闞璇，吳德靜，劉戈力

川崎?。↘awasaki disease，KD）又稱皮膚黏膜淋巴結(jié)綜合征，1967年由日本學(xué)者Tomisaku Kawasaki首先報道，臨床特點包括不明原因的發(fā)熱超過5 d、雙側(cè)非滲出性結(jié)膜炎、唇和口腔黏膜發(fā)紅、四肢末端硬性水腫、皮疹和頸部淋巴結(jié)腫大。雖然川崎病通常是自限性疾病，但是其心血管的并發(fā)癥尤其是冠狀動脈瘤可致心臟缺血、心肌梗死，而最終導(dǎo)致患兒死亡，川崎病已成為兒童繼發(fā)性心臟疾病最主要的病因［1-2］。盡管川崎病臨床診斷并不困難，但休克并不是川崎病常見的表現(xiàn)形式，川崎病休克綜合征（Kawasaki disease shock syndrome，KDSS）是在診斷為川崎病的基礎(chǔ)上發(fā)生血流動力學(xué)不穩(wěn)定狀態(tài)而出現(xiàn)低灌注的臨床癥狀［3］。目前，KDSS并未被兒科及重癥監(jiān)護室醫(yī)師重視，極易漏診及誤診，最終可能出現(xiàn)危及患兒生命的冠狀動脈損害。國內(nèi)有關(guān)KDSS的研究報道不多見，現(xiàn)就其臨床研究進展進行綜述。

1 KDSS的診斷

2009年Kanegaye等［3］首先報道了KDSS，為川崎病的一種嚴(yán)重表現(xiàn)形式，KDSS是在診斷為川崎病的基礎(chǔ)上，患兒收縮壓持續(xù)低于該年齡兒童正常收縮壓低值的20%或以上，或合并組織低灌注的臨床征象，需擴容處理或依靠血管活性藥物才能維持血壓在正常范圍。KDSS多發(fā)生在川崎病急性期早期，有報道KDSS的休克發(fā)生時間為發(fā)熱后（5.5±2.1）d［4］，發(fā)熱不足5 d已經(jīng)可能出現(xiàn)休克癥狀，因此川崎病患兒在臨床癥狀不典型或尚未出現(xiàn)冠狀動脈損害時確診KDSS均較困難，容易被兒科醫(yī)生誤診，常常被診斷為低血壓、感染性休克、膿毒癥等［5］，導(dǎo)致未能及時予以靜脈注射丙種球蛋白（IVIG），延誤治療，增加了潛在的危及生命的冠狀動脈損害的發(fā)生風(fēng)險。

2 KDSS的臨床特點

發(fā)生KDSS的患兒有以下臨床特點：與川崎病多發(fā)生于男性不同，KDSS女性多見；平均發(fā)病年齡大于未發(fā)生休克的川崎病患兒［6］，但也有研究顯示小于6個月的嬰兒亦為高發(fā)人群［7］；KDSS患兒中性粒細(xì)胞比例、C反應(yīng)蛋白（CRP）水平更高，易發(fā)生低白蛋白血癥、低鈉血癥、血小板及血紅蛋白降低、凝血功能障礙、心臟收縮功能障礙、冠狀動脈擴張及對丙種球蛋白治療無反應(yīng)發(fā)生率高等［8-9］。KDSS更常見于不典型川崎病患兒［7］，因此，對于發(fā)熱時間小于5 d，對抗生素治療無反應(yīng)，中性粒細(xì)胞及炎性因子迅速升高，并出現(xiàn)不典型川崎病臨床表現(xiàn)的患兒，當(dāng)血流動力學(xué)發(fā)生改變時，如不明原因的心動過速、心律失常、呼吸增快、尿量減少等，均應(yīng)警惕KDSS的發(fā)生［10］，此時超聲心動圖檢查有利于疾病的早期診斷［11］。除休克的表現(xiàn)外，KDSS還可累及各個器官系統(tǒng)而出現(xiàn)呼吸道、消化道、腎臟以及神經(jīng)系統(tǒng)受累的臨床癥狀［12］，如合并呼吸衰竭、胸腔積液、腦水腫、腎功能不全、無菌性膿尿、膽囊積水、黃疸、腹腔積液、腸套疊、無菌性腹膜炎等，KDSS患兒較無休克的川崎病患兒上述臨床表現(xiàn)增多，重癥患兒可出現(xiàn)多器官功能障礙［13］。因KDSS患兒有低血壓，同時有高熱、皮疹、各項炎癥指標(biāo)升高、多器官系統(tǒng)受累等表現(xiàn)，尤其需要與膿毒性休克相鑒別［14］，膿毒性休克發(fā)生低血壓時，休克已處于失代償階段，病情進展非常迅速，在綜合性急救治療的基礎(chǔ)上病死率同樣很高。

