陳良妹，董曉明，楊 帆，羅 萍

(1.吉林大學(xué)第二醫(yī)院腎病內(nèi)科，吉林 長春 130041；2.吉林大學(xué)第二醫(yī)院骨科，吉林 長春 130041)

鋅作為人體必需的微量元素，不僅是人體的重要營養(yǎng)物質(zhì)，還參與多種金屬蛋白酶(metallothionein，MTs)、細(xì)胞信號傳導(dǎo)通路及多種轉(zhuǎn)錄因子的組成。大量研究[1-6]表明：鋅缺乏癥可通過降低胰島素作用、促進(jìn)氧化應(yīng)激、加重炎性反應(yīng)和促進(jìn)組織纖維化等作用，促進(jìn)慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)的發(fā)生發(fā)展，并參與終末期腎病(end-stage renal disease，ESRD)患者皮膚瘙癢癥和神經(jīng)性厭食癥等并發(fā)癥的發(fā)生。CKD并發(fā)鋅缺乏癥患者的補(bǔ)鋅干預(yù)，對于延緩病情的發(fā)展及減少ESRD并發(fā)癥的發(fā)生具有重要的臨床意義。目前國內(nèi)外關(guān)于鋅對CKD影響的研究多集中在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，鋅缺乏癥與ESRD并發(fā)癥關(guān)系的研究較為分散，國內(nèi)尚未見鋅缺乏癥與CKD及其并發(fā)癥的綜述類報(bào)道。本文作者結(jié)合基礎(chǔ)與臨床研究，就鋅缺乏癥對CKD及其并發(fā)癥發(fā)生發(fā)展的影響及其機(jī)制的研究進(jìn)展作一綜述。

1 鋅和鋅缺乏癥

鋅是人體最重要的微量元素之一，參與維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)、免疫反應(yīng)、氧化應(yīng)激、營養(yǎng)代謝和細(xì)胞凋亡等諸多生理過程。在人體內(nèi)，約85%的鋅存在于肌肉和骨骼中，約11%存在于皮膚和腎臟等其他組織中，少部分鋅存在于血清中。存在于肌肉、骨骼等組織細(xì)胞中的鋅約50%存在于細(xì)胞質(zhì)中的細(xì)胞器及囊泡中，30%～40%存在于細(xì)胞核中[7]；細(xì)胞中大部分鋅又是與蛋白緊密結(jié)合的，只有一部分以游離鋅的形式存在。血清中鋅濃度約為15 μmol·L-1，其中約84%與白蛋白結(jié)合，約15%與α2巨球蛋白緊密結(jié)合，另外1%與氨基酸結(jié)合。

1.1 鋅的生物學(xué)功能

鋅具有三大生物學(xué)功能：①催化作用。人體內(nèi)有超過300種鋅活化的金屬蛋白酶和2 000多種鋅依賴性轉(zhuǎn)錄因子[8]，鋅可直接參與酶的催化作用，參與細(xì)胞代謝；②結(jié)構(gòu)功能。鋅是鋅指蛋白等多種蛋白的金屬核心，對于維持蛋白結(jié)構(gòu)和功能具有重要作用；③調(diào)節(jié)功能。鋅是多種轉(zhuǎn)錄因子的激活因子，可作為共作用因子或抑制因子調(diào)節(jié)酶的活性，參與調(diào)節(jié)細(xì)胞信號傳導(dǎo)和氧化還原反應(yīng)。

1.2 鋅穩(wěn)態(tài)

人體內(nèi)環(huán)境中鋅穩(wěn)態(tài)對機(jī)體功能尤為重要，其維持主要依賴金屬硫蛋白/硫蛋白緩沖體系、鋅轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(Zn transporters family，ZnTs)和鋅、鐵轉(zhuǎn)運(yùn)體蛋白家族(zinc-regulated transporters，Iron-regulated transporter-like proteins，ZIPs)兩大鋅轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)[8-9]。金屬硫蛋白/硫蛋白緩沖體系重點(diǎn)參與鋅的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，而ZnTs和ZIPs主要參與鋅的儲存及運(yùn)輸。

