姜楠，付博

隨著我國人口老齡化的加劇，鈣化性主動脈瓣狹窄（calcific aortic stenosis，CAS）的發(fā)病率呈現(xiàn)逐年上升的趨勢，患者一旦出現(xiàn)心絞痛、呼吸困難和暈厥等嚴(yán)重威脅生命的臨床癥狀，病情很快惡化，若不及時有效進(jìn)行主動脈瓣置換術(shù)（surgical aortic valve replacement，SAVR），患者的生存期將極大縮短。超過30%的高齡、術(shù)前合并其他疾病的患者由于無法耐受傳統(tǒng)的外科手術(shù)可能導(dǎo)致的嚴(yán)重并發(fā)癥，從而錯過了治療的最佳時機(jī)[1]。近年來，隨著介入治療技術(shù)的不斷發(fā)展，經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣植入術(shù)（transcatheter aortic valve implantation，TAVI）得到了快速發(fā)展并應(yīng)用于臨床。TAVI手術(shù)具有創(chuàng)傷小、出血少、恢復(fù)快和無疤痕等優(yōu)點(diǎn)，給無法耐受傳統(tǒng)外科手術(shù)的主動脈瓣狹窄患者帶來了新的治療選擇。

1 CAS病因

CAS是一長期慢性進(jìn)展性疾病。既往觀點(diǎn)認(rèn)為，CAS是一種與年齡相關(guān)的被動的退行性病變，近年來越來越多的研究表明，CAS的發(fā)生不僅與年齡有關(guān)，還是一個涉及內(nèi)皮細(xì)胞損傷、脂質(zhì)沉積、炎細(xì)胞浸潤、基質(zhì)重塑、細(xì)胞分化及新生血管形成等復(fù)雜變化的過程。在西方國家，CAS已經(jīng)取代風(fēng)濕性瓣膜病成為心臟瓣膜病的主要病種。來自歐洲25個國家的研究數(shù)據(jù)表明，在主動脈瓣狹窄患者中，CAS的比例為81.9%，而風(fēng)濕性瓣膜病僅為11.2%［2］。在美國，65歲以上人群CAS的患病率為20%～30%，85歲以上人群則高達(dá)48%～57%，CAS已成為僅次于冠心病和高血壓的第三大心血管系統(tǒng)疾病［3］。隨著我國經(jīng)濟(jì)水平的增長及人均壽命的延長，基層醫(yī)療衛(wèi)生水平逐步提升，老齡化人口比例不斷增加，我國的心臟瓣膜疾病也必然會呈現(xiàn)出西方發(fā)達(dá)國家的流行病學(xué)態(tài)勢。

CAS的主要病理表現(xiàn)為瓣膜組織增厚、硬度增加及鈣化，進(jìn)而造成瓣膜開放受限。隨著疾病的進(jìn)展，患者出現(xiàn)心絞痛、呼吸困難和暈厥等臨床癥狀，約半數(shù)患者的自然壽命不超過2年［4］。嚴(yán)重的主動脈瓣狹窄患者保守治療預(yù)后較差，目前尚無藥物能夠預(yù)防或阻止其進(jìn)展，改善患者預(yù)后主要依賴識別高危患者、準(zhǔn)確判斷狹窄嚴(yán)重程度、處理伴隨的疾病以及確保主動脈瓣置換的適合時機(jī)和瓣膜類型。

2 TAVI手術(shù)的歷史沿革

傳統(tǒng)的外科瓣膜置換術(shù)能夠明顯改善患者的生存質(zhì)量及預(yù)后，但可導(dǎo)致嚴(yán)重的并發(fā)癥，尤其是高齡、術(shù)前合并其他疾病的患者。為解決這一問題，經(jīng)皮穿刺導(dǎo)管介入的微創(chuàng)技術(shù)應(yīng)運(yùn)而生。2002年，法國Alain Cribier教授為1例男性主動脈瓣狹窄患者實(shí)施了全球首例TAVI術(shù)，也是目前唯一1例經(jīng)右心系統(tǒng)入路的TAVI手術(shù)［5］?；颊弋?dāng)時有心源性休克，伴嚴(yán)重左心室功能障礙（左室射血分?jǐn)?shù)0.12）和多種合并癥，SAVR是患者的手術(shù)禁忌證。Cribier教授承認(rèn)，如果放在今天，他們很可能會拒絕為這位老人做TAVI手術(shù)。Cribier和他的同事們在既充滿期待又滿懷焦慮的心情中等待瓣膜植入后的結(jié)果，眼前的結(jié)果令人欣慰，手術(shù)是成功的，也證實(shí)了TAVI手術(shù)的可行性。不幸的是，患者于術(shù)后4個月去世，但是，它和1967年南非的伯納德醫(yī)生完成的世界上第1例心臟移植手術(shù)一樣，也是心血管疾病治療里程碑意義的事件，為失去外科治療機(jī)會的患者帶來了生命的希望，也掀開了心血管病介入治療史上新的一頁。TAVI是通過股動脈送入介入導(dǎo)管，將人工心臟瓣膜輸送至主動脈瓣區(qū)打開，從而完成人工瓣膜置入，恢復(fù)瓣膜功能的一種新型技術(shù)。由于TAVI手術(shù)存在如卒中、瓣周漏、心律失常、起搏器植入、出血及入路血管等并發(fā)癥，最初只作為傳統(tǒng)外科手術(shù)的補(bǔ)充方法［6］。

