張珊，劉寶山

Notch信號通路是一條高度保守的信號通路，在細(xì)胞間的信息交流中扮演重要角色。Notch信號廣泛存在于多種細(xì)胞中，如造血細(xì)胞［1］、巨噬細(xì)胞［2］等。在免疫系統(tǒng)中，Notch信號通路不僅可以調(diào)控T/B細(xì)胞譜系的產(chǎn)生，還參與調(diào)節(jié)外周成熟T細(xì)胞及其亞群分化及功能的發(fā)揮，如Notch信號可在CD4+T細(xì)胞表面廣泛表達(dá)，對調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）、輔助性T細(xì)胞17（Th17）的增殖、分化、凋亡及細(xì)胞發(fā)揮免疫功能產(chǎn)生重要影響［3］。最近研究表明Notch信號通路與多種免疫功能異常的疾病有著密切的聯(lián)系，如再生障礙性貧血、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎［4］、自身免疫性腦脊髓炎等。本文簡要綜述了Notch通路對Treg/Th17的調(diào)控機(jī)制及兩者在血液系統(tǒng)疾病、自身免疫系統(tǒng)疾病中的聯(lián)系。

1 Notch信號通路的組成與活化

Notch信號通路根據(jù)是否依賴RBP-Jκ可分為經(jīng)典通路和非經(jīng)典通路，其主要由Notch受體、配體、CSL DNA 結(jié)合蛋白（CBF1、Suppressor of Hairless、Lag1的合稱）、調(diào)節(jié)分子及其他效應(yīng)物組成。目前發(fā)現(xiàn)哺乳動物中共有4種受體（Notch1-4）、5種配體（又稱為DSL結(jié)構(gòu)域）。Notch配體分屬于2個家族：Dll家族（Dll1、Dll3、Dll4）和 Jagged家族（Jagged1、Jagged2）。由于Notch1-4的胞外端EGF區(qū)和胞內(nèi)段的PEST區(qū)域存在較大差異，4種受體功能存在一定的差異，靶基因也有所不同。Notch1主要存在于胸腺細(xì)胞、巨噬細(xì)胞以及骨髓的前體細(xì)胞中；Notch2存在于胸腺細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞以及前體細(xì)胞中；Notch3在許多不同種類的造血細(xì)胞中均有表達(dá)；Notch4主要存在于內(nèi)皮細(xì)胞。對于Notch配體來講，Jagged家族、Dll家族在骨髓與胸腺中均有表達(dá)，對中樞免疫系統(tǒng)的淋巴細(xì)胞分化起著不同作用。Dll1、Dll4主要誘導(dǎo)造血干細(xì)胞、胸腺淋巴細(xì)胞向T細(xì)胞系列發(fā)育，但Dll1主要促進(jìn)前體T細(xì)胞發(fā)育；Jagged1、2也可促進(jìn)T細(xì)胞發(fā)育，但有向自然殺傷（natural killer，NK）細(xì)胞發(fā)育的潛質(zhì)。

Notch受體以單體蛋白的形式合成，在S1位點(diǎn)被furin樣蛋白酶裂解，形成的2個亞單位以共價鍵連接，結(jié)合形成異二聚體。在受體轉(zhuǎn)移至細(xì)胞膜前，F(xiàn)ringe蛋白將EGF樣重復(fù)序列糖基化。當(dāng)Notch受體胞外部分轉(zhuǎn)移至細(xì)胞膜與配體結(jié)合時啟動Notch信號途徑，隨后發(fā)生2次水解過程，釋放出具有核定位信號的胞質(zhì)區(qū)（Notch intracellular domain，NICD），NICD轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核內(nèi)，與CSL（又稱為RBPJ或CBF1）結(jié)合并招募核轉(zhuǎn)錄激活蛋白MAML等，形成三元絡(luò)合轉(zhuǎn)錄激活物，激活下游靶基因如Hes、Hey、Deltex1、IL2RA等，進(jìn)而調(diào)節(jié)細(xì)胞發(fā)育各個過程［5］。Notch蛋白還可以通過非依賴RBP-Jκ方式激活Notch通路，具體機(jī)制還不十分清楚［6］。此外，Notch信號通路還可與其他信號通路之間存在“對話”、“協(xié)同表達(dá)”，如核因子-κB（NF-κB）、缺氧誘導(dǎo)因子（HIF）、轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）-β等。