1.2.1 MTs對鋅穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)作用 MTs是富含半胱氨酸的短肽，對鋅等金屬離子具有高度親和性，可螯合鋅離子防止鋅中毒。細(xì)胞內(nèi)有近20%的鋅與MTs結(jié)合，隨之又被迅速釋放，基于此MTs也可調(diào)節(jié)機(jī)體內(nèi)鋅穩(wěn)態(tài)。人體內(nèi)存在4種MTs ，其中MT-1和MT-2普遍存在于人體組織，MT-3主要表達(dá)于腦組織，而MT-4主要分布在復(fù)層上皮組織中[10-11]。

1.2.2 ZnTs對鋅穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)作用 ZnTs由基因Slc30A1-A10編碼，主要負(fù)責(zé)細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的鋅運(yùn)輸至細(xì)胞外或細(xì)胞器內(nèi)。目前被發(fā)現(xiàn)的ZnTs共有10種[7]，其中ZnT2是分布在大鼠腎臟細(xì)胞囊泡中的細(xì)胞內(nèi)鋅轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，可將鋅轉(zhuǎn)運(yùn)至囊泡中，防止細(xì)胞內(nèi)鋅濃度過高導(dǎo)致細(xì)胞毒害作用[12]。ZnT8抗體被認(rèn)為是1型糖尿病的主要抗體，在新發(fā)的1型糖尿病患者中有60%～80%的患者存在ZnT8抗體[13]。

1.2.3 ZIPs對鋅穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)作用 ZIPs由基因Scl39A1-A14編碼，負(fù)責(zé)將細(xì)胞外和細(xì)胞器內(nèi)的鋅轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，以此維持細(xì)胞內(nèi)外鋅的穩(wěn)態(tài)[9]。人類基因組目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)14種ZIPs，其中hZIP8是胰島β細(xì)胞的特異性ZIPs[14]，其主要功能是將細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的鋅轉(zhuǎn)運(yùn)至囊泡中，在胰島素的成熟和儲存中發(fā)揮重要作用。Taniguchi等[15]認(rèn)為：β細(xì)胞受體(β cell receptors，BCRs)激活可增加ZIPs基因的表達(dá)，進(jìn)而增加細(xì)胞內(nèi)鋅濃度，誘導(dǎo)蛋白激酶B(protein kinase B，Akt/PKB)和細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(extracellular regulated protein kinases，Erk)磷酸化。Quraishi等[16]認(rèn)為：非裔美國人糖尿病腎病發(fā)病率幾乎是歐裔美國人發(fā)病率的2倍，其主要原因是非裔美國人人種中存在胰島β細(xì)胞hZIPs的低表達(dá)。

綜上所述，Slc30A1-A10及Scl39A1-A14基因突變均有可能導(dǎo)致鋅穩(wěn)態(tài)異常，而在糖尿病患者中是否存在Slc30A1-A10和Scl39A1-A14基因位點(diǎn)的變異，仍需要進(jìn)一步研究。上述基因變異是否可通過影響鋅穩(wěn)態(tài)介導(dǎo)慢性腎臟病進(jìn)展可能成為未來的研究方向。

1.3 鋅的體內(nèi)代謝及慢性腎臟病患者的鋅缺乏癥

鋅的吸收利用受多種因素影響，其每日推薦攝入量也因年齡、性別和體質(zhì)量等因素而異。美國食物和營養(yǎng)協(xié)會推薦成年男性鋅攝入量為11 mg·d-1，成年女性為8 mg·d-1[10]。體內(nèi)鋅的排泄主要通過糞便、尿液、汗液及精液等。鋅在人體生長發(fā)育、生殖遺傳、免疫和內(nèi)分泌等生理過程中起著極其重要的作用，缺鋅可導(dǎo)致生長緩慢、發(fā)育不良、食欲減退和免疫力降低。CKD患者因蛋白尿、腎功能受損、炎癥反應(yīng)和血液透析等因素導(dǎo)致鋅丟失增多，胃黏膜水腫、食欲降低等因素導(dǎo)致鋅吸收減少，往往并發(fā)更為嚴(yán)重的鋅缺乏癥。鋅被認(rèn)為是腎臟保護(hù)因子，可穩(wěn)定細(xì)胞膜，激活金屬硫蛋白，清除自由基，抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，減少血管內(nèi)皮因子，抑制新生血管形成及滲出[17-18]。鋅缺乏癥可參與促進(jìn)糖尿病腎病、IgA腎病、兒童微小病變型腎病等CKD的發(fā)展，介導(dǎo)ESRD并發(fā)癥的發(fā)生。

