劉金鵬 魏輝 江靜 賈奇 羅璐 魏丹

(陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤四科，陜西 咸陽(yáng) 712000)

乳腺癌化療方案較多，以蒽環(huán)類及紫杉類為主，氟尿嘧啶類作為二線選擇，但針對(duì)局部復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性乳腺癌2010年NCCN指南建議，可選擇蒽環(huán)類、紫杉類、抗代謝類等單藥治療，因相關(guān)研究顯示聯(lián)合化療療效并不優(yōu)于單藥化療，而其毒副作用反而更為明顯?？ㄅ嗨麨I(CAP)是一種口服5-氟尿嘧啶類抗腫瘤前藥，臨床上已被用于復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌及晚期結(jié)腸癌等患者的治療，并取得了很好的效果[1-9]；同時(shí)該藥具有口服用藥方便、毒副作用相對(duì)較小、患者依從性好等優(yōu)點(diǎn)，所以臨床使用更為廣泛。另有研究顯示，針對(duì)表皮生長(zhǎng)因子受體2(HER2)陰性的乳腺癌患者，一線化療中見(jiàn)伐珠單抗(BEV)的加入可有效改善患者的PFS和總反應(yīng)率[10-11]，所以本試驗(yàn)采用的治療方案為CAP-BEV，以確?；颊叩呐R床療效。HFS是CAP最為常見(jiàn)的一種劑量限制性毒性表現(xiàn)，并有研究顯示該毒副作用也許在預(yù)測(cè)含CAP化療療效方面具有一定的意義，有研究顯示，在接受CAP治療的患者中HFS的出現(xiàn)可能與改善療效存在著一定的相關(guān)性[12]。另有Kurt等和Azuma等均關(guān)于近100例轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者在接受含CAP治療的兩項(xiàng)回顧性研究，其結(jié)果也提示HFS的出現(xiàn)與改善療效之間存在著一定的相關(guān)性[13-14]。同時(shí)在一項(xiàng)大型單組預(yù)期性MONICA試驗(yàn)[15]中也得出了相同的結(jié)果，該試驗(yàn)一線采用單藥CAP治療mBC，在患者接受CAP治療后HFS組中位進(jìn)展時(shí)間(TTP)為9.4個(gè)月，而非HFS組TTP為4.7個(gè)月(P=0.0542)，其中位OS則分別為22.9個(gè)月和14.2個(gè)月(P=0.0209)。那么在本試驗(yàn)中，我們將觀察HFS與CAP-BEV的治療療效之間是否也存在一定的相關(guān)性，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2011年3月～2014年3月陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院住院或門診收治的HER2陰性LR/mBC患者的臨床資料。女性100例，均經(jīng)手術(shù)或病理活檢證實(shí)，其中手術(shù)標(biāo)本79例，活檢標(biāo)本21例；年齡32～82歲，其中40例≥60歲，60例<60歲。依據(jù)美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group， ECOG) 根據(jù)患者活動(dòng)狀態(tài)(performance status，PS)制定的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)所有HER2陰性LR/mBC患者進(jìn)行評(píng)分，其中ECOG PS評(píng)分0分65例，1分32例，2分3例；所有入組患者預(yù)期生存期均在3個(gè)月以上，均無(wú)化療相關(guān)禁忌癥。根據(jù)接受CAP-BEV化療后是否伴隨HFS將其分為 HFS組和非HFS組。入選標(biāo)準(zhǔn)：①符合按照世界衛(wèi)生組織1999年的病理分類標(biāo)準(zhǔn)。②簽訂知情同意書。③臨床資料齊全，能定期進(jìn)行隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：①3個(gè)月以內(nèi)出現(xiàn)PFS的患者。②既往接受過(guò)CAP治療的復(fù)發(fā)患者。③HER2陽(yáng)性的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性患者。④臨床資料不全或不能定期進(jìn)行隨訪者。

