郭姝瑾 李小惠 周雨田 劉揚(yáng)渝

(電子科技大學(xué)附屬醫(yī)院·四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院老年呼吸科,四川 成都 610072)

深靜脈血栓(DVT)是危害老年人群健康的“隱形殺手”，常發(fā)病隱匿，缺乏典型臨床癥狀，多繼發(fā)于骨折、惡性腫瘤、腦血管意外、長期臥床等。據(jù)報(bào)道美國靜脈血栓栓塞癥發(fā)病率每年(104～117)/10 萬例次，歐洲國家每年為(110～183)/10 萬例次，而亞洲地區(qū)為(13～57)/10 萬例次[1]。隨著臨床醫(yī)生對深靜脈血栓及肺動(dòng)脈栓塞的認(rèn)知逐漸增加，國內(nèi)外對深靜脈血栓預(yù)防、診斷、治療進(jìn)行了大量研究并制定了診治指南。內(nèi)科治療主要采用溶栓法和抗凝法，常用的抗凝藥物有肝素(UFH)、低分子肝素(LMWH)、維生素K抑制劑(VKA)等[2-3]。標(biāo)準(zhǔn)的抗凝方法是 LMWH 聯(lián)合 VKA[4]。然而，標(biāo)準(zhǔn)抗凝方法存在一些缺陷，如腸外抗凝藥物的給藥途徑可能給病人帶來不便、VKA的治療范圍較窄、需反復(fù)檢測INR及潛在出血風(fēng)險(xiǎn)。目前已有新的抗凝藥物運(yùn)用于臨床，達(dá)比加群酯可靶向作用于凝血酶并抑制凝血通路的終末階段[5]，該藥逐漸受到臨床醫(yī)生關(guān)注，目前FDA已批準(zhǔn)達(dá)比加群酯用于DVT及肺動(dòng)脈栓塞的治療[6]。該藥不僅起效快、劑量固定、不需監(jiān)測凝血指標(biāo)，且較少與食物和藥物發(fā)生相互作用。但是國內(nèi)關(guān)于達(dá)比加群酯治療VDT的臨床研究較少，尤其針對老年患者，本研究通過回顧性分析，探討達(dá)比加群酯與治療老年患者DVT的有效性和安全性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 病例來自2015年6月～2017年8月在四川省人民醫(yī)院老年科住院，血管彩超證實(shí)深靜脈血栓的老年患者共25例,其中男性20例,女性5例,年齡80～92歲之間。25例患者中診斷癌癥10例(40.0%),腦血管意外 8例(32.0%),長期臥床7例(28.0%)。所有患者eGFR>90ml/min。在用藥前和用藥后分別進(jìn)行血常規(guī)、DIC、肝腎功、血管超聲等實(shí)驗(yàn)室檢查。服藥后相關(guān)凝血指標(biāo)監(jiān)測時(shí)間為1周，1月，3月和6月。血管超聲監(jiān)測時(shí)間為1月，3月和6月。

1.2 用藥方法 達(dá)比加群酯(泰畢全，德國勃林格殷格翰制藥)使用規(guī)格為110mg的膠囊。根據(jù)年齡分為兩種給藥劑量，<90歲患者口服達(dá)比加群酯110mg/qd(早上8點(diǎn))+ 110mg/qod(下午四點(diǎn))。90～92歲口服110mg/qd。連續(xù)口服6個(gè)月。若患者出現(xiàn)嚴(yán)重出血事件，立即終止藥物。

1.3 臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn) ①治愈:臨床癥狀消失,彩色超聲檢查靜脈壁光滑,靜脈通暢無返流。②顯效:臨床癥狀明顯減輕, 彩色超聲檢查靜脈通暢,但有輕-中度返流。③有效:臨床癥狀減輕,彩色超聲檢查深靜脈部分再通。④無效：臨床癥狀及彩色超聲檢查未見好轉(zhuǎn)。⑤復(fù)發(fā)：治療期間癥狀消失或者減輕，但在后續(xù)治療過程中再次出現(xiàn)臨床癥狀，彩超檢查提示血栓再次形成?？傆行?治愈+顯效+有效患者例數(shù)。

1.3.1 凝血指標(biāo)比較 分別于抗凝治療前后測定：血小板(PLT)、活化部分凝血酶原時(shí)間(APTT)、纖維蛋白原(FIB)、D-二聚體和INR。