2 鋅缺乏癥與糖尿病腎病

鋅參與構(gòu)成體內(nèi)多種催化物的活性區(qū)域，是維持MTs結(jié)構(gòu)和功能不可或缺的核心元素。研究[19]表明：MTs除了可對鋅濃度起調(diào)節(jié)作用外，還是人體重要的自由基清除劑，鋅可通過參與構(gòu)成MTs誘導(dǎo)氧化還原酶、裂解酶，在超氧化物岐化酶和磷酸脂酶C中與銅發(fā)揮協(xié)同作用，起到抗氧化的作用。研究[20]表明：鋅缺乏癥可通過降低組織對胰島素的敏感性、阻礙葡萄糖和脂肪代謝、降低MTs活性、促進(jìn)氧化應(yīng)激和降低Cu/Zn比率等多種方式參與糖尿病及糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展。而糖尿病腎病是導(dǎo)致ESRD的重要原因，因此積極糾正低鋅血癥對于輔助糖尿病患者控制血糖、改善預(yù)后、降低并發(fā)癥的發(fā)生具有重要意義。

2.1 鋅的類胰島素樣作用

胰島β細(xì)胞是人體內(nèi)含鋅量最高的組織細(xì)胞，每個(gè)胰島素分子均包含2個(gè)鋅離子，以和鋅離子配位的六聚體形式儲存在胰島β細(xì)胞的分泌囊泡內(nèi)，協(xié)助葡萄糖在細(xì)胞膜上的轉(zhuǎn)運(yùn)。鋅可延長胰島素的降糖作用[21]，具有類胰島素樣作用。Luo等[22]發(fā)現(xiàn)：鋅缺乏癥是糖尿病腎病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，對412例糖尿病患者進(jìn)行血清鋅測定，271例并發(fā)糖尿病腎病患者組血清鋅水平明顯低于無并發(fā)癥組，且在病史長、糖化血紅蛋白高、β細(xì)胞功能差的糖尿病患者中鋅缺乏癥更為嚴(yán)重。糾正2型糖尿病患者低鋅血癥可增加口服降糖藥物的有效性，改善血糖水平，減少2型糖尿病患者尿中微量白蛋白，抑制炎癥反應(yīng)，減輕腎臟病理學(xué)改變，降低糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[23]。葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子4(glucose transporter 4，GLUT4)是由胰島素調(diào)節(jié)的重要的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體，可受磷脂酰肌醇3-激酶(phosphoinositide-3-kinase，PI3K)/蛋白激酶B(Akt)傳導(dǎo)通路調(diào)節(jié)，Sun等[24]研究表明：鋅缺乏癥對糖尿病腎病的促進(jìn)作用依賴于MTs和Akt，鋅缺乏癥可通過抑制PI3K減少Akt磷酸化，進(jìn)而抑制GLUT4從細(xì)胞內(nèi)移位至細(xì)胞膜表面，減少葡萄糖的細(xì)胞內(nèi)攝入，介導(dǎo)糖代謝異常[25]。

2.2 鋅缺乏癥與腎小管間質(zhì)纖維化

研究[26]表明：鋅缺乏癥在肝臟和肺臟疾病中具有促纖維化作用。腎組織纖維化是腎臟疾病的常見病理改變，糖尿病患者長期的高血糖狀態(tài)可導(dǎo)致腎臟活性氧(reactive oxygen species，ROS)生成增多，加重炎癥反應(yīng)及纖維化，最終導(dǎo)致腎小球基底膜彌漫性增厚、系膜基質(zhì)增多及間質(zhì)纖維化。近年來研究[27-30]發(fā)現(xiàn)：鋅缺乏癥可通過降低MTs活性、促進(jìn)氧化應(yīng)激和介導(dǎo)炎性反應(yīng)等方式介導(dǎo)腎小管間質(zhì)纖維化。

