李秋菊，李亞龍，劉國民，鄂 銳

(吉林大學(xué)第二醫(yī)院骨科,吉林 長春 130041)

強(qiáng)直性脊柱炎(ankylosing spondylitis,AS) 是一種累及中軸骨，以特征性炎癥性背痛為特點的慢性自身免疫性疾病[1]。AS不僅可累及脊柱和骶髂關(guān)節(jié)，也可累及外周關(guān)節(jié)和關(guān)節(jié)外組織，表現(xiàn)為外周關(guān)節(jié)炎、附著點炎、急性葡萄膜炎和腸道炎癥等[2-3]。AS的發(fā)病原因至今尚未明確，有學(xué)者[1，4]認(rèn)為：其發(fā)病機(jī)制與遺傳、感染、免疫和理化因素有關(guān)。流行病學(xué)研究[5]顯示：青少年為AS的高發(fā)人群，且男性發(fā)病率明顯高于女性。AS患者關(guān)節(jié)軟骨和椎間盤遭到破壞，可造成脊柱或受累關(guān)節(jié)僵硬畸形,甚至終身殘疾,結(jié)構(gòu)和功能的損傷嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量[1]。目前AS尚無特異的根治手段，但及時妥善的治療可緩解疼痛、穩(wěn)定病情并可改善AS患者的生活質(zhì)量[6]。近年來，相關(guān)研究[1,7]表明：導(dǎo)致AS發(fā)生的重要原因是腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)，可促進(jìn)滑膜成纖維細(xì)胞增生，并不斷分泌白細(xì)胞介素6、趨化因子等效應(yīng)分子，加重AS的病情?，F(xiàn)有的相關(guān)生物制劑產(chǎn)品多為TNF-α拮抗劑，如依那西普和英夫利昔單抗等。依那西普(etanercept，商品名益賽普)是重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白，作為一種可溶性TNF-α受體融合蛋白，可有效阻斷TNF-α 與細(xì)胞表面受體的結(jié)合，抑制異常免疫反應(yīng)及炎癥過程，是目前臨床上治療AS應(yīng)用最廣泛的TNF-α拮抗劑；英夫利昔單抗(infliximab，商品名Remicade、類克)是人鼠嵌合的TNF-α單克隆抗體，能與人體TNF-α快速構(gòu)成穩(wěn)定復(fù)合物，阻止TNF-α與細(xì)胞表面的TNF-α受體相結(jié)合，使TNF-α喪失生物活性，發(fā)揮其抗TNF-α的生物學(xué)作用，對于炎癥有很好的控制效果，但二者治療青少年AS的臨床療效并不相同[8]。選擇合適的藥物、進(jìn)行更有效的治療，可以降低AS患者的醫(yī)療費用支出，縮短治療時間，降低醫(yī)療資源的消耗。本文作者研究了依那西普和英夫利昔單抗治療青少年AS的臨床療效和安全性，為其臨床應(yīng)用提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性選取本院自2013年4月—2014年9月期間收治的青少年AS男性患者60例，年齡13～25歲，平均年齡(19±5)歲，所有患者在接受治療前的半年之內(nèi)以及治療期間，均未曾服用過改善病情抗風(fēng)濕藥物(disease modifying antirheumatic drugs，DMARDS)，且所有患者在接受治療前的半年內(nèi)均無其他系統(tǒng)疾病體征。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：60例患者均符合1984年美國風(fēng)濕協(xié)會修訂的AS診斷標(biāo)準(zhǔn)，骶髂關(guān)節(jié)X線、CT和MRI顯示骶髂關(guān)節(jié)融合改變，且改變程度相似；實驗室檢查，血沉(ESR)和C反應(yīng)蛋白(CRP)等炎性因子水平升高，人類白細(xì)胞抗原(HLB-27)陽性。

排除標(biāo)準(zhǔn)：確診為完全僵直患者；3個月內(nèi)接受過依那西普、英夫利昔單抗治療者或其他臨床試驗者；半年內(nèi)接受過DMARDS治療者；嚴(yán)重肝腎功能異常及心功能不全者，內(nèi)分泌和循環(huán)系統(tǒng)病變者；HIV抗體陽性或乙肝表面抗原陽性者。

1.3 分 組

在進(jìn)行研究之前，本課題組成員已與患者及其家屬取得聯(lián)系，告知本研究的目的和方法，并簽署知情同意書。根據(jù)用藥不同，將60例患者隨機(jī)分為依那西普組和英夫利昔單抗組，每組30例，治療周期均為24周。在治療前及治療12和24周后對所有患者進(jìn)行隨訪評估。本研究已獲得吉林大學(xué)第二醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.4 治療方法