1.3.2 不良反應(yīng)，包括消化不良、惡心、嘔吐、呼吸困難、頭痛、皮疹、眩暈和失眠、肝功、腎功受損。出血事件評定標(biāo)準(zhǔn)為①嚴(yán)重出血：出血性腦卒中，顱外大出血(消化道大出血、大咳血等，1次出血量≥300ml，血紅蛋白下降>20g/L，輸血>400ml。②一般出血：齒齦滲血、皮膚出血點(diǎn)、瘀斑、結(jié)膜出血點(diǎn)、鏡下血尿、痰中帶血、肉眼血尿、咳血、嘔血<300ml、血便、黑糞、陰道出血。肝功受損：谷草轉(zhuǎn)氨酶、谷丙轉(zhuǎn)氨酶數(shù)值>正常高限，任何一種酶學(xué)指標(biāo)>正常高限3倍，應(yīng)考慮停藥或者給予保肝藥物治療。腎功受損：血肌酐>133umol/l和(或)eGFR<80ml/min，出現(xiàn)腎功不全時(shí)考慮停藥觀察，根據(jù)復(fù)查結(jié)果判斷是否繼續(xù)治療。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 全部數(shù)據(jù)均使用SPSS 13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,計(jì)量資料血小板(PLT),活化部分凝血酶原時(shí)間(APTT),纖維蛋白原(FIB),D-二聚體，INR均以(x±s表示，治療前及治療6月后采用t檢驗(yàn)。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 25例患者口服達(dá)比加群酯6月后，根據(jù)血管彩超結(jié)果，治愈15例(60.0%)，有效5例(20.0%)，顯效2例(8.0%)，無效3例(12.0%)。臨床總有效率24例(88.0%)，(見表1)。其中，治療1月后臨床有效率為70.0%，治療3月后為78.0%。

表1達(dá)比加群酯治療老年患者深靜脈血栓6月后的臨床療效

Tabe1TheeffectsofdabigatrantreatmentforDVTintheelderlypatients

基礎(chǔ)疾病h治愈有效顯效無效復(fù)發(fā)有效率(×10?2)惡性腫瘤1061120800腦血管意外842110875長期臥床7520001000合計(jì)25155230880

2.2 凝血指標(biāo)比較 25例患者口服達(dá)比加群酯6個(gè)月后，PLT、APTT、FIB、INR值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。達(dá)比加群酯抗凝3月、6月后，D-二聚體濃度較治療前明顯下降(均P<0.05)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表2。

表2 25例患者抗凝治療前后凝血指標(biāo)變化Table 2 The variation of coagulation index before and after treatment

2.3 不良反應(yīng) 25例患者治療后，有2例患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，其中1例為失眠，給予阿普唑侖后好轉(zhuǎn)。另1例為長期臥床患者出現(xiàn)牙齦出血，患者<90歲，服藥方案為達(dá)比加群酯110mg qd(早上8點(diǎn))+ 110mgqod(下午四點(diǎn))。調(diào)整達(dá)比加群酯為110mg qd后，未再出現(xiàn)牙齦出血。所有患者在服藥期間未出現(xiàn)肝功或者腎功能受損。

3 討論

目前國內(nèi)外最新的關(guān)于DVT的治療指南有美國胸科醫(yī)師協(xié)會(huì)、英國國家臨床與健康管理協(xié)會(huì)制定的 VTE治療指南以及中華醫(yī)學(xué)會(huì)外科學(xué)分會(huì)血管外科學(xué)組制定的深靜脈血栓形成的診斷和治療指南[7]。上述指南均提出抗凝治療是DVT的重要治療，目前抗凝治療藥物包括低分子肝素及華法林，但低分子肝素可引起抗血小板抗體產(chǎn)生，而華法林治療窗窄、與藥物及食物相互作用多、需要監(jiān)測相關(guān)凝血指標(biāo)等影響了其使用[8]。達(dá)比加群酯為新型口服抗凝劑，是達(dá)比加群的前體藥物，口服經(jīng)胃腸道吸收后在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為具有直接抗凝血活性的達(dá)比加群,結(jié)合于凝血酶的纖維蛋白特異結(jié)合位點(diǎn),阻止纖維蛋白原裂解為纖維蛋白,從而阻斷了凝血瀑布網(wǎng)絡(luò)的最后步驟及血栓形成[9]。達(dá)比加群可從纖維蛋白一凝血酶結(jié)合體上解離,抗凝作用是可逆的。達(dá)比加群酯具有可知的藥效動(dòng)力學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)類型[10]，口服迅速吸收,用藥后lh起效，藥物水解需要非特異性醋酶,不影響CYPZCg及CYP3A4酶系統(tǒng)功能,所以藥物相互作用較少[11]。達(dá)比加群的抗凝強(qiáng)度與血漿濃度成正比,腎功能不全(肌醉清除率<50ml/min)可延長其清除時(shí)間,并使血漿藥物濃度升高,故在該類患者中需要調(diào)整劑量。因此被認(rèn)為在一定劑量服用時(shí)可以不需常規(guī)監(jiān)測凝血指標(biāo)[12]。