糖原合成激酶3β(glycogen synthase kinase-3β，GSK-3β)是一種絲/蘇氨酸蛋白激酶，與糖尿病的胰島素缺乏和胰島素抵抗關(guān)系密切。Zhang等[27]通過對STZ誘導(dǎo)的糖尿病模型大鼠進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)：鋅缺乏癥可通過介導(dǎo)P13K/Akt/GSK-3 β傳導(dǎo)通路，上調(diào)缺氧誘導(dǎo)因子1α(hypoxia-inducible factor-1 alpha，HIF-1α)，進(jìn)而加重腎小管間質(zhì)纖維化。Tang等[28]研究顯示：將糖尿病小鼠及非糖尿病小鼠隨機(jī)分為正常飲食組和補(bǔ)鋅組，補(bǔ)鋅組大鼠按照體質(zhì)量每天在其飲水中加入5 mg·kg-1的硫酸鋅，連續(xù)補(bǔ)鋅3個(gè)月后，與正常飲食組比較，補(bǔ)鋅組大鼠腎臟病理中氧化性損傷和炎癥反應(yīng)明顯減輕，結(jié)締組織生長因子(connective tissue growth factor，CTGF)和腎小管細(xì)胞MTs表達(dá)水平也明顯降低，表明鋅缺乏癥可能通過減少腎小管細(xì)胞內(nèi)的鋅相關(guān)性MTs，誘導(dǎo)高血糖介導(dǎo)的CTGF表達(dá)，加重糖尿病所致腎間質(zhì)纖維化及炎性浸潤。Li等[29]認(rèn)為：鋅缺乏癥可通過調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)化生長因子β(transforming growth factor-β，TGF-β)/Smad蛋白傳導(dǎo)通路激活纖維母細(xì)胞，上調(diào)纖維化因子，進(jìn)而導(dǎo)致蛋白尿和細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的表達(dá)，加重糖尿病腎病的間質(zhì)纖維化。此外，Kurihara等[30]通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)：鋅缺乏癥可通過增加腎小動(dòng)脈阻力加重腎臟損傷。鋅缺乏癥大鼠外周平均動(dòng)脈壓無明顯變化，但是其Cu/Zn超氧化物歧化酶(Cu/Zn superoxide dismutase，Cu/Zn SOD)活性降低。鋅缺乏癥可降低NO的生物利用度、增加超氧化陰離子，進(jìn)而增加腎血管阻力，降低大鼠腎臟血流量，而上述變化可通過補(bǔ)鋅干預(yù)而逆轉(zhuǎn)。

3 鋅缺乏癥與IgA腎病

IgA腎病發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，受環(huán)境和遺傳等多重因素影響，與上呼吸道和胃腸道的黏膜感染有關(guān)。Toll樣受體(Toll-like receptors，TLRs)是一類重要的非特異性免疫蛋白質(zhì)分子，Brieger等[31]研究發(fā)現(xiàn)：鋅缺乏癥可參與調(diào)節(jié)TLRs信號傳導(dǎo)通路介導(dǎo)機(jī)體炎性反應(yīng)，促進(jìn)核因子κB(nuclear factor-kappa，NF-κB)與其相應(yīng)的抑制蛋白解離，促進(jìn)NF-κB移位，加重炎性反應(yīng)。另外，鋅缺乏癥還可通過增加ROS促進(jìn)NF-κB，進(jìn)而增加炎性介質(zhì)的產(chǎn)生。Masayuki等[32]研究發(fā)現(xiàn)：飲食中的含鋅量可影響血清免疫球蛋白及尿中白蛋白水平，口服補(bǔ)鋅可減少腎小球系膜中IgA和IgG沉積。鋅缺乏癥加重IgA腎病疾病進(jìn)程的機(jī)制主要是：通過激活樹突狀細(xì)胞(dendritc cells，DCs)上的TLR 4/含TIR結(jié)構(gòu)域的轉(zhuǎn)錄因子干擾素β(TIR-domain-containing adapter-inducing interferon-β，TRIF-β)信號傳導(dǎo)通路，募集下游的腫瘤壞死因子受體聯(lián)合死亡結(jié)構(gòu)域蛋白質(zhì)(TNF receptor-associated death domain protein，TRADD)、腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子6(TNF receptor associated factor 6，TRAF6)、腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子3(TNF receptor associated factor 3，TRAF3)，激活絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)、NF-κB、干擾素調(diào)節(jié)因子3(interferon regulatory factor 3，IRF3)和干擾素β(interferon-β，IF-β)等炎性因子，進(jìn)而加快IgA腎病的進(jìn)展。

