曾 玉 王 華 趙新蘭 李強(qiáng)翔

(湖南省人民醫(yī)院 湖南師范大學(xué)第一附屬醫(yī)院，湖南 長(zhǎng)沙 410016)

胰高血糖素樣肽(GLP)-1受體激動(dòng)劑(GLP-1 RA)是GLP-1類似物，主要結(jié)合胰島β細(xì)胞上 GLP-1受體(R)，促進(jìn)胰島素隨血糖的升高而分泌，從而達(dá)到降糖目的的一類降糖藥，還能促進(jìn)胰島β細(xì)胞再生分化成熟，改善胰島功能，也可以保護(hù)心血管、神經(jīng)組織等。由于現(xiàn)在還沒(méi)完全弄清楚糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展機(jī)制，因此治療的效果不盡人意。為尋求新的治療藥物，越來(lái)越多的科研人員把研究指向了GLP-1RA，通過(guò)基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)及臨床實(shí)驗(yàn)研究其治療糖尿病各種慢性并發(fā)癥的效果。本文對(duì) GLP-1RA治療糖尿病慢性并發(fā)癥的研究進(jìn)展做一個(gè)概述，探討GLP-1RA治療糖尿病慢性并發(fā)癥的安全性及優(yōu)缺點(diǎn)。

1 GLP-1RA

GLP-1主要通過(guò)腸道細(xì)胞分泌，結(jié)合GLP受體發(fā)揮作用，其受體存在于全身多個(gè)器官，具有促進(jìn)依靠高血糖性的胰島素分泌、抑制胰高血糖素分泌、改善胰島β細(xì)胞的功能，避免其凋亡、抑制食欲及延遲胃排空等生理作用。GLP-1RA亦是GLP-1類似物，通過(guò)改變和修飾生理性GLP-1結(jié)構(gòu)從而避免被二肽基肽酶(DPP)-Ⅳ降解，并且具有與生理性GLP-1相同的生理效應(yīng)，而GLP-1RA通過(guò)結(jié)構(gòu)的改變，將不會(huì)被迅速降解，從而充分發(fā)揮其相應(yīng)的生理性GLP-1的作用〔1〕。目前此類藥艾塞那肽和利拉魯肽被用于我國(guó)臨床。

1.1降糖作用 GLP-1RA的降糖機(jī)制是依賴血液中葡萄糖濃度的高低來(lái)促進(jìn)胰島素釋放。當(dāng)體內(nèi)血糖較低水平時(shí)，單給GLP-1RA時(shí)發(fā)現(xiàn)無(wú)降糖作用；而當(dāng)體內(nèi)血糖呈現(xiàn)稍高水平時(shí)，胰島β細(xì)胞內(nèi)的三磷酸腺苷(ATP)/二磷酸腺苷(ADP)比值就會(huì)升高，激活腺苷酸環(huán)化酶(cAMP)/蛋白激酶(PK)A途徑，GLP-1就通過(guò)此途徑促進(jìn)胰島素分泌〔2〕，從而避免了發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)。研究證明〔3〕，GLP-1RA降糖是根據(jù)血中葡萄糖濃度的大小來(lái)選擇降糖的，低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較小。GPL-1RA降血糖還可作用于胰島α細(xì)胞，抑制胰高血糖素的合成和釋放。

1.2改善胰島β細(xì)胞的功能 2型糖尿病(T2DM)的發(fā)病機(jī)制主要是胰島β細(xì)胞功能減退，致胰島素分泌相對(duì)不足及胰島素抵抗。傳統(tǒng)口服降糖藥物無(wú)法從根本上改善胰島β細(xì)胞功能，不能延緩胰島β細(xì)胞進(jìn)行性衰竭〔4〕，導(dǎo)致胰島素治療的依賴。研究表明〔5〕，T2DM確診時(shí)只有約一半胰島β細(xì)胞持有功能，且胰島β細(xì)胞的數(shù)量還以每年約4%的速度逐步凋亡，即使血糖控制在標(biāo)準(zhǔn)范圍內(nèi)也并不能阻止其衰竭，因此保持足夠數(shù)量的胰島β細(xì)胞對(duì)血糖控制很重要。研究表明〔6〕，接受利拉魯肽治療后胰島功能逐漸好轉(zhuǎn)。因此，盡早使用GLP-1RA治療，對(duì)糖尿病患者不僅可以平穩(wěn)降糖，還能保護(hù)殘存的胰島β細(xì)胞，促進(jìn)其再生。