1.2 治療方法 給予所有患者行全身化療，方案為BEV-CAP，BEV 15mg/kg，1d，CAP 1000mg/m2，2次/日，1～14d，每3周重復(fù)，直到疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒副作用。本試驗(yàn)中在每個(gè)化療周期及化療終止后28天內(nèi)出現(xiàn)的副反應(yīng)將根據(jù)Common Terminology Criteria3.0版本進(jìn)行分級(jí)?；颊叱霈F(xiàn)Ⅰ級(jí)HFS，無(wú)需調(diào)整劑量。如果患者出現(xiàn)Ⅱ-Ⅲ級(jí)HFS，那么CAP治療先中止，直到HFS好轉(zhuǎn)至0～Ⅰ級(jí)，然后將CAP劑量減少至起始劑量的75%；如果再次出現(xiàn)Ⅱ-Ⅲ級(jí)HFS，則將劑量減少至起始劑量的50%；如果患者第3次出現(xiàn)HFS，那么CAP將被停用。在本試驗(yàn)分組中，以患者首次出現(xiàn)HFS的嚴(yán)重程度為準(zhǔn)，不管后期通過(guò)CAP減量、停用或?qū)ΠY處理后HFS消失與否。維生素B6可以用于HFS伴隨癥狀的治療以及預(yù)防性治療[16-18]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用 SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。率的比較采用χ2 檢驗(yàn)。利用Kaplan-Meier方法繪制PFS和OS生存曲線，生存率的比較采用log-rank 檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 HFS與HER2陰性LR/mBC患者PFS、OS的關(guān)系 HFS組患者PFS及OS均顯著長(zhǎng)于非HFS組，HFS組的中位PFS為10.70個(gè)月，而非HFS組僅5.8個(gè)月，經(jīng)Log-rank檢驗(yàn)，兩組PFS生存曲線的差別具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=23.63，P=0.000)(見(jiàn)圖1A)；同樣兩組關(guān)于OS的生存曲線也具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=34.04，P=0.000)，非HFS組的中位OS為14.90個(gè)月，而HFS組因其最小生存率(0.604)已大于0.50，未得出具體中位數(shù)數(shù)值,見(jiàn)圖1B。

在HFS組中，Ⅰ級(jí)對(duì)應(yīng)的PFS中位時(shí)間為9.60個(gè)月，Ⅱ級(jí)為19.80個(gè)月，Ⅲ級(jí)為7.60個(gè)月，與非HFS組相比，生存曲線具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=32.410，P=0.000)(見(jiàn)圖2A)。在HFS組中，Ⅰ級(jí)、Ⅱ級(jí)和Ⅲ級(jí)各亞組關(guān)于OS的最小生存率分別為0.545、0.733和0.583，均大于0.50，所以未得出具體中位數(shù)數(shù)值，但其生存曲線均明顯高于非HFS組，具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=38.667，P=0.000),見(jiàn)圖2B。

2.2 隨訪情況 全組100例，隨訪時(shí)間范圍從HER2陰性LR/mBC患者開(kāi)始接受CAP-BEV治療后進(jìn)行隨訪，截止日期為患者出現(xiàn)死亡的時(shí)間或2016年6月30日，最短隨訪時(shí)間6.4個(gè)月，最長(zhǎng)隨訪時(shí)間24個(gè)月，中位時(shí)間為17.8個(gè)月；失訪病例3例，均按死亡計(jì)算，2年隨訪率為97.00%(97/100)；1年和2年生存率分別為84.00%和39.00%。

圖1 兩組間關(guān)于PFS和OS的生存曲線 Figure 1 Survival curves for PFS and OS between the two groups

圖2 各級(jí)HFS組間關(guān)于PFS和OS的生存曲線Figure 2 Survival curves of PFS and OS between groups of HFS