1.4.1 依那西普組 本組患者共30例，采用依那西普(輝瑞制藥有限公司，生產(chǎn)批號： F85516)，共24周間斷給藥，單次劑量為25 mg，1～8周給予每周2次皮下注射，9～16周給予每周1次皮下注射，17～24周給予每2周1次皮下注射，逐漸減量(30例患者共注射840次)。

1.4.2 英夫利昔單抗組 本組患者共30例，采用英夫利昔單抗(瑞士Cilag AG公司，生產(chǎn)批號：S20060024)，共24周間斷給藥，首次劑量為100 mg，然后在首次給藥后的第2周、第6周及以后每隔6周各給予1次相同劑量藥物(30例患者共注射180次)。

1.5 療效評價指標(biāo)

1.5.1 AS活動性及功能性檢查 分別在治療前、治療12及24周后對所有患者進(jìn)行以下檢查：晨起僵直時間、枕墻距、指地距、Sch?ber試驗、AS活動指數(shù)(BASDIA)、AS功能指數(shù)(BASFI)、ESR和CRP水平。

1.5.2 影像學(xué)檢查 骶髂關(guān)節(jié)X線、CT和MRI檢查。骶髂關(guān)節(jié)MRI分級標(biāo)準(zhǔn)參照Bollow等[9]提出的分級方法：0 級，無炎癥改變；Ⅰ級，骨髓局限性脂肪堆積和(或)局限性軟骨下硬化和(或)>2處侵蝕；Ⅱ級，中度脂肪堆積、中度軟骨下硬化和(或)> 2處無融合的侵蝕；Ⅲ 級，關(guān)節(jié)間隙假性擴(kuò)大和(或)輕度部分強(qiáng)直，嚴(yán)重軟骨下硬化以及普遍脂肪堆積；Ⅳ 級，肯定強(qiáng)直。

1.5.3 療效評價 治愈：患者軀干關(guān)節(jié)疼痛消失，無晨僵、活動受限發(fā)生，ESR和CRP水平等實驗室指標(biāo)恢復(fù)正常，影像學(xué)檢查有明顯改善；顯效：軀干關(guān)節(jié)疼痛明顯減輕，晨僵、活動受限明顯減輕，實驗室指標(biāo)明顯下降，影像學(xué)檢查有所改善；有效：軀干關(guān)節(jié)疼痛有所減輕，晨僵、活動受限有所減輕，實驗室指標(biāo)有所下降，影像學(xué)檢查無改善；無效：軀干關(guān)節(jié)疼痛沒有減輕，晨僵、活動受限沒有減輕，實驗室指標(biāo)未下降，影像學(xué)檢查無改善?？傆行?=(治愈病例數(shù)+顯效病例數(shù)+有效病例數(shù))/總病例數(shù)×100%。

1.6 安全性評價

不良反應(yīng)分為輕、中和重度。①輕度：皮膚過敏，大量出汗和潮熱；②中度：感染，呼吸道反應(yīng)和胃腸道反應(yīng)；③重度：呼吸困難和感染。觀察并記錄治療及隨訪期間患者出現(xiàn)不良反應(yīng)的臨床癥狀，計算不良反應(yīng)發(fā)生率(不良反應(yīng)發(fā)生率=發(fā)生不良反應(yīng)總例數(shù)/總病例數(shù)×100%)。

1.7 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié) 果

2.1 2組患者治療前后各項療效評價指標(biāo)

2組患者在治療前各項指標(biāo)基本相同，組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);治療12和24周后，患者晨僵時間、指地距、枕墻距、Sch?ber試驗、BASDAI、BASFI、ESR和CRP水平等指標(biāo)較治療前均有明顯改善(P<0.05)。治療24周后，依那西普組患者指地距、Sch?ber試驗、ESR和CRP水平等指標(biāo)優(yōu)于英夫利昔單抗組(P<0.05)。英夫利昔單抗組患者BASDAI和BASFI優(yōu)于依那西普組(P<0.05)。見表1。

2.2 2組患者療效

治療24周后，2組患者腰背部及腰骶部疼痛明顯減輕或消失，脊柱活動程度及腰部晨僵癥狀均有所改善。依那西普組與英夫利昔單抗組患者總有效率分別為96.67%和93.33%，組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

2.3 2組患者影像學(xué)表現(xiàn)