2 GLP-1RA對(duì)糖尿病慢性并發(fā)癥的作用

糖尿病患者患病時(shí)間越長(zhǎng)，其慢性并發(fā)癥的發(fā)生率越高，發(fā)生機(jī)制可能與遺傳易感性、胰島素抵抗、高血糖、氧化應(yīng)激等因素的互相作用有關(guān)，糖尿病慢性并發(fā)癥可累及全身血管神經(jīng)等部位，GLP-1R可表達(dá)于腎臟、血管內(nèi)皮細(xì)胞、心臟、中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)等，GLP-1通過(guò)與受體結(jié)合而發(fā)揮相應(yīng)作用。

2.1糖尿病大血管病變 糖尿病血管病變是由高血糖、高血脂等引起的動(dòng)脈脂質(zhì)沉積，逐漸形成動(dòng)脈粥樣硬化，可累及全身大小血管，一旦有誘發(fā)因素出現(xiàn)，就會(huì)加快心腦血管疾病的發(fā)生，發(fā)病率高于非糖尿病者。GLP-1RA能改善血管系統(tǒng)病變，改善動(dòng)脈硬化、保護(hù)血管內(nèi)皮，調(diào)脂，舒張血壓。

研究表明〔7〕，在不影響體重、血脂代謝指標(biāo)的情況下，小劑量艾塞那肽微泵持續(xù)皮下輸注治療4 w，可防止主動(dòng)脈竇粥樣硬化斑塊進(jìn)一步形成與進(jìn)展，同時(shí)，較大劑量艾塞那肽的效果更為明顯。動(dòng)脈粥樣硬化的形成機(jī)制主要是由血管內(nèi)皮病變引起低密度脂蛋白氧化沉積所致。Forst等〔8〕收集了44例T2DM患者進(jìn)行研究，在患者均使用二甲雙胍降糖且血糖控制穩(wěn)定后隨機(jī)分為兩組，一組只用二甲雙胍，另一組是二甲雙胍聯(lián)用利拉魯肽治療，持續(xù)18 w后檢測(cè)與血管內(nèi)皮功能有關(guān)的標(biāo)志物。結(jié)果表明，利拉魯肽治療可以明顯降低血管內(nèi)皮功能有關(guān)的標(biāo)志物水平。上述結(jié)果表明，利拉魯肽可能對(duì)改善T2DM患者的血管內(nèi)皮病變有一定保護(hù)效果。

研究〔9〕分析了利拉魯肽對(duì)T2DM患者血脂水平變化的影響，結(jié)果顯示：T2DM患者血中三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇的含量可通過(guò)利拉魯肽治療而明顯降低。隨著對(duì)利拉魯肽的研究增多，表明利拉魯肽對(duì)血壓也有一定的降低作用。Wang等〔10〕研究提示，與安慰劑組和甘精胰島素組比較，艾塞那肽組收縮壓平均降幅分別為5.24 mmHg和3.46 mmHg；與安慰劑組和西格列汀組相比，艾塞那肽組舒張壓平均降幅分別為5.91 mmHg和0.99 mmHg；與安慰劑組和格列美脲組比較，利拉魯肽組收縮壓平均降幅分別為5.60 mmHg和2.38 mmHg。當(dāng)然，GLP-1RA對(duì)大血管病變的治療作用還需要通過(guò)更多的基礎(chǔ)及臨床實(shí)驗(yàn)研究來(lái)驗(yàn)證。

2.2糖尿病微血管病變

2.2.1糖尿病腎臟病變 糖尿病腎臟病變通常見(jiàn)于病史超過(guò)10年的患者，主要是微血管循環(huán)障礙及微血管損傷引起的腎小球病變，主要表現(xiàn)為糖尿病性腎小球硬化癥，如今其發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，在中國(guó)，已超過(guò)腎小球腎炎成為慢性腎病的第一重要病因，還是導(dǎo)致終末期腎病發(fā)生發(fā)展的第2大病因〔11〕。對(duì)比敲除了GLP-1R基因的小鼠和野生型小鼠來(lái)說(shuō)，前者表現(xiàn)了較高水平的蛋白尿和腎小球超濾〔12〕。