3 討論

經(jīng)本研究顯示，針對(duì)HER2陰性LR/mBC患者，一線接受CAP-BEV治療時(shí)，HFS的出現(xiàn)將提示患者會(huì)獲得更長(zhǎng)的PFS和OS。首先經(jīng)Kaplan-Meier方法檢測(cè)可見(jiàn)HFS組患者的PFS及OS生存曲線均明顯高于非HFS組，表明使用CAP后如患者出現(xiàn)HFS則其PFS及OS將明顯大于未出現(xiàn)HFS的患者。其次考慮到患者會(huì)伴隨不同程度HFS時(shí)，經(jīng)進(jìn)一步分析可見(jiàn)Ⅰ級(jí)、Ⅱ級(jí)和Ⅲ級(jí)HFS患者的PFS、OS生存曲線均高于非HFS組，但其中Ⅰ、Ⅲ級(jí)HFS患者的PFS、OS生存曲線存在交叉現(xiàn)象，Ⅰ、Ⅱ級(jí)HFS患者的OS生存曲線幾乎重疊，所以HFS自身嚴(yán)重程度與CAP-BEV治療療效之間不存在良好的相關(guān)性，至于導(dǎo)致這種現(xiàn)象的原因可能是患者出現(xiàn)Ⅱ級(jí)HFS時(shí)其體內(nèi)藥物有效濃度與患者自身耐受性之間保持了較好的平衡性，從而使PFS得到最佳延長(zhǎng)，相應(yīng)地OS也得到延長(zhǎng)；本試驗(yàn)中各級(jí)HFS組患者樣本量較少；沒(méi)有考慮到HFS組各亞組間關(guān)于ECOG、激素受體狀態(tài)、轉(zhuǎn)移情況等基本特征所產(chǎn)生的差異；一部分患者因難以耐受HFS而停藥后或患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展后所采取的后續(xù)治療方案不同等有關(guān)。

但總的來(lái)講，HFS組患者的中位PFS及OS均大于非HFS組，而其中發(fā)生Ⅱ級(jí)HFS患者的中位PFS、OS最長(zhǎng)。同樣，我國(guó)秦鑫添等[19]人對(duì)39例使用CAP雙藥聯(lián)合方案一線治療晚期結(jié)直腸癌的臨床資料進(jìn)行了回顧性分析，結(jié)果提示HFS的出現(xiàn)預(yù)示著治療的客觀效率將增大，有改善疾病控制的趨勢(shì)。同時(shí)Kaufmann M等[15]在一項(xiàng)大型單組預(yù)期性MONICA試驗(yàn)中也得出了相同的結(jié)果，該試驗(yàn)一線采用單藥CAP治療mBC，在患者接受CAP治療后，HFS組的中位TTP為9.4個(gè)月，而非HFS組中位TTP為4.7個(gè)月(P=0.0542)，其中位OS則分別為22.9個(gè)月和14.2個(gè)月(P=0.0209)。特別是2015年Zielinski C等[20]分析了TURANDOT試驗(yàn)中隨機(jī)分入BEV-CAP組的277名HER2陰性LR/mBC患者，其中154名患者出現(xiàn)了HFS，經(jīng)多因素分析可見(jiàn)疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)下降了44%，死亡風(fēng)險(xiǎn)下降了56%，OS的延長(zhǎng)與HFS的嚴(yán)重程度成正相關(guān)，提示HFS的出現(xiàn)預(yù)示著患者的預(yù)后將明顯優(yōu)于未出現(xiàn)HFS的患者，這與本試驗(yàn)研究結(jié)果存在一致性。

4 結(jié)論

本研究顯示，當(dāng)HER2陰性LR/mBC患者接受CAP-BEV治療時(shí)，如果患者出現(xiàn)HFS毒副作用，尤其是Ⅱ級(jí)HFS時(shí)，則該患者的PFS、OS將明顯優(yōu)于未出現(xiàn)HFS患者。在臨床上，也提供一個(gè)潛在的治療信號(hào)，不但有利于患者建立繼續(xù)接受治療的信心，而且有利于患者個(gè)體化治療方案的調(diào)整。

[1]Figueiredo Junior AG, Forones NM. Study on adherence to capecitabine among patients with colorectal cancer and metastatic breast cancer[J]. Arquivos DeGastroenterologia,2014,51(3):186-191.

[2]Kamal AH, Camacho F, Anderson R,etal.Similar survival with single-agent capecitabine or taxaneinfirst-line therapy for metastatic breast cancer[J].Breast Cancer Research & Treatment,2012,134(1):371-378.