2 Th17細(xì)胞及Treg細(xì)胞的生物學(xué)特性及功能

幼稚CD4+T細(xì)胞需要經(jīng)過刺激從而分化成與細(xì)胞免疫密切相關(guān)的Th1、Th2、Th17、Treg等細(xì)胞亞群。其分化進(jìn)程受到細(xì)胞外分子（如細(xì)胞因子）和細(xì)胞內(nèi)分子（如轉(zhuǎn)錄因子）的調(diào)節(jié)。

Th17細(xì)胞因主要分泌白細(xì)胞介素17（IL-17）而得名，在自身免疫性疾病中發(fā)揮主要作用，其主要功能為招募中性粒細(xì)胞等炎性細(xì)胞，引起細(xì)胞浸潤、組織破壞。另外，Th17還可分泌IL-21、IL-22、IL-26等多種細(xì)胞因子。Th17細(xì)胞核內(nèi)表達(dá)視黃酸相關(guān)孤 兒 受 體 γt（retinoid acid-related prphan receptor gamma t，RORγt）和信號傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子 3（signal transducers and activators of transcription 3，STAT3），兩者對Th17細(xì)胞的發(fā)育和相關(guān)細(xì)胞因子的產(chǎn)生極其重要［7］。Th17細(xì)胞的分化還受多種細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)，IL-6、TGF-β、IL-21、IL-23等在Th17細(xì)胞分化過程中起積極的促進(jìn)作用，而IL-27、IL-2、干擾素（IFN）-γ等則參與Th17細(xì)胞分化發(fā)育的負(fù)向調(diào)控［8］。

Treg細(xì)胞由Gershon等發(fā)現(xiàn)，在維持體內(nèi)免疫穩(wěn)態(tài)過程中起關(guān)鍵作用［9］。初始T細(xì)胞可在TGF-β作用下生成Treg，而Treg細(xì)胞主要分泌IL-10、IL-35、TGF-β等細(xì)胞因子。叉狀頭/翅膀狀螺旋轉(zhuǎn)錄因子（Fork/winged helix transcription factor，F(xiàn)oxp3）作為免疫調(diào)節(jié)的關(guān)鍵因子，是Treg細(xì)胞的特異性轉(zhuǎn)錄因子，影響Treg細(xì)胞的分化及功能。Treg細(xì)胞功能失調(diào)及Foxp3表達(dá)異常均可導(dǎo)致機(jī)體的多器官自身免疫反應(yīng)及早期死亡［10］。

3 Notch信號通路對Treg/Th17細(xì)胞的調(diào)控

間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）介導(dǎo)的免疫調(diào)節(jié)參與Treg 細(xì)胞的增殖，而此過程依賴 Jagged1［11］。Yao等［12］在體外培育Treg細(xì)胞時，發(fā)現(xiàn)蛻膜血管內(nèi)皮細(xì)胞（decidua vascular endothelial cell，DVEC）表面表達(dá)Notch配體如Jagged1、Dll1、Dll4，可維持Foxp3的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)Treg細(xì)胞的增殖和分化，同時在Treg細(xì)胞表面可檢測到高表達(dá)的Notch1受體，使用慢病毒shRNA轉(zhuǎn)導(dǎo)下調(diào)Treg表面Notch1受體可使Foxp3表達(dá)下降，而Foxp3是Notch信號通路下游的靶基因。另外，Notch信號通路和TGF-β信號通路之間存在對話，TGF-β通路活化后可上調(diào)Hes1的表達(dá)［13］，Notch也可與 TGF-β通路內(nèi)的細(xì)胞傳感器Smad3協(xié)同合作，或者NICD與Smad3直接作用，在CSL和NICD存在的情況下，Smad3被招募到CSL結(jié)合位點(diǎn)，從而對調(diào)控Treg的分化產(chǎn)生影響。