目前針對DVT的III期臨床試驗(yàn) RE-COVER實(shí)驗(yàn)表明，達(dá)比加群酯對于60歲以上老年人療效優(yōu)于華法林，且對于降低 85 歲以下人群再出血風(fēng)險(xiǎn)效果較華法林更佳[13-14]。我們的臨床觀察發(fā)現(xiàn)，長期口服達(dá)比加群酯對于DVT的治療率有88%，證明達(dá)比加群酯對于老年患者的DVT是有效的。對于3例無效患者，其中2例為惡性腫瘤，1例為腦血管意外。達(dá)比加群酯說明書及國外多個(gè)臨床研究均表明，對于腎功能正常的老年患者，達(dá)比加群酯推薦用量為110mg 每天2次口服，而本研究基于老年患者藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，使用達(dá)比加群酯藥物劑量有調(diào)整，對于治療無效患者是否因藥物劑量不足目前尚無法驗(yàn)證。對于凝血相關(guān)指標(biāo)，達(dá)比加群酯是靶向作用于凝血通路的單一因子，因此對PLT、APTT、FIB、INR幾乎無影響，且可降低D-二聚體濃度。

出血是抗凝治療的主要并發(fā)癥。RE-SONATE 試驗(yàn)結(jié)果表明，達(dá)比加群酯可以明顯減少DVT復(fù)發(fā)或不明原因死亡，但出血終點(diǎn)事件發(fā)生率明顯高于安慰劑組[15]。關(guān)于達(dá)比加群酯出血風(fēng)險(xiǎn)的研究發(fā)下，出血率高達(dá)44%，其中為80歲以上老年患者占2/3，進(jìn)一步的觀察發(fā)現(xiàn)，出血的老年患者58%有中度至重度腎損害，50%出血患者服用劑量為150 mg bid，因此認(rèn)為患者年齡、腎損害和不合理用藥是影響出血風(fēng)險(xiǎn)的主要因素[16]。我們的研究納入腎功能正?；颊撸琫GFR>90ml/min，且服用劑量偏小。對于1例牙齦出血患者，調(diào)整劑量為110mg qd后牙齦出血停止?？紤]患者存在個(gè)體差異，達(dá)比加群主要經(jīng)腎臟排泄，中度腎功能受損患者服藥后的血藥濃度較腎功能正常者高2.29倍。老年患者多合并腎功能減退，且患者存在個(gè)體差異，需要在治療過程中加強(qiáng)監(jiān)測相關(guān)凝血指標(biāo)，并認(rèn)真觀察出血癥狀[17]。達(dá)比加群酯尚缺乏特異性的拮抗劑[18]， 當(dāng)患者需要緊急手術(shù)或有危及生命的大出血時(shí)， 拮抗抗凝過程會(huì)更為困難。 雖然達(dá)比加群的拮抗劑 idarucizumab 已被 FDA 批準(zhǔn)[19]， 用于快速逆轉(zhuǎn)達(dá)比加群酯的抗凝效果，但仍需進(jìn)一步臨床試驗(yàn)研究[20-21]。

4 結(jié)論

達(dá)比加群酯對于老年DVT患者療效顯著，雖有一定出血傾向，但調(diào)整劑量后好轉(zhuǎn)，具有良好的安全性，可作為老年性DVT的治療選擇之一。

[1]Cohen AT, Agnelli G, Anderson FA,etal.Venous thromboembolism (VTE) in Europe. The numberof VTE events and associated morbidity and mortality[J]. Thromb Haemost,2007,98(4):756-764.