3 TAVI手術(shù)的國內(nèi)外現(xiàn)狀

隨著瓣膜制造材料與工藝的不斷發(fā)展以及手術(shù)技術(shù)的成熟，TAVI手術(shù)的臨床應(yīng)用日趨廣泛。多項(xiàng)臨床研究已經(jīng)表明，TAVI手術(shù)能夠顯著降低病死率，相對SAVR，TAVI術(shù)的總體手術(shù)時間、ICU停留時間和住院周期更短，血管并發(fā)癥、瓣周漏、永久起搏器植入比例更低。近年來，TAVI手術(shù)在全球范圍內(nèi)迅速發(fā)展，目前已完成超過40萬例。來自德國TAVI手術(shù)注冊研究顯示，TAVI手術(shù)比例逐年升高，SAVR手術(shù)比例逐年降低，并且在2013年TAVI年手術(shù)量超過了SAVR［7］。在美國，隨著TAVI手術(shù)的不斷改進(jìn)和臨床試驗(yàn)證據(jù)的更新，TAVI手術(shù)的適應(yīng)證逐步從不能接受外科手術(shù)的CAS患者擴(kuò)展至現(xiàn)在的中危手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)患者［8-9］。

我國的TAVI手術(shù)起步較晚，在歐美發(fā)達(dá)國家已經(jīng)積累了較為豐富經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，2010年復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院葛均波院士團(tuán)隊(duì)采用美敦力Core Valve瓣膜開展了國內(nèi)首例經(jīng)股動脈TAVI手術(shù)。2014年，四川大學(xué)華西醫(yī)院石應(yīng)康教授團(tuán)隊(duì)采用蘇州杰成公司J-valve瓣膜植入系統(tǒng)開展了經(jīng)心尖介入主動脈瓣置換術(shù)。北京、上海、四川和浙江幾個大的心臟中心相繼展開TAVI臨床試驗(yàn)，初步療效確切，隨著Venus A-valve、J-valve等自主知識產(chǎn)權(quán)的瓣膜植入系統(tǒng)完成臨床試驗(yàn)并獲得中國國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)正式在中國上市，也為我國高齡、高危的CAS患者點(diǎn)燃了生命的希望。

4 TAVI手術(shù)的未來

隨著臨床證據(jù)的積累，TAVI手術(shù)的適應(yīng)證有望進(jìn)一步擴(kuò)大。PARTNER-Ⅱ［10］、NOTION［11］等多項(xiàng)研究顯示，外科手術(shù)低?；颊呓邮躎AVI手術(shù)與SAVR效果一致，指南將來有望做出相應(yīng)改動，TAVI手術(shù)能夠?yàn)楦嗷颊邘硇碌倪x擇；根據(jù)亞洲地區(qū)二葉式主動脈瓣狹窄發(fā)生率統(tǒng)計(jì)，中國以37.1%居首［12］，患病率遠(yuǎn)高于美國等西方國家，指南尚未將二葉式主動脈瓣狹窄列入TAVI手術(shù)的絕對適應(yīng)證。浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院王建安教授團(tuán)隊(duì)在二葉式主動脈瓣狹窄患者中進(jìn)行TAVI手術(shù)的>結(jié)果和隨訪數(shù)據(jù)均與三葉式主動脈瓣狹窄相似，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，證明TAVI手術(shù)應(yīng)用于二葉式主動脈瓣狹窄患者是安全有效的，這與國際上的報(bào)道一致［13］。對于單純主動脈瓣反流患者因缺少瓣葉或瓣環(huán)鈣化而導(dǎo)致瓣膜固定困難［14］，隨著技術(shù)的改進(jìn)和新型瓣膜系統(tǒng)的開發(fā)（J-vale），TAVI技術(shù)應(yīng)用于單純性主動脈瓣反流的證據(jù)將不斷積累。外科術(shù)后人工生物瓣退化也是TAVI的適應(yīng)證，瓣中瓣（valve in valve）技術(shù)為生物瓣蛻變進(jìn)行二次手術(shù)的患者提供了更多的選擇機(jī)會，二尖瓣與主動脈瓣位均可。