Keerthivasan 等［14］研 究 表 明 Notch1 可 通 過RORγt和IL-17基因啟動子調(diào)控Th17細(xì)胞的表達(dá)。Wang等［15］則認(rèn)為Jagged1通過降低RORγt的表達(dá)，進(jìn)而抑制Th17細(xì)胞的分化。也有研究認(rèn)為RBPJ是IL23R關(guān)鍵驅(qū)動者，IL-23R信號也參與Th17細(xì)胞的調(diào)控，RBPJ通過綁定和反式激活I(lǐng)L23R啟動子誘導(dǎo)IL-23R表達(dá)［16］。另外，樹突細(xì)胞（dendritic cell，DC）表達(dá)的Notch信號可作為Treg/Th17平衡的調(diào)節(jié)器。有研究發(fā)現(xiàn)RBPJ缺陷小鼠的DC促進(jìn)了Th17細(xì)胞的分化，而抑制Treg細(xì)胞的分化；這與其可表達(dá)少量的Aldh1a2蛋白有關(guān)，該蛋白能促進(jìn)維甲酸的合成；但RBPJ缺陷小鼠的DC過表達(dá)Aldh1a2蛋白，卻不能促進(jìn)Th17細(xì)胞的分化［17］。

3.1 Notch通路調(diào)控Treg/Th17與造血系統(tǒng)疾病的關(guān)系 再生障礙性貧血（aplastic anemia，AA）是一種自身免疫性疾病，Li等［18］研究發(fā)現(xiàn)Notch/RBP-J/Foxp3/RORγt途徑可以調(diào)控Th17/Treg細(xì)胞的平衡，AA患者輸注MSCs后外周血中Th17比例下降、Treg比例增加，而且Dll1、Jagged1、Notch1-2也有所增加；該團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步檢測了AA患者Notch相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)RBP-J、Foxp3增多，而RORγt降低；與轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)相一致，細(xì)胞因子TGF-β升高，而TNF-α降低。這表明MSCs調(diào)節(jié)Treg/Th17平衡依賴Notch信號途徑，RBP-J作為Notch信號通路的效應(yīng)蛋白，與Foxp3、RORγt之間存在密切聯(lián)系。Th17/Treg平衡失調(diào)在免疫相關(guān)性血小板減少癥（immune thrombocytopenia，ITP）中也扮演著重要角色，Yu等［19］研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用γ分泌酶抑制劑DAPT對ITP患者外周血單個核細(xì)胞（peripheral blood mononuclear cell，PBMC）進(jìn)行處理后，RORγt、IL-17 及 Notch1、Hes1、Hey1表達(dá)減少，而Treg及Foxp3沒有顯著變化，Notch信號表達(dá)參與了ITP患者Th17細(xì)胞的調(diào)節(jié)，DAPT抑制Th17細(xì)胞分化與RORγt、IL-17轉(zhuǎn)錄下調(diào)有關(guān)，因此，Notch信號失活可能成為ITP患者潛在的免疫調(diào)節(jié)策略。然而黃文燁等［20］認(rèn)為ITP患者體內(nèi)Treg數(shù)量降低，表達(dá)和分泌TGF-β較少，誘導(dǎo)靶細(xì)胞表面Notch1表達(dá)上調(diào)及激活Notch1-Hes功能減弱，對靶細(xì)胞免疫抑制作用減弱，從而引起自身反應(yīng)性T細(xì)胞過度活化。在T淋巴細(xì)胞白血病中，Luo等［21］證明了Notch信號與Foxp3之間存在“crosstalk”，Notch1信號通路可能通過p-ERK1/2、STAT1、NF-κB等靶基因參與Treg細(xì)胞的分化。

