿主的應(yīng)答且能抵抗補(bǔ)體介導(dǎo)的殺滅[12]。因此，Hps強(qiáng)毒能抵抗不依賴(lài)抗體的補(bǔ)體殺滅作用機(jī)制可能是其致病性機(jī)制之一，Hps外膜蛋白P2（OmpP2）是抵抗血清作用所必需的[13]。

2 抵抗Hps獲得性免疫機(jī)制

獲得性免疫應(yīng)答的激活導(dǎo)致細(xì)胞因子的產(chǎn)生、T細(xì)胞和B細(xì)胞的活化以及抗體的產(chǎn)生。獲得性免疫應(yīng)答還為宿主提供了特定的記憶以防隨后的同源感染。飛速發(fā)展的免疫學(xué)技術(shù)和對(duì)豬免疫細(xì)胞群的更詳細(xì)的了解可詳細(xì)分析豬體內(nèi)的抗原特異性免疫反應(yīng)。盡管對(duì)細(xì)胞外細(xì)菌的保護(hù)性免疫在很大程度上依賴(lài)于抗體，但為充分發(fā)揮免疫力，也需要細(xì)胞免疫發(fā)揮作用[14]。

2.1 細(xì)胞免疫

雖然豬的先天免疫機(jī)制提供了最初的保護(hù)，但獲得性免疫機(jī)制提供了再次更具特異性、更持久的防御保護(hù)[7]。小鼠體內(nèi)研究表明，在抗原刺激后，Th細(xì)胞分化為T(mén)h-1或Th-2細(xì)胞，Th-1和Th-2細(xì)胞的功能與其細(xì)胞因子的產(chǎn)生有關(guān)。TH-1細(xì)胞通過(guò)分泌IL-2和IFN-γ參與細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥功能。Th-2細(xì)胞通過(guò)分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-9、IL-10和IL-13，促進(jìn)抗體的產(chǎn)生，促進(jìn)嗜酸性粒細(xì)胞的增殖和發(fā)揮作用。因此，Th-2細(xì)胞因子通常與抗體反應(yīng)有關(guān)。Th-2類(lèi)細(xì)胞因子如IL-4在體外也不能刺激豬B細(xì)胞和抗體的產(chǎn)生。在強(qiáng)毒菌株實(shí)驗(yàn)感染后存活的豬體內(nèi)，Th-1和Th-2（CD4）細(xì)胞的總比例顯著上升，而易感豬則表現(xiàn)出CD4 T細(xì)胞的減少[15]。在攻毒后1～3 d內(nèi)，所有豬的細(xì)胞毒性T細(xì)胞和B細(xì)胞數(shù)量均顯著增加[10]，與Hps感染保護(hù)有關(guān)的細(xì)胞免疫機(jī)制還需進(jìn)一步研究。

2.2 體液免疫

當(dāng)豬感染Hps時(shí)，體液免疫反應(yīng)通常被激活[7]。這種反應(yīng)通常包括產(chǎn)生短暫的IgM初次反應(yīng)，然后是逐漸增加的IgG抗體反應(yīng)[14]。此外，豬血清中含有Hps特異性抗體的被動(dòng)免疫證實(shí)了體液反應(yīng)在保護(hù)豬免受致命攻擊方面的作用[16]?？贵w的保護(hù)機(jī)制似乎來(lái)自于抗體的調(diào)理作用，Hps需要事先用特異性抗體進(jìn)行調(diào)理，才能被PAMs吞噬，如果細(xì)菌被內(nèi)化，就會(huì)被PAMs成功殺死[8]。

盡管Hps常常從豬體分離到，但與其對(duì)全身系統(tǒng)感染應(yīng)答信息相比，對(duì)該菌定植免疫應(yīng)答的了解卻知之甚少。研究表明，非強(qiáng)毒Hps具有免疫逃逸機(jī)制，如生物膜的形成[17]。生物膜的形成可以保護(hù)細(xì)菌免受宿主免疫反應(yīng)的清除，促進(jìn)無(wú)毒力菌株對(duì)上呼吸道的定植。此外，無(wú)毒力菌株通常容易被PAMs吞噬，且對(duì)血清的殺菌作用敏感。這可能會(huì)阻止細(xì)菌在肺部存活及入侵宿主全身。此外，Hps定植率的增加與其血清抗體的量下降有關(guān)。因此，仔豬血清抗體可能調(diào)節(jié)Hps的定植時(shí)間和水平，并與避免全身性疾病發(fā)生有關(guān)[14]。