[2]Weitz JI, Jaffer IH, Fredenburgh JC. Recent advances in the treatment of venous thromboembolism in the era of the direct oral anticoagulants[J]. F1000research, 2017, 6:985.

[3]Schulman S, Beyth RJ, Kearon C,etal. Hemorrhagic complications of anticoagulant and thrombolytic treatment american college of chest physicians evidence-based clinical practice guidelines[J]. Chest,2008,133(6):257-298.

[4]Baumann K L, Jaffray J, Carrier M. Epidemiology, diagnosis, prevention and treatment of catheter-related thrombosis in children and adults[J]. Thrombosis Research, 2017, 157:64.

[5]裴玉蘭，謝曉慧，王一戰(zhàn).達(dá)比加群酯治療非瓣膜性心房顫動(dòng)療效及安全性的Meta分析[J]. 西部醫(yī)學(xué)，2016，28(11)：1553-1557。

[6]Ryan J. Pulmonary embolism: new treatments for an old problem[J]. Open Access Emergency Medicine Oaem, 2016, 8:87.

[7]王深明，武日東。下肢深靜脈血栓形成治療指南與實(shí)踐[J].中國實(shí)用外科雜志，2015,35(12)：1264-1304。

[8]彭鳳 ，楊敏 ，楊紅勝，等.低分子肝素鈉聯(lián)合紅花注射液預(yù)防下肢骨折術(shù)后深靜脈血栓形成的臨床效果[J].西部醫(yī)學(xué)，2017，29(8)：1085-1087。

[9]Stangier J. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of the oral direct thrombin inhibitor dabigatranetexilate[J].ClinPharmacokinet,2008,47(5):285-295．

[10] Joachim S,Hildegard S, Karin R,etal.Pharmaeokinetics and pharmaeodynamics of the direct oral thrombin inhibitor dabigatran in healthy elderly subjects[J]. Clinieal Pharmaeokineties, 2008,47:47-59.

[11] Blech S,Ebner T,Ludwig-Schwellingere,etal. The metabolism and disposition of the oral direct thrombin inhibitor, dabigatran,inhuman[J].Drug MetabDispo S,2008,36:386-399.

[12] Stangier J, Rathgen K, Stahle H,etal. Influence of renal impairment on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of oral dabigatranetexilate: an open label, parallel-group，single-centre study[J]. ClinPharmacokinet,2010, 49( 4):259-268．

[13] Schulman S, Kearon C, Kakakr AK,etal. Dabigatranversus warfarin in the treatment of acute venous thromboembolism[J]. N Engl J Med,2009,361(24):2342-2352.

[14] Schulman S, Kakakr AK, Goldhaber SZ,etal. Treatment of acute venous thromboembolism with dabigatran or warfarin and pooled analysis[J]. Circulation, 2014,129(7):764-772.

[15] Schulman S, Kearon C,Kakkar AK,etal. Extended use of dabigatran, warfarinor placebo in venous thromboembolism[J]. N Engl J Med,2013,368(8):709-718.

[16] Eikelboom JW, Wallentin L, Connolly SJ,etal. Riskof bleeding with 2 doses of dabigatran compared withwarfarin in older and younger patients with Aatrial fibrillation: an analysis of the randomized evaluation of longterm anticoagulant therapy (RELY) trial[J]. Circulation, 2011, 123(21): 2363-2372.

[17] 孫秀波，鐵遠(yuǎn)，陳晴，等.達(dá)比加群酯抗凝治療安全性的系統(tǒng)評價(jià)[J].中國臨床藥理學(xué)雜志，2015，31(24)：2465-2468.

[18] Nutescu EA, Dager WE, Kalus JS,etal. Management of bleeding and reversal strategies for oral anticoagulants: clinical practice considerations[J]. Am J Health Syst Pharm, 2013,70(21):1914-1929.

[19] Giustozzi M, Verso M, Agnelli G,etal. Reversal of dabigatran-associated bleeding using idarucizumab: review of the current evidence[J]. J Thromb Thrombolysis，2017，doi: 10.1007/11239-017-1555-4.

[20] Thigpen JL, Limdi NA. Reversal of oral anticoagulation[J]. Pharmacotherapy, 2013, 33(11):1199-1213.

[21] 黃誠，李濤，翁習(xí)生.新型口服抗凝藥治療靜脈血栓栓塞的研究進(jìn)展[J].中國新藥與臨床雜志，2016，35(4)：243-247.