3 KDSS的發(fā)病機制

川崎病發(fā)生低血壓的原因尚不明確，目前認(rèn)為是多因素共同作用的結(jié)果，可能的機制包括血管炎癥反應(yīng)劇烈致毛細(xì)血管持續(xù)滲漏、心肌功能障礙及細(xì)胞因子調(diào)節(jié)異常等［15］。

3.1 毛細(xì)血管滲漏 川崎病是一種全身性的血管炎癥反應(yīng)，血管內(nèi)皮生長因子表達(dá)增強是其重要的病理生理改變，最終導(dǎo)致血管滲透性增加。毛細(xì)血管持續(xù)滲漏可致血漿外漏、白蛋白水平下降、低鈉血癥等，機體不能維持正常的膠體滲透壓，出現(xiàn)組織低灌注表現(xiàn)，進而導(dǎo)致血管內(nèi)容量下降、血壓下降，患兒可表現(xiàn)為休克、非心源性水腫，須使用升壓藥及膠體液以維持血漿滲透壓［16］。同時有研究表明低白蛋白血癥、滲出性水腫也與冠狀動脈損害相關(guān)。

3.2 心肌功能調(diào)節(jié)障礙 川崎病急性期血壓下降與心肌損害、心臟收縮功能障礙有關(guān)。KDSS患兒促炎細(xì)胞因子的過度表達(dá)可致心肌收縮功能障礙及血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，從而導(dǎo)致血壓下降［17］。N末端腦利鈉肽前體（N-terminal probrain natriuretic peptide，NT-proBNP）主要由心室肌合成分泌，通過利尿、利鈉和擴張血管作用，從而實現(xiàn)對血壓、血容量以及水、鈉的調(diào)控，它是反映早期心功能不全較敏感的指標(biāo)。有研究顯示，KDSS組患兒血清NT-proBNP水平明顯升高，甚至達(dá)到普通川崎病患兒的8倍，因此認(rèn)為NT-proBNP水平的升高與川崎病心肌及心內(nèi)膜炎癥致局部心肌缺血及各種炎癥因子的刺激有關(guān)［4,18］，提示NT-proBNP升高為罹患KDSS的危險因素，故推測KDSS患兒血壓下降可能與心臟收縮功能異常有關(guān)，但仍需要進一步大樣本的研究。另有研究顯示KDSS患兒存在二、三尖瓣反流，右心室擴張及冠狀動脈異常等損害，瓣膜反流可能與急性期心肌炎和乳頭肌功能障礙相關(guān)，左室舒張功能異?？梢猿掷m(xù)存在，因此這些患兒存在遠(yuǎn)期動脈粥樣硬化和急性心肌梗死的風(fēng)險，需長期隨訪［19］。目前也有學(xué)者認(rèn)為血管緊張性失調(diào)和血管阻力減低亦可能是休克發(fā)生的重要原因［20］。