研究顯示〔13〕，由實(shí)驗(yàn)室藥物誘導(dǎo)形成1型糖尿病大鼠糖化血紅蛋白水平明顯高于正常大鼠，腎功能相關(guān)指標(biāo)水平均增高，用利拉魯肽治療56 d后糖化血紅蛋白值變化不明顯，但尿中微量蛋白較治療前變化明顯，同時(shí)抑制了膠原蛋白(COL)-Ⅳ在腎臟組織中的表達(dá)，提示利拉魯肽對(duì)糖尿病大鼠腎臟起到一定的保護(hù)效應(yīng)，但與血糖的降低無(wú)明顯關(guān)系，利拉魯肽對(duì)腎臟的保護(hù)機(jī)制還需更多實(shí)驗(yàn)研究來(lái)證實(shí)。在Dahl鹽敏感大鼠模型中，通過(guò)慢慢輸入GLP-1能增加腎小球?yàn)V過(guò)率，抑制近曲小管再攝取，用GLP-1RA治療，也可通過(guò)降低血壓、減少蛋白尿起到護(hù)腎的作用〔14〕。

2.2.2糖尿病視網(wǎng)膜病變 糖尿病視網(wǎng)膜病變是由微血管病變導(dǎo)致的眼底視網(wǎng)膜血運(yùn)欠佳，導(dǎo)致組織缺血缺氧的一種病變，是老年人視力缺失的重要病因。早期可通過(guò)控制血糖、血壓、血脂等來(lái)改善。

研究表明〔15〕，艾塞那肽注射液可以通過(guò)上調(diào)視網(wǎng)膜內(nèi)興奮性氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白及 GLP-1濃度而減少谷氨酸鹽水平，而糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)生與高糖環(huán)境下視網(wǎng)膜內(nèi)的谷氨酸鹽濃度增多有關(guān)，由此假設(shè)，如果往玻璃體內(nèi)注射艾塞那肽注射液，就有可能改善糖尿病視網(wǎng)膜病變。與此同時(shí)，有實(shí)驗(yàn)〔16〕通過(guò)對(duì)60例T2DM視網(wǎng)膜病變?cè)缙诨颊卟捎秒S機(jī)分組實(shí)驗(yàn)的方法，分別給予羥苯磺酸鈣(對(duì)照組)及羥苯磺酸鈣+利拉魯肽聯(lián)合治療，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療組雙眼癥狀得到改善的情況顯著強(qiáng)于對(duì)照組；這可能是羥苯磺酸鈣聯(lián)合利拉魯肽治療可以促進(jìn)視網(wǎng)膜微血管血運(yùn)得到改善，從而減輕視神經(jīng)的缺血及營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)供給。

2.3糖尿病神經(jīng)病變 糖尿病神經(jīng)病變?cè)\斷是需要除外其他可能導(dǎo)致神經(jīng)病變?cè)虻那疤嵯拢缒X卒中、老年性癡呆及中樞神經(jīng)等病變，糖尿病患者出現(xiàn)的各個(gè)部位疼痛不適 ，多種感覺(jué)(如深淺感覺(jué)等)異常等神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，可累及全身多處神經(jīng)。

2.3.1糖尿病周圍神經(jīng)病變 糖尿病周圍神經(jīng)病變的發(fā)病機(jī)制目前尚未完全研究清楚，主要可能與代謝性內(nèi)環(huán)境失調(diào)、血管病變、神經(jīng)性營(yíng)養(yǎng)因子缺少、氧化應(yīng)激等有關(guān)。