3.2 Notch調(diào)控Treg/Th17與自身免疫系統(tǒng)疾病的關(guān)系 Li等［22］研究發(fā)現(xiàn)過敏性哮喘患者較正常對照組Notch1 mRNA水平顯著增高，Th17/Treg細(xì)胞比例上調(diào)。這表明Th17/Treg平衡失調(diào)在過敏性哮喘中可能因Notch1過表達(dá)引起的，Notch1與Th17發(fā)育分化密切相關(guān)。另一項(xiàng)研究則發(fā)現(xiàn)給予DAPT的哮喘小鼠組較模型組IL-17水平降低，而IL-10、TGF-β水平升高［23］。Zhang等［24］認(rèn)為IL-17水平下調(diào)與阻斷Notch信號后NICD表達(dá)降低有關(guān)。Huang等［25］進(jìn)一步探索發(fā)現(xiàn)，Dll4同時可誘導(dǎo)Treg及Th17細(xì)胞的分化，但對Foxp3的調(diào)控存在優(yōu)勢；阻斷Dll4后過敏性哮喘反應(yīng)加重，而阻斷Jagged1作用則相反。

Notch信號的表達(dá)可能促進(jìn)自身免疫性腦脊髓炎 （experimental autoimmune encephalomyelitis，EAE）、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）等疾病的發(fā)生及進(jìn)展。Wongchana等［26］發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞表面Notch1基因敲除的EAE小鼠IL-6和CD80表達(dá)降低，而且分泌的IL-17也減少，認(rèn)為Notch1/CSL/RBP-Jκ通路可能通過調(diào)節(jié)IL-6及共刺激分子CD80的表達(dá)從而參與Th17的促炎反應(yīng)。Bassil等［27］研究則發(fā)現(xiàn)在EAE小鼠模型中，Dll4可抑制TGF-β以及Foxp3表達(dá)過程中的酪氨酸蛋白激酶JAK3以及STAT5磷酸化，而STAT5是Foxp3表達(dá)必不可少的轉(zhuǎn)錄因子。而對于RA來講，Th17是其發(fā)病的重要免疫細(xì)胞，Treg細(xì)胞則有利于RA的緩解。有研究表明，RA小鼠經(jīng)DAPT處理后，Th17細(xì)胞及IL-17減少，并顯著地降低了關(guān)節(jié)炎癥狀和關(guān)節(jié)損傷的嚴(yán)重程度［28］。而且Notch3與Th17增殖與分化密切相關(guān)，應(yīng)用Notch3單克隆抗體可減少Th17細(xì)胞及相關(guān)因子的表達(dá)，但對Treg細(xì)胞無明顯抑制作用［29］。

3.3 Notch調(diào)控Treg/Th17與其他疾病的關(guān)系 Qin等［30］研究發(fā)現(xiàn)慢性丙肝患者較正常對照組PBMC中Notch1、Notch2 mRNA顯著增多，應(yīng)用DAPT后，Th17相關(guān)因子RORγt、IL-17、IL-22等水平下降，而Treg相關(guān)因子Foxp3、IL-10水平?jīng)]有顯著變化，但Treg細(xì)胞的抑制功能降低。這表明Notch信號通路調(diào)控Treg與Th17細(xì)胞數(shù)量的同時，還可以對兩者的功能產(chǎn)生影響。Treg細(xì)胞在母體預(yù)防胎兒免疫排斥中起重要作用，敲除DEVC表面Jagged1和Dll1配體，Treg細(xì) 胞 表 達(dá) 受 到 抑 制［12］。 Cao 等［31］研 究 發(fā) 現(xiàn) 因Notch1-4受體及Dll4水平顯著升高，妊高癥患者外周血Th17相關(guān)因子增多，Treg相關(guān)因子減少。以上諸多研究證明，Notch信號通過調(diào)控Treg/Th17廣泛參與免疫系統(tǒng)疾病的發(fā)生、發(fā)展，Notch信號通路的激活可能是調(diào)節(jié)兩者關(guān)系的關(guān)鍵，進(jìn)而可激活其他通路共同參與Treg/Th17的調(diào)控。因此通過調(diào)控Notch信號通路中的各個相關(guān)靶點(diǎn)，促進(jìn)兩者調(diào)控的平衡，有利于免疫系統(tǒng)失衡疾病的恢復(fù)。