相對于SAVR，TAVI手術(shù)保留原有的鈣化主動脈瓣，人工瓣膜與主動脈瓣環(huán)不能完整貼合，可導(dǎo)致瓣周漏。有研究表明，高達(dá)61%的患者術(shù)后會出現(xiàn)輕度以上瓣周漏現(xiàn)象［15］。現(xiàn)階段，球囊后擴(kuò)張或瓣中瓣技術(shù)是針對術(shù)中瓣周漏現(xiàn)象有效的解決方法。3-D CT重建主動脈根部能夠更加精準(zhǔn)地測量瓣環(huán)徑，帶有裙邊技術(shù)及可重復(fù)釋放的介入瓣膜在臨床中的推廣和應(yīng)用，以及手術(shù)經(jīng)驗(yàn)及技術(shù)的不斷積累，均能夠在未來明顯降低TAVI相關(guān)瓣周漏的發(fā)生。

生物瓣置換術(shù)后瓣膜耐久性是臨床工作中永恒的主題，這一問題在TAVI歷史的早期尤為突出，導(dǎo)致TAVI不能在青年及外科手術(shù)低危患者中普及。隨著瓣膜制造材料及工藝的不斷改進(jìn)，耐久性問題已得到明顯改善。PARTNER研究結(jié)果表明，Edwards Sapien瓣膜5年隨訪時患者仍然具有良好的血流動力學(xué)表現(xiàn)，無瓣膜毀損需要再次手術(shù)者，其近期耐久性等同甚至優(yōu)于傳統(tǒng)的外科支架瓣膜［16］。隨著介入瓣膜耐久性的研究進(jìn)一步深入至中遠(yuǎn)期，TAVI的手術(shù)指征必將進(jìn)一步放寬，有望推廣至更年輕的人群。

腦栓塞是TAVI圍術(shù)期最為突出的并發(fā)癥之一，2%～4%的患者具有腦卒中的臨床癥狀［17］。約半數(shù)腦栓塞發(fā)生在術(shù)后24 h內(nèi)，與術(shù)中反復(fù)瓣膜定位、釋放及球囊后擴(kuò)張等操作有關(guān)。新型的腦循環(huán)系統(tǒng)栓塞保護(hù)裝置能夠有效地降低腦栓塞的發(fā)生率，但現(xiàn)階段相關(guān)的研究樣本量均偏小，有待于進(jìn)一步臨床研究證實(shí)其安全性及可靠性［18］。

現(xiàn)階段，TAVI手術(shù)仍主要適用于外科評估極高?；虿荒軐?shí)施常規(guī)外科開胸手術(shù)的患者。雖然近年來許多大型研究和隨訪結(jié)果均證實(shí)了TAVI手術(shù)的成功，有些數(shù)據(jù)甚至支持將TAVI手術(shù)作為主動脈瓣膜疾病治療的金標(biāo)準(zhǔn)，但我們必須清醒地認(rèn)識到，TAVI介入技術(shù)和SAVR手術(shù)一樣，也有現(xiàn)階段技術(shù)上無法解決的難題或禁忌證，包括主動脈根部解剖特征不適合（竇寬、竇高和冠脈口與瓣環(huán)的距離值過低，瓣環(huán)形狀極度偏心等）、瓣膜嚴(yán)重鈣化或不規(guī)則鈣化等。隨著患者對生活質(zhì)量要求的日益提高，以及人口老齡化程度的加劇，結(jié)構(gòu)性心臟病必將成為目前心血管外科領(lǐng)域發(fā)展的重要方向。因此，在保證手術(shù)安全的基礎(chǔ)上，外科治療越來越朝著微創(chuàng)甚至無創(chuàng)的方向發(fā)展，而TAVI技術(shù)則代表和預(yù)示著瓣膜外科的未來！

［1］Bouma BJ，van Den Brink RB，van Der Meulen JH，et al.To operate or not on elderly patients with aortic stenosis：the decision and itsconsequences［J］.Heart，1999，82（2）：143-148.

［2］Kawamori H，Yoon SH，Chakravarty T，et al.Computed tomography characteristics of the aortic valve and the geometry of SAPIEN 3 transcatheter heart valve in patients with bicuspid aortic valve disease［J］.Eur Heart J Cardiovasc Imaging，2018，Jan 5.doi：10.1093/ehjci/jex333.[Epub ahead of print].