GLP-1RA對(duì)外周神經(jīng)系統(tǒng)可能起到一定的保護(hù)作用，這已經(jīng)被多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)研究得到了證實(shí)。Himeno 等〔17〕在鏈唑霉素(對(duì)胰島β細(xì)胞具毒性)誘導(dǎo)的糖尿病小鼠模型中腹腔注射醋酸艾塞那肽4 w后，測(cè)定外周運(yùn)動(dòng)神經(jīng)、感覺(jué)神經(jīng)的傳導(dǎo)速度，顯示醋酸艾塞那肽可使神經(jīng)元傳導(dǎo)性緩慢恢復(fù)，在行為學(xué)中，運(yùn)動(dòng)感覺(jué)神經(jīng)元傳導(dǎo)性可被醋酸艾塞那肽改善，在組織學(xué)中，皮膚神經(jīng)纖維密度可被醋酸艾塞那肽正?；?。GLP-1RA還能起到相應(yīng)的鎮(zhèn)痛作用〔18〕。研究〔19〕提示GLP-1RA或可通過(guò)改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，延緩糖尿病周圍神經(jīng)病變，但這在未來(lái)，還需要更準(zhǔn)確、更科學(xué)的前瞻性病例對(duì)照研究驗(yàn)證。

2.3.2糖尿病中樞神經(jīng)病變 糖尿病中樞神經(jīng)病變的臨床特征不典型，診斷較為困難，主要表現(xiàn)為不同程度的語(yǔ)言表達(dá)能力、短時(shí)間記憶功能及注意力不集中等認(rèn)知能力的改變。

現(xiàn)在有觀點(diǎn)顯示，大腦神經(jīng)細(xì)胞的過(guò)度衰亡逐漸被認(rèn)為是糖尿病性中樞神經(jīng)病變的病理機(jī)制〔20〕。研究表明〔21〕，利拉魯肽可在一定濃度范圍內(nèi)促進(jìn)小鼠大腦皮層的某些神經(jīng)元突起呈依賴性增長(zhǎng)，并且在高糖環(huán)境下，可以抑制神經(jīng)細(xì)胞的活性，通過(guò)利拉魯肽干預(yù)，被高糖環(huán)境抑制的神經(jīng)細(xì)胞活性可部分復(fù)蘇，并且隨著利拉魯肽濃度的改變而改變，呈正相關(guān)。Li等〔22〕發(fā)現(xiàn)往小鼠腦室內(nèi)輸注醋酸艾塞那肽后，可降低氧化應(yīng)激的毒性，阻止神經(jīng)元細(xì)胞發(fā)生變性，并且促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞的增殖，從而使神經(jīng)損傷得到保護(hù)作用。研究發(fā)現(xiàn)〔23〕，GLP-1RA 或可作為一種預(yù)防和治療糖尿病中樞神經(jīng)病變和老年癡呆的新藥。除了用于糖尿病伴抑郁患者的情緒調(diào)節(jié)藥物使用外〔24〕，GLP-1RA還可能治療腦卒中患者〔25〕。

2.3.3糖尿病自主神經(jīng)病變 糖尿病自主神經(jīng)病變主要累及全身自主神經(jīng)，但心血管自主神經(jīng)病變屬最嚴(yán)重的一類，此類病變通常癥狀不典型。GLP-1RA在糖尿病中樞神經(jīng)病變及周圍神經(jīng)病變中有其優(yōu)勢(shì)，但在自主神經(jīng)病變中未得到理想效果。Marques-Neto等〔26〕喂食小鼠高脂肪飲食誘導(dǎo)肥胖小鼠模型，往肥胖小鼠皮下注射醋酸艾塞那肽4 w后檢測(cè)心率變異指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)醋酸艾塞那肽能阻止高脂引起的心率變異性指標(biāo)(包括 R-R間期、正常 R-R間期的標(biāo)準(zhǔn)差等)降低。而這與日本一項(xiàng)研究結(jié)果〔27〕(利拉魯肽組患者的每日心率隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)而顯著升高)形成了鮮明的對(duì)比。

綜上，GLP-1RA不但能平穩(wěn)降糖，基本無(wú)低血糖發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，改善胰島β細(xì)胞功能，促進(jìn)其增殖避免凋亡，還能通過(guò)建立穩(wěn)定的血糖微環(huán)境最大程度地使糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生速度減慢。目前已知GLP-1RA在糖尿病慢性并發(fā)癥治療中有潛在作用，但是GLP-1RA的潛在作用及復(fù)雜的機(jī)制仍未被完全發(fā)掘，仍需要更多的基礎(chǔ)及臨床研究來(lái)闡明。