2組患者在治療前，MRI表現(xiàn)為雙側(cè)骶髂關(guān)節(jié)不對稱，可觀察到高強(qiáng)度信號。在治療12和24周后隨訪，2組患者骶髂關(guān)節(jié)MRI表現(xiàn)：依那西普組患者的骨性關(guān)節(jié)面有不同程度的破壞，可見有局部脂肪沉積、骨髓水腫等表現(xiàn),高強(qiáng)度信號消失，炎性損傷有明顯改善，并無新病變；英夫利昔單抗組患者的骨性關(guān)節(jié)面有不同程度的破壞，可見骨性不完全融合表現(xiàn)，雙側(cè)骶髂關(guān)節(jié)關(guān)節(jié)間隙信號減弱，炎性損傷有明顯改善。見圖1。

2.4 2組不良反應(yīng)發(fā)生率

依那西普組患者在治療期間僅1例(3.33%)出現(xiàn)與治療藥物相關(guān)的不良反應(yīng)，表現(xiàn)為注射位置的局部反應(yīng)，中度皮膚紅斑、瘙癢，持續(xù)2周后自行消退。英夫利昔單抗組患者在治療期間5例(16.67%)出現(xiàn)與治療藥物相關(guān)的不良反應(yīng)，其中2例出現(xiàn)中度感染，確診為呼吸道感染和泌尿道感染，為避免并發(fā)癥的發(fā)生，聯(lián)合應(yīng)用抗感染藥物(喹諾酮類)3 d后癥狀明顯消退；2例患者在首次劑量使用后，出現(xiàn)消化系統(tǒng)反應(yīng)，表現(xiàn)為惡心、嘔吐，癥狀持續(xù)2～3 d后自行好轉(zhuǎn)；1例患者在用藥8周后出現(xiàn)過敏樣反應(yīng)，表現(xiàn)為皮膚瘙癢、風(fēng)團(tuán)樣皮膚隆起，給予5%葡萄糖注射劑250 mL+葡萄糖酸鈣2 g+維生素C 1 g 靜滴，每天2次，3 d后皮膚瘙癢及皮膚隆起消失。英夫利昔單抗組患者不良反應(yīng)發(fā)生率明顯高于依那西普組(P<0.05)。

表1 2組患者治療前后各項療效評價指標(biāo)

Tab.1 Efficacy indexes of patients in two groups before and after treatment

表1 2組患者治療前后各項療效評價指標(biāo)

GroupMorningstiffness(t/h)Finger?grounddistance(l/cm)Occiputtowall(l/cm)Sch?bertest(l/cm)Infliximab Beforetreatment71．45±29．6020．83±14．042．90±5．934．67±2．62 12weeksaftertreatment38．78±15．09?15．87±9．86?1．01±2．93?3．01±1．62? 24weeksaftertreatment28．26±9．79?15．67±8．76?1．28±2．73?2．56±1．89?Etanercept Beforetreatment71．38±27．5021．55±15．363．82±6．753．38±1．42 12weeksaftertreatment30．89±10．75?10．57±10．49?1．51±3．11?2．47±0．42? 24weeksaftertreatment25．68±8．34?7．88±8．89?△0．82±2．10?1．37±0．32?△GroupBASDAIBASFIESR(mm·h-1)CRP[ρB/(mg·L-1)]Infliximab Beforetreatment3．98±0．9133．38±18．6954．01±20．5438．81±22．76 12weeksaftertreatment2．89±1．78?9．82±5．34?15．43±5．83?6．25±3．83? 24weeksaftertreatment1．32±0．46?8．26±1．83?16．82±6．79?7．83±2．01?Etanercept Beforetreatment3．58±1．1234．91±17．1851．74±19．6837．54±13．67 12weeksaftertreatment2．55±0．92?12．47±7．47?12．61±2．45?8．78±3．92? 24weeksaftertreatment1．98±0．58?△9．83±2．91?△9．72±1．28?△5．19±4．01?△

*P<0.05 compared with before treatment;△P<0.05 compared with infliximab group.

表2 2組患者的總有效率和控制率

Arrows showed the sacroiliac joints. A-C:Etanercept group; D-F:Infliximab group; A,D:Before treatment; B,E:12 weeks after treatment;C,F:24 weeks after treatment.