［3］Nkomo VT，Gardin JM，Skelton TN，et al.Burden of valvular heart diseases：a population based study［J］.Lancet，2006，368（9540）：1005-1011.

［4］Rosenhek R，Maurer G，Baumgartner H.Should early elective surgery be performed in patients with severe but asymptomatic aortic stenosis?［J］.Eur Heart J，2002，23（18）：1417-1421.

［5］Cribier A，Eltchaninoff H，Bash A，et al.Percutaneous transcatheter implantation of an aortic valve prosthesis for calcific aortic stenosis-first human case description［J］.Circulation，2002，106（24）：3006-3008.

［6］Hamm CW，Arsalan M，Mack MJ.The future of transcatheter aortic valve Implantation［J］.Eur Heart J，2015，37（10）：803-810.doi：10.1093/eurheartj/ehv574.

［7］Mylotte D，Osnabrugge RLJ，Windecker S，et al.Transcatheter aortic valve replacement in Europe：adoption trends and factors influencing device utilization［J］.JAm Coll Cardiol，2013，62（3）：210-219.doi：10.1016/j.jacc.2013.03.074.

［8］Leon MB，Smith CR，Mack M，et al.Transcatheter aortic-valve implantation for aortic stenosis in patients who cannot undergo surgery［J］.N Engl J Med，2010，363（17）：1597-1607.doi：10.1056/NEJMoa1008232.

［9］Smith CR，Leon MB，Mack MJ，et al.Transcatheter versus surgical aortic-valve replacement in high-risk patients［J］.N Engl JMed，2011，364（23）：2187-2198.doi：10.1056/NEJMoa1103510.

［10］Leon MB，Smith CR，Mack M，et al.Transcatheter aortic-valve implantation for aortic stenosis in patients who cannot undergo surgery［J］.N Engl J Med，2010，363（17）：1597-1607.doi：10.1056/NEJMoa1008232.

［11］Thyregod HG，S?ndergaard L，Ihlemann N，et al.The Nordic aortic valve intervention（NOTION）trial comparing transcatheter versus surgical valve implantation：study protocol for a randomised controlled trial［J］.Trials，2013，14：1-11.doi：10.1186/1745-6215-14-11.

［12］Kochman J，Huczek Z，Scis?o P，et al.Comparison of one-and 12-month outcomes of transcatheter aortic valve replacement in patients with severely stenotic bicuspid versus tricuspid aortic valves（results from a multicenter registry）［J］.Am J Cardiol，2014，114（5）：757-762.doi：10.1016/j.amjcard.2014.05.063.

［13］Iung B，Baron G，Tornos P，et al.Valvular heart disease in the community：a European experience［J］.Curr Probl Cardiol，2007，32（11）：609-661.doi：10.1016/j.cpcardiol.2007.07.002.

［14］Franzone A，Piccolo R，Siontis GC，et al.Transcatheter aortic valve replacement for the treatment of pure native aortic valve regurgitation：a systematic review［J］.JACC Cardiovasc Interv，2016，9（22）：2308-2317.doi：10.1016/j.jcin.2016.08.049.

［15］Garcia AJM，Munoz-Garcia E，Munoz-Garcia M，et al.Long-term outcomes after Transcatheter Aortic Valve Implantation for high surgical risk patients with aortic stenosis：prognostic factors from a singlecenter［J］.Eur Heart J，2017，38（suppl_1）：4394.

［16］Kapadia SR，Leon MB，Makkar RR，et al.5-year outcomes of transcatheter aortic valve replacement compared with standard treatment for patients with inoperable aortic stenosis（PARTNER 1）：a randomised controlled trial［J］.Lancet，2015，385（9986）：2485-2491.doi：10.1016/S0140-6736（15）60290-2.

［17］陳翔，秦永文.心臟瓣膜病介入治療進(jìn)展［J］.心血管病學(xué)進(jìn)展，2012，33（3）：300-304.Chen X，Qin YW.Advances in transcatheter valve repair［J］.Adv Cardiovasc Dis，2012，33（3）：300-304.doi：10.3969/j.issn.1004-3934.2012.03.006.

［18］Lansky AJ，Schofer J，Tchetche D，et al.A prospective randomized evaluation of the TriGuard?HDH embolic DEFLECTion device during transcatheter aortic valve implantation：results from the DEFLECT III trial［J］.Eur Heart J，2015，36（31）：2070-2078.doi：10.1093/eurheartj/ehv191.