[3]蘭柯,李文翰,徐子森,等.卡培他濱在治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌中作用的Meta分析[J].中國(guó)臨床藥理學(xué)與治療學(xué),2015,20(4):425-429.

[4]鄭曉輝,趙振營(yíng),史桂玲,等.卡培他濱治療晚期/轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的Meta分析[J].藥物流行病學(xué)雜志,2015,24(1):1-5.

[5]王小松,謝寧,楊小紅,等.聯(lián)合或單獨(dú)應(yīng)用卡培他濱治療晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌的療效及影響因素[J].中國(guó)老年學(xué)雜志,2014,34(22):6322-6324.

[6]王紅麗.中等劑量卡培他濱單藥治療老年轉(zhuǎn)移性乳腺癌的臨床觀察[J].中外醫(yī)療,2016,35(1):148-149.

[7]閆石,孟慶威,蔡莉.卡培他濱與鉑類在晚期乳腺癌一線二線治療中的療效對(duì)比[J].臨床腫瘤學(xué)雜志,2015,20(1):42-47.

[8]林志明,楊旭初.卡培他濱治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌的臨床效果[J].中國(guó)處方藥,2016,14(6):88-89.

[9]汪穎,賈衛(wèi)娟,饒南燕,等.含卡培他濱方案一線或后線治療晚期乳腺癌的療效比較[J].中華腫瘤防治雜志,2016,23(15):1006-1010.

[10] Miles D, Cameron D, Bondarenko I,etal.First results from the double-blind placebo(PL)-controlled randomised phase III MERiDiAN trial prospectively evaluating plasma(p)VEGF-A in patients(pts) receiving first-line paclitaxel(PAC) ± bevacizumab(BV) for HER2-negative metastatic breast cancer(mBC) [J]. Eur J Cancer,2015, 51(3): 287-295.

[11] Robert NJ, Diéras V, Glaspy J,etal.RIBBON-1: randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III trial of chemotherapy with or without bevacizumab for first-line treatment of human epidermal growth factor receptor 2-negative, locally recurrent or metastatic breast cancer[J]. J Clin Oncol,2011,29(10): 1252-1260.

[12] Taguchi T, Nakayama T, Masuda N, et al. Study of low-dose capecitabine monotherapy for metastatic breast cancer[J]. Chemotherapy,2010,56(2): 166-170.

[13] Kurt M, Aksoy S, Guler N.Could the hand-foot syndrome after capecitabine treatment be associated with better outcome in metastatic breast cancer patients[J]. Acta Oncol,2009,45(5): 625-626.

[14] Azuma Y, Hata K, Sai K,etal. Significant association between hand-foot syndrome and efficacy of capecitabine in patients with metastatic breast cancer[J]. Biol Pharm Bull,2012,35(5):717-724.

[15] Kaufmann M, Maass N, Costa SD,etal.First-line therapy with moderate dose capecitabine in metastatic breast cancer is safe and active: results of the MONICA trial[J]. Eur J Cancer,2010,46(18): 3184-3191.

[16] 方學(xué)輝,吳倩,韓雪梅,等.大劑量維生素B6預(yù)防卡培他濱所致的手足綜合征[J]. 腫瘤,2010,30(12):1081-1082.

[17] 陳文晟,劉曉燕,金川,等.大劑量維生素B6預(yù)防卡培他濱所至手足綜合征的療效分析[J].廣西醫(yī)學(xué),2009,31(1):61-62.

[18] 利友瓊,楊清儒,梁炳榮.應(yīng)用希羅達(dá)所致手足綜合征的臨床觀察及護(hù)理[J].中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào),2011,08(18):134-135.

[19] 秦鑫添,王希成,李玉齊,等.卡培他濱治療晚期結(jié)直腸癌發(fā)生手足綜合征與療效的觀察[J].臨床醫(yī)學(xué)工程,2011,18(2):221-223.

[20] Zielinski C,Lang I,Beslija S,etal.Predictive role of hand-foot syndrome in patients receiving first-line capecitabine plus bevacizumab for HER2-negative metastatic breast cancer[J].British Journal of Cancer,2015,114(2):229-240.