4 鋅缺乏癥與兒童激素敏感型腎病綜合征

研究[33]發(fā)現(xiàn)：鋅缺乏癥與兒童激素敏感型腎病綜合征(steroid-sensitive nephrotic syndrome，SSNS)的復(fù)發(fā)率具有相關(guān)性。Arun等[34]將81例SSNS的患兒隨機(jī)分成補(bǔ)鋅組和安慰劑對照組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：補(bǔ)鋅組SSNS患兒復(fù)發(fā)率降低20%;在頻繁復(fù)發(fā)患兒中，補(bǔ)鋅可降低28%的復(fù)發(fā)概率，并能改善遠(yuǎn)期緩解率。Sherali等[35]也展開了類似的隨機(jī)對照試驗(yàn)，同樣證明補(bǔ)鋅可以減少兒童腎病綜合征的復(fù)發(fā)率。呼吸道及胃腸道感染是SSNS復(fù)發(fā)常見的誘導(dǎo)因素[33]。Aggarwal等[36]和Roth等[37]通過Meta分析發(fā)現(xiàn)：兒童患有鋅缺乏癥時(shí)，其呼吸道和胃腸道感染持續(xù)時(shí)間延長、病情嚴(yán)重性加劇。提示鋅缺乏癥可能參與減弱特異性及非特異性免疫反應(yīng)，降低機(jī)體免疫力[10]，進(jìn)而導(dǎo)致SSNS復(fù)發(fā)率增加。

5 鋅缺乏癥與CKD患者的皮膚瘙癢癥

長期行血液透析和腹膜透析的CKD患者往往并發(fā)更為嚴(yán)重的鋅缺乏癥。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[5]和人體試驗(yàn)[38]顯示：鋅缺乏癥可誘導(dǎo)肥大細(xì)胞釋放組胺；Sanada等[38]通過對口服補(bǔ)鋅的血液透析患者組進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)：與對照組比較，口服補(bǔ)鋅組患者血清鋅水平提高、組胺水平下降，53%患者自覺瘙癢癥緩解。Mapar等[5]研究發(fā)現(xiàn)：對患有皮膚瘙癢癥的透析患者給予220 mg·d-1的補(bǔ)鋅治療，可安全有效地緩解皮膚瘙癢癥。鋅缺乏癥可能導(dǎo)致機(jī)體組胺水平提高，加重血液透析患者的皮膚瘙癢癥。

6 鋅缺乏癥與CKD患者的神經(jīng)性厭食癥

鋅缺乏癥可能與CKD患者的神經(jīng)性厭食癥有關(guān)聯(lián)。膽囊收縮素、降鈣素原基因相關(guān)肽、甘丙肽和5-羥色胺等多肽分子均被認(rèn)為與鋅缺乏癥所致食欲減退有關(guān)，但目前被廣泛認(rèn)可的機(jī)制是鋅缺乏癥可導(dǎo)致神經(jīng)肽Y(neuropeptide Y，NPY)釋放減少[39]，進(jìn)而導(dǎo)致食欲下降。研究[40]表明：鋅缺乏癥可抑制NPY、黑色素和食欲肽等促食欲分子，激活厭食因子及促腎上腺素皮質(zhì)激素釋放激素，減少食物攝入。CKD患者可觀察到血清鋅水平下降、瘦素水平升高和瘦素受體上調(diào)，同時(shí)存在高瘦素抵抗現(xiàn)象[41]，在下丘腦，瘦素通過與瘦素受體相結(jié)合刺激獨(dú)特的信號傳導(dǎo)級聯(lián)反應(yīng)。Ott等[42]研究發(fā)現(xiàn)：鋅缺乏癥可導(dǎo)致瘦素分泌減低。以上研究結(jié)果均證明：鋅缺乏癥所致神經(jīng)性厭食癥與NPY、瘦素有密切關(guān)聯(lián)，但鋅缺乏癥與NPY、瘦素之間的具體作用機(jī)制尚不清楚，仍有待進(jìn)一步研究。

綜上所述，鋅缺乏癥可通過加重氧化反應(yīng)、影響葡萄糖代謝、介導(dǎo)組織纖維化、降低機(jī)體免疫力和降低患者食欲等多種方式參與CKD及其并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展。但鋅的吸收利用受多種因素影響，基于口服補(bǔ)鋅治療的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)仍存在局限性，關(guān)于低鋅血癥對于CKD的機(jī)制研究仍需加大臨床樣本量進(jìn)行流行病學(xué)分析。如何對CKD患者這一低鋅血癥高發(fā)群體進(jìn)行安全有效的補(bǔ)鋅治療是亟需解決的腎病營養(yǎng)問題。

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