4 Notch信號調(diào)節(jié)的復(fù)雜性

由于不同疾病產(chǎn)生的內(nèi)在環(huán)境不同，Notch信號受體與配體結(jié)合激活下游靶基因類型不同，由此可激活其他信號通路，因而同一種受體或配體對Th17和Treg細(xì)胞的調(diào)控不同。Contaz等［32］發(fā)現(xiàn)，Notch信號作用的發(fā)揮具有環(huán)境依賴性。當(dāng)Notch負(fù)調(diào)控Th17細(xì)胞的分化時，Notch能夠通過影響胞內(nèi)細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)運(yùn)而促進(jìn)Th17細(xì)胞因子的釋放，從而抵消原有的效應(yīng)。也有研究認(rèn)為，Notch既不單一啟動T細(xì)胞程序，也不受細(xì)胞因子的影響，而是同時調(diào)控Th細(xì)胞的基因序列［33］。即使在強(qiáng)極性的情況下，Notch也可直接調(diào)節(jié)CD4+T細(xì)胞的分化。而且，Th17和Treg細(xì)胞在分化上高度相關(guān)，兩者具有高度的可塑性。這更增加了探究Notch通路調(diào)控Th17、Treg細(xì)胞平衡機(jī)制的難度。

5 總結(jié)與展望

綜上所述，Notch信號途徑在CD4+T細(xì)胞及其亞群的增殖、分化及功能的調(diào)節(jié)中具有重要意義，目前對Notch信號的研究尚處于起步階段，Notch信號通路介導(dǎo)調(diào)節(jié)Th17/Treg細(xì)胞機(jī)制及對機(jī)體各種疾病的影響尚未完全清楚，進(jìn)一步探明Notch信號途徑及對CD4+T細(xì)胞的調(diào)節(jié)過程，不僅有助于免疫學(xué)理論的發(fā)展，還在血液系統(tǒng)疾病、自身免疫性疾病中均有潛在的應(yīng)用價值。

［1］Hamidi H，Gustafason D，Pellegrini M，et al.Identification of novel targets of CSL-dependent notch signaling in hematopoiesis［J］.PLoSOne，2011，6（5）：e20022.doi：10.1371/journal.pone.

［2］Xu J，Chi F，Guo T，et al.Notch reprograms mitochondrial metabolism for proinflammatory macrophage activation［J］.J Clin Invest，2015，125（4）：1579-1590.doi：10.1172/JCI76468.

［3］Laky K，Evans S，Perez-Diez A，et al.Notch signaling regulates antigen sensitivity of naive CD4+T cells by tuning co-stimulation［J］.Immunity，2015，42（1）：80-94.doi：10.1016/j.immuni.2014.12.027.

［4］Park JS，Kim SH，Kim K，et al.Inhibition of Notch signalling amelioratesexperimental inflammatory arthritis［J］.Ann Rheum Dis，2015，74（1）：267-274.doi：10.1136/annrheumdis-2013-203467.

［5］Shang Y，Smith S，Hu X.Role of Notch signaling in regulating innate immunity and inflammation in health and disease［J］.Protein Cell，2016，7（3）：159-174.doi：10.1007/s13238-016-0250-0.

［6］Minter LM，Osborne BA.Canonical and non-canonical Notch signaling in CD4+T cells［J］.Curr Top Microbiol Immunol，2012，360：99-114.doi：10.1007/82_2012_233.

［7］Nalbant A，Eskier D.Genes associated with T helper 17 cell differentiation and function［J］.Front Biosci（Elite Ed），2016，8：427-435.