3 恩諾沙星對(duì)Hps免疫應(yīng)答的影響

抗菌藥物與免疫系統(tǒng)相互作用的大多數(shù)報(bào)道都是通過(guò)小鼠模型發(fā)現(xiàn)的[7，14]，這些發(fā)現(xiàn)有助于通過(guò)與細(xì)胞和/或體液免疫反應(yīng)相互作用，或通過(guò)減少引發(fā)免疫反應(yīng)的抗原，來(lái)了解抗菌藥物的使用如何干擾對(duì)特定細(xì)菌感染的保護(hù)。然而，其作用機(jī)制仍需進(jìn)一步研究，特別是對(duì)大型動(dòng)物而言。例如，恩諾沙星是一種氟喹諾酮類(lèi)藥物，能在吞噬細(xì)胞中積累，但與對(duì)照組相比，它不影響豬多形核白細(xì)胞（PMNs）的趨化作用和對(duì)胸膜肺炎、多殺巴氏桿菌和金黃色葡萄球菌的吞噬作用。然而，恩諾沙星在PMNs和PAMs中對(duì)胸膜肺炎放線桿菌的吞噬殺傷作用明顯增強(qiáng)[4，14]，這些效應(yīng)是否也適用于Hps有待于進(jìn)一步研究。恩諾沙星治療豬胸膜肺炎時(shí)體內(nèi)保護(hù)性體液免疫反應(yīng)明顯受到阻礙，而青霉素或四環(huán)素則不影響免疫應(yīng)答[15，18]。缺乏血清陽(yáng)轉(zhuǎn)可能與恩諾沙星快速清除接種的胸膜肺炎放線桿菌的高效率有關(guān)，足以阻止獲得性免疫應(yīng)答的激活。關(guān)于Hps，盡管沒(méi)有關(guān)于抗生素干擾免疫反應(yīng)的明確報(bào)道，但已確認(rèn)恩諾沙星能夠減少Hps在豬上呼吸道載量，干擾Hps在呼吸道的定植可能與對(duì)其產(chǎn)生保護(hù)性免疫反應(yīng)有關(guān)，因?yàn)橛玫蛣┝縃ps強(qiáng)毒菌株實(shí)驗(yàn)接種的豬不易發(fā)病[18]。

4 展望

抵抗Hps感染包括豬的先天性免疫和獲得性免疫機(jī)制的多種成分，其中仍有許多方面尚屬未知。Hps毒力因子可使細(xì)菌逃避先天免疫機(jī)制，侵入全身組織，通過(guò)細(xì)胞因子活化和吞噬細(xì)胞聚集造成嚴(yán)重的漿膜炎癥。血清抗體反應(yīng)通常是在豬耐過(guò)全身性感染或接種疫苗后產(chǎn)生，和抵御Hps感染密切相關(guān)。在養(yǎng)豬業(yè)，由于抗菌藥物的普遍使用和用抗菌素來(lái)控制革拉澤氏病，抗菌素對(duì)免疫反應(yīng)的影響需要引起相關(guān)人員的重視。雖然抗生素治療可以非常有效地控制Hps感染，但也可能產(chǎn)生耐藥現(xiàn)象和干擾對(duì)該菌的保護(hù)性免疫反應(yīng)[14，19]。因此，需要進(jìn)一步研究闡明Hps引發(fā)保護(hù)性免疫反應(yīng)、體液免疫及細(xì)胞免疫的機(jī)制，明確這些機(jī)制在保護(hù)Hps感染中的作用，來(lái)更好地理解抗菌素對(duì)免疫應(yīng)答的影響，這必將有助于研發(fā)出控制Hps感染的更為有效的措施，也將有助于開(kāi)展合理的抗生素治療實(shí)踐。

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責(zé)任編輯：張愛(ài)婷

Research advance on immune mechanism of

LIU Yan-fei, YANG Jian-deCorresponding Author

（College of Animal Science and Veterinary Medicine, Tianjin Agricultural University, Tianjin 300384, China）

and is the etiological agent of Glasser’s disease, a systemic inflammatory infection characterized by polyserositis, arthritis and meningitis. Recent studies on innate immunity tohave demonstrated that porcine alveolar macrophages (PAMs) are able to differentially up-regulate several genes related to inflammation and phagocytosis, and several pro-inflammatory cytokines are produced by porcine cells upon exposure to. The susceptibility ofstrains to phagocytosis by PAMs and the bactericidal effect of complement are influenced by the virulent phenotype of the strains. However, in the presence of specific antibodies against, virulent strains become susceptible to phagocytosis. Antimicrobials are commonly used in the swine industry to help treat and control Glasser’s disease. Some of the common antimicrobials have been shown to reduce colonization by, thus the paper reviews the research on innate and adaptive immune responses toand discusses the potential effect of enrofloxacin on the development of a protective immune response againstinfection.

innate immunity; adaptive immunity; mechanism; enrofloxacin

S852.61

A

1008-5394（2018）02-0070-04

10.19640/j.cnki.jtau.2018.02.017

2018-01-30

天津自然科學(xué)基金項(xiàng)目（07JCYBJC16000）；天津農(nóng)學(xué)院附屬動(dòng)物醫(yī)院項(xiàng)目（ZH004903）

劉燕霏（1970-），女，副教授，碩士，主要從事預(yù)防獸醫(yī)學(xué)方面的教學(xué)與研究。E-mail：674383573@qq.com。

楊建德（1969-），男，教授，博士，主要從事預(yù)防獸醫(yī)學(xué)方面的教學(xué)與研究。E-mail：jiandeyang@126.com。