3 討 論

AS是一種以中軸關(guān)節(jié)和骶髂關(guān)節(jié)為主要病變的風(fēng)濕性疾病[10]，多發(fā)于青少年，目前發(fā)病原因尚不清楚。研究[11-12]表明：AS的發(fā)病與人類白細(xì)胞抗原B27(HLA-B27)抗原密切關(guān)聯(lián)，且家族集聚傾向性明顯。AS病理表現(xiàn)為浸潤性骨質(zhì)破壞、軟骨下囊性病變及增生性炎癥，AS若發(fā)展至病情晚期會導(dǎo)致患者出現(xiàn)嚴(yán)重的關(guān)節(jié)功能障礙，因此疾病的早期診斷對AS患者十分重要。ESR和CPR的快速升高是AS在病情初期活動的主要表現(xiàn)，表明AS患者炎癥表現(xiàn)可以作為有無活動性病變的重要評估指標(biāo)。本研究結(jié)合紐約診斷標(biāo)準(zhǔn)，通過臨床癥狀及血清檢測，明確AS診斷；通過對晨起僵直時間、枕墻距、指地距和Sch?ber試驗等指標(biāo)進(jìn)行檢測，對患者進(jìn)行臨床癥狀評估；通過影像學(xué)檢查，如骶髂關(guān)節(jié)X線、骶髂關(guān)節(jié)CT和骶髂關(guān)節(jié)MRI等反映疾病的解剖學(xué)異常及嚴(yán)重程度的影像學(xué)信息，直觀觀察疾病；ESR和CRP水平的監(jiān)測，可為判斷病情提供參考依據(jù)。

TNF-α拮抗劑是一種在免疫應(yīng)答和炎癥反應(yīng)中出現(xiàn)的細(xì)胞因子，其對AS的治療效果顯著[13-14]。對于傳統(tǒng)治療不敏感的AS患者來說，TNF-α拮抗劑在控制慢性炎癥方面有明顯優(yōu)勢。在短療程治療的AS患者中，約有1/3患者使用TNF-α拮抗劑后，癥狀達(dá)到70%～80%的緩解[15]。目前，臨床上常用的TNF-α抑制劑主要為英夫利昔單抗、依那西普及阿達(dá)木單抗。本研究顯示：治療24周后，依那西普組和英夫利昔單抗組患者晨僵時間、指地距、枕墻距、Sch?ber試驗、BASDAI、BASFI、ESR和CRP水平等均較治療前明顯下降；2組AS患者治愈率組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，說明二者療效相當(dāng)；依那西普組和英夫利昔單抗組治療后與治療前的影像學(xué)檢查未見明顯變化，說明依那西普及英夫利昔單抗無法完全消除病變組織。本研究結(jié)果提示：依那西普和英夫利昔單抗治療青少年AS的臨床療效基本相同。

目前，TNF-α拮抗劑在改善AS患者癥狀、緩解病情等方面的療效得到了一致肯定，但隨著臨床應(yīng)用的增多，其不良反應(yīng)也逐漸受到重視[16]。其常見的不良反應(yīng)包括皮膚過敏、大量出汗、潮熱、感染、呼吸道反應(yīng)、胃腸道反應(yīng)和呼吸困難等，注射部位的皮膚反應(yīng)和呼吸道感染是依那西普與英夫利昔單抗最常見的不良反應(yīng)。本研究中，依那西普組僅1例出現(xiàn)輕度不良反應(yīng)，不良反應(yīng)發(fā)生率為3.33%，英夫利昔單抗組僅出現(xiàn)5例輕度不良反應(yīng)，不良反應(yīng)發(fā)生率為16.67%，依那西普不良反應(yīng)發(fā)生率低于英夫利昔單抗，表明依那西普和英夫利昔單抗治療AS均安全有效，可優(yōu)先選用依那西普。出現(xiàn)這種結(jié)果，也可能與本研究樣本例數(shù)過少有關(guān)，同時，本組研究對象雖然在納入研究前的半年內(nèi)無其他系統(tǒng)疾病體征，但不可能完全排除隱匿性疾病，這也可能導(dǎo)致這種結(jié)果，因此需進(jìn)行進(jìn)一步的研究。

綜上所述，依那西普和英夫利昔單抗均對青少年AS有較好的治療作用，可有效改善AS髖關(guān)節(jié)受累患者的關(guān)節(jié)癥狀，降低疾病活動強(qiáng)度，2種藥物短期療效比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，均有較好的安全性，但依那西普不良反應(yīng)發(fā)生率略低于英夫利昔單抗，該結(jié)果為指導(dǎo)二者的臨床用藥提供了一定的參考依據(jù)。但本研究樣本量較小，同時納入的研究對象雖已盡可能排除其他系統(tǒng)疾病，但不可能完全排除隱匿性疾病對研究結(jié)果的影響，且因技術(shù)問題，未對其治療前后的影像學(xué)表現(xiàn)進(jìn)行統(tǒng)計分析，這些都是本研究的不足之處，仍需要進(jìn)行更深入的研究。

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