［8］張海燕，魏武，申徐良.Th17細(xì)胞與再生障礙性貧血研究進(jìn)展［J］.中國實(shí)驗(yàn)血液學(xué)雜志，2014，22（5）：1463-1466.Zhang HY，Wei W，Shen XL.Th17 cells and aplastic anemia［J］.Zhong Guo Shi Yan Xue Ye Xue Za Zhi，2014，22（5）：1463-1466.doi：10.7534/j.issn.1009-2137.2014.05.053.

［9］Pathak M，Sharma P，Sharma A，et al.Regulatory T cell neutralization in mice during filariasis helps in parasite clearance by enhancing T helper type 17-mediated pro-inflammatory response［J］.Immunology，2016，147（2）：190-203.doi：10.1111/imm.12550.

［10］Geiger TL，Tauro S.Nature and nurture in Foxp3（+）regulatory T cell development，stability，and function［J］.Hum Immunol，2012，73（3）：232-239.doi：10.1016/j.humimm.2011.12.012.

［11］Cahill EF，Tobin LM，Carty F，et al.Jagged-1 is required for the expansion of CD4（+）CD25（+）Foxp3（+）regulatory T cells and tolerogenic dendritic cells by murine mesenchymal stromal cells［J］.Stem Cell Res Ther，2015，6（1）：19.doi：10.1186/s13287-015-0021-5.

［12］Yao Y，Song J，Wang W，et al.Decidual vascular endothelial cells promote maternal-fetal immune tolerance by inducing regulatory T cells through canonical Notch1 signaling［J］.Immunol Cell Biol，2017，95（4）：416.doi：10.1038/icb.2015.119.

［13］Zhang K，Zhang YQ，Ai WB，et al.Hes1，an important gene for activation of hepatic stellate cells，isregulated by Notch1 and TGF-β/BMP signaling［J］.World J Gastroenterol，2015，21（3）：878-887.doi：10.3748/wjg.v21.i3.878.

［14］Keerthivasan S，Suleiman R，Lawlor R，et al.Notch signaling regulates mouse and human Th17 differentiation［J］.J Immunol，2011，187（2）：692-701.doi：10.4049/jimmunol.1003658.

［15］Wang Y，Xing FY，Ye SQ，et al.Jagged-1 signaling suppresses the IL-6 and TGF-βtreatment-induced Th17 cell differentiation via the reduction of RORγt/IL-17A/IL-17F/IL-23a/IL-12rb1［J］.Sci Rep，2015，5：8234.doi：10.1038/srep08234.

［16］Meyer Zu Horste G，Wu C，Wang C，et al.RBPJ controls development of pathogenic Th17 cells by regulating expression of IL-23 receptor［J］.Cell Rep，2016，16（2）：392-404.doi：10.1016/j.celrep.2016.05.088.

［17］Zaman TS，Arimochi H，Maruyama S，et al.Notch balances Th17 and induced regulatory T cell functions in dendritic cells by regulating Aldh1a2 expression［J］.J Immunol，2017，199（6）：1989-1997.doi：10.4049/jimmunol.1700645.

［18］Li HB，Wang L，Pang Y，et al.In patients with chronic aplastic anemia，bone marrow –derived MSCs regulate the Treg/Th17 balance by influencing the Notch/RBP-J/Foxp3/RORγt pathway［J］.Sci Rep，2017，7：42488.doi：10.1038/srep42488.

［19］Yu S，Liu C，Li L，et al.Inactivation of Notch signaling reversesthe Th17/Treg imbalance in cells from patients with immune thrombocytopenia［J］.Lab Invest，2015，95（2）：157-167.doi:10.1038/labinvest.2014.142.

［20］黃文燁，孫秋惠，陳冶平.CD4++CD25+CD127low調(diào)節(jié)性T細(xì)胞、TGF-β及Notch1基因在特發(fā)性血小板減少性紫癜發(fā)病機(jī)制中作用研究［J］.中國實(shí)驗(yàn)血液學(xué)雜志，2015，23（6）：1652-1656.Huang WY，Sun QH，Chen YP.Expression and significance of CD4+CD25+CD127lowregulatory T Cells，TGF-β and Notchl mRNA in patients with idiopathic thrombocytopenic purpura［J］.Journal of Experimental Hematology，2015，23（6）：1652-1656.doi：10.7534/j.issn.1009-2137.2015.06.023.