3.3 超級抗原及熱休克蛋白 炎癥及機體的免疫反應(yīng)異常一直被認(rèn)為是川崎病發(fā)病的主要原因，在超抗原的刺激下，有遺傳易感的機體發(fā)生免疫紊亂，從而引起一系列臨床癥狀。研究發(fā)現(xiàn)KDSS患兒的全身炎癥反應(yīng)更為明顯［3］，血小板功能障礙及消耗性的凝血功能障礙表明KDSS發(fā)生了更強烈的血管炎［7］。另有研究顯示，與川崎病患兒比較，KDSS患兒淋巴結(jié)腫大更明顯、炎癥因子（如CRP）、中性粒細(xì)胞水平更高［4］，這些可能與KDSS患兒年齡偏大、免疫系統(tǒng)發(fā)育相對完善而導(dǎo)致免疫反應(yīng)更為劇烈有關(guān)。因KDSS患兒免疫及炎癥反應(yīng)的增強，容易導(dǎo)致IVIG無反應(yīng)，從而使冠狀動脈病變發(fā)生率增加。

4 KDSS的治療

KDSS診斷困難，一旦確診，早期的抗炎及維持血流動力學(xué)穩(wěn)定是治療的關(guān)鍵。大劑量IVIG沖擊治療并聯(lián)合使用糖皮質(zhì)激素抗炎是首要的治療方法［21］。IVIG通過下調(diào)炎癥因子水平抑制炎癥反應(yīng)，抑制機體抗體產(chǎn)生，減輕免疫反應(yīng)，從而在川崎病及KDSS治療中發(fā)揮重要作用［22］。糖皮質(zhì)激素抗炎的同時還可以穩(wěn)定溶酶體膜，加強心肌收縮力，維持微循環(huán)的血流動力學(xué)的穩(wěn)定，可以采用甲潑尼龍10～30 mg/（kg·d）沖擊治療，用藥1～3 d；抗休克治療應(yīng)同時進行，可以在適量擴容的基礎(chǔ)上選擇血管活性藥物如多巴胺及多巴酚丁胺等。通過以上治療可使KDSS患兒病情得到有效控制，迅速逆轉(zhuǎn)休克以改善預(yù)后，但當(dāng)血管活性藥物無法維持患兒正常血壓時，可以植入臨時起搏器［13］或通過體外膜肺氧合給予生命支持［23］。KDSS較強的炎癥反應(yīng)狀態(tài)可能導(dǎo)致部分患兒對丙種球蛋白抵抗，進而增加冠狀動脈病變的風(fēng)險，導(dǎo)致巨大冠狀動脈瘤的發(fā)生［6］，若IVIG首劑2 g/kg治療后36 h仍發(fā)熱（體溫＞38℃）或退熱后2～3 d再次發(fā)熱并伴有至少1項川崎病的主要臨床表現(xiàn)，則考慮對IVIG無反應(yīng)，可以選擇第二劑IVIG治療。目前也有文獻(xiàn)報道對于IVIG無反應(yīng)的重癥患兒采用生物制劑及血漿置換治療［24］，但有待進一步臨床驗證。在治療川崎病并糾正休克的同時，還需要同時治療二尖瓣、三尖瓣反流及收縮功能障礙和關(guān)閉不全等問題［25］。KDSS患兒很少出現(xiàn)昏迷，一旦炎癥得到控制、應(yīng)用血管活性藥物后血壓很容易恢復(fù)正常，其他臟器的受損一般是暫時性的，及時對癥治療后可得到有效控制。

KDSS是川崎病的一種嚴(yán)重表現(xiàn)形式，由于早期臨床癥狀不典型，對該病的認(rèn)識對于兒科臨床醫(yī)生尤為重要。對于有上述高危因素的川崎病患兒要注意加強血壓監(jiān)測，早發(fā)現(xiàn)、早治療，以減少其嚴(yán)重危及生命的并發(fā)癥的發(fā)生。臨床上更大范圍、前瞻性、多中心的研究將有利于對該病進一步的認(rèn)識。

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