［21］Luo X，Tan H，Zhou Y，et al.Notch1 signaling is involved in regulating Foxp3 expression in T-ALL［J］.Cancer Cell Int，2013，13（1）：34.doi：10.1186/1475-2867-13-34.

［22］Li C，Sheng A，Jia X，et al.Th17/Treg dysregulation in allergic asthmatic children isassociated with elevated notch expression［J］.J Asthma，2017，55（1）：1-7.doi：10.1080/02770903.2016.1266494.

［23］辛娜，李敬梅，王永鋒，等.γ-分泌酶抑制劑在哮喘小鼠模型Th17/Treg平衡失調(diào)中的作用［J］.山西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2017，48（9）：918-921.Xin N，Li JM，Wang YF，et al.Role ofγ-secretase inhibitor in the imbalance of Th17/Treg in a mouse asthmatic model［J］.Journal of Shanxi Medical University，2017，48（9）：918-921.doi：10.13753/j.issn.1007-6611.2017.09.011.

［24］Zhang WX，Zhang XY，Sheng AQ，et al.γ-secretase inhibitor alleviates acute airway inflammation of allergic asthma in mice by downregulating Th17 cell differentiation［J］.Mediators Inflamm，2015，2015：258168.doi：10.1155/2015/258168.

［25］Huang MT，Chen YL，Lien CI，et al.Notch ligand DLL4 alleviates allergic airway inflammation via induction of a homeostatic regulato?rypathway［J］.SciRep，2017，7：43535.doi：10.1038/srep43535.

［26］Wongchana W，Lawlor RG，Osborne BA，et al.Impact of Notch1 deletion in macrophages on pro-inflammatory cytokine production and the outcome of experimental autoimmune encephalomyelitis［J］.J Immunol，2015，195（11）：5337-5346.doi：10.4049/jimmunol.1401770.

［27］Bassil R，Zhu B，Lahoud Y，et al.Notch ligand delta-like 4 blockade alleviates experimental autoimmune encephalomyelitis by promoting regulatory T cell development［J］.JImmunol，2011，187（5）：2322-2328.doi：10.4049/jimmunol.1100725.

［28］Jiao Z，Wang W，Hua S，et al.Blockade of Notch signaling ameliorates murine collagen-induced arthritis via suppressing Th1 and Th17 cell responses［J］.Am J Pathol，2014，184（4）：1085-1093.doi：10.1016/j.ajpath.2013.12.010.

［29］Jiao Z，Wang W，Xu H，et al.Engagement of activated Notch signalling in collagen II-specific T helper type 1（Th1）-and Th17-type expansion involving Notch3 and Delta-like1［J］.Clin Exp Immunol，2011，164（1）：66-71.doi：10.1111/j.1365-2249.2010.04310.x.

［30］Qin L，Zhou YC，Wu HJ，et al.Notch signaling modulates the balance of regulatory T cells and T helper 17 cells in patients with chronic hepatitis C［J］.DNA Cell Biol，2017，36（4）：311-320.doi：10.1089/dna.2016.3609.

［31］Cao W，Wang X，Chen T，et al.The Expression of Notch/Notch ligand，IL-35，IL-17，and Th17/Treg in preeclampsia［J］.Dis Markers，2015，2015：316182.doi：10.1155/2015/316182.

［32］Coutaz M，Hurrell BP，Auderset F，et al.Notch regulates Th17 differentiation and controls trafficking of IL-17 and metabolic regulators within Th17 cells in a context-dependent manner［J］.Sci Rep，2016，6：39117.doi：10.1038/srep39117.

［33］Bailis W，Yashiro-Ohtani Y，F(xiàn)ang TC，et al.Notch simultaneously orchestrates multiple helper T cell programs independently of cytokine signals［J］.Immunity，2013，39（1）：148-159.doi：10.1016/j.immuni.2013.07.006.