胡振杰，劉麗霞

腎臟替代治療（renal replacement therapy，RRT）用于急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）治療已經(jīng)60余年，在上世紀40年代末，Kolff等［1］首次成功地將血液透析技術(shù)應用于急性腎衰竭（acute renal failure，ARF）患者，顯著降低了ARF的病死率。隨著RRT技術(shù)的開展，間斷血液透析（intermittent hemodialysis，IHD）的局限性也越來越明顯，尤其是對于那些血流動力學不穩(wěn)定的患者。自1997年Kramer等［2］首次應用連續(xù)性動靜脈血液濾過（continuous arteriovenous hemofiltration，CAVH）以來，相較于間斷血液透析和腹膜透析，連續(xù)性腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy，CRRT）成為重癥患者可以信賴的治療手段，并迅速得到廣泛應用。然而，CRRT的應用并不規(guī)范，存在爭議［3-4］。本文主要就CRRT的時機、劑量以及濾器膜材料的選擇等熱點問題進行綜述。

1 CRRT的時機

關(guān)于何時開始CRRT已爭論近60年。當患者出現(xiàn)危及生命的腎功能障礙，包括高鉀血癥（血鉀≥6.0 mmol/L）、嚴重酸中毒（pH≤7.15）、嚴重氮質(zhì)血癥（血尿素氮≥36 mmol/L）、少尿［尿量＜0.3 mL/（kg·h），持續(xù)≥24 h］或無尿持續(xù)≥12 h、利尿劑無效的液體過負荷以及尿毒癥性心包炎、腦炎、凝血功能障礙等，應用血液透析已經(jīng)成為定論，但是時機是否應該提前，即在出現(xiàn)這些“傳統(tǒng)性指征”之前應用CRRT，以及何時開始尚無定論。

大多數(shù)觀察性研究認為早期開始CRRT的患者的結(jié)局是好的，然而，這些研究沒有納入對照組，結(jié)論存在一定偏倚，部分患者可能接受了不必要的CRRT治療。Rewa等［5］將未行CRRT的患者作為對照組，采用傾向評分匹配法發(fā)現(xiàn)早期應用CRRT（尤其是AKI嚴重程度不高）的患者病死率較高。與此相似的是，另一項研究同樣應用傾向評分匹配法，發(fā)現(xiàn)嚴重氮質(zhì)血癥，即血肌酐（Scr）＞371.28 μmol/L的AKI患者才能獲益于 CRRT［6］。而芬蘭 AKI（Finnish Acute Kidney Injury，F(xiàn)INNAKI）研究工作組的前瞻性研究結(jié)果顯示，傳統(tǒng)指標組（啟動CRRT的時機為出現(xiàn)≥1項傳統(tǒng)指標，并且持續(xù)時間≥12 h）、傳統(tǒng)指標早期組（＜12 h）和提前組（沒有出現(xiàn)傳統(tǒng)指標即啟動CRRT）患者 90 d病死率分別為 68.2%（95%CI：54.4%～82.0%）、38.9%（95%CI：28.8%～49%）和29.5%（95%CI：20.8%～38.2%），傾向評分匹配統(tǒng)計結(jié)果顯示，那些與提前組臨床特征相匹配的、未行CRRT治療的患者90 d病死率為49.3%（95%CI：37.3%～61.2%），顯著高于提前組［26.9%（95%CI：6.3%～37.5%）］，此研究結(jié)果說明符合啟動CRRT傳統(tǒng)指標而延遲治療的患者病死風險最高，而提早啟動CRRT可以降低病死率［7］。以上這些結(jié)果顯然是矛盾的，這使得何時啟動CRRT能夠讓患者更加獲益成為了難題。

為此，2015—2016年間進行了3項大樣本的隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）［8-10］。根據(jù)KDIGO標準定義了CRRT的啟動時機，其中2項研究還加入了AKI生物標志物——中性粒細胞明膠蛋白酶相關(guān)脂質(zhì)轉(zhuǎn)運蛋白（neutrophil gelatinaseassociated lipocalin，NGAL）［8-9］。Wald 等［8］將符 合AKI 2期，同時全血NGAL≥400 μg/L的患者隨機分為加速組和標準組，加速組患者需要在12 h內(nèi)啟動RRT，標準組患者需要至少滿足1項傳統(tǒng)指標才可以啟動RRT，結(jié)果顯示2組患者病死率差異沒有統(tǒng)計學意義，而標準組中30%的患者卻因此避免了RRT治療。Zarbock等［9］的ELIAN研究結(jié)果顯示，相較于晚期（滿足AKI 3期標準且血漿NGAL＞150 μg/L后12 h內(nèi)）RRT，早期（滿足AKI 2期標準且血漿NGAL＞150 μg/L后8 h內(nèi)）RRT能夠降低AKI患者的90 d病死率，并縮短RRT時間和住院時間，ELIAN研究中的晚期組僅10%的患者未進行RRT。腎損傷人工腎啟動（The Artificial Kidney Initiation in Kidney Injury,AKIKI）研究［10］是截至目前樣本量最大的多中心RCT研究，其結(jié)果是早期RRT（滿足AKI 3期標準后6 h內(nèi)）和晚期RRT（滿足至少1項傳統(tǒng)指標）患者病死率均為50%左右，差異沒有統(tǒng)計學意義，即早期開始RRT并不能降低重癥患者病死率。顯然，這些RCT結(jié)果也是矛盾的。進一步分析發(fā)現(xiàn)這些研究的主要人群、RRT治療模式等基本問題存在許多不同。Zarbock等［9］的ELIAN研究是一項單中心研究，入選患者以外科術(shù)后為主（心臟手術(shù)47%、腹部手術(shù)34%、創(chuàng)傷12%），膿毒癥休克和膿毒癥比例較低，因此還不能將其結(jié)果普遍推廣開來。AKIKI研究［10］入選的患者主要是內(nèi)科患者，晚期組中49%的患者未進行RRT治療，而這部分患者的病死率（37.1%）甚至低于早期組患者（48.5%），而那些最終行RRT治療的晚期組患者的病死率高達61.8%，其原因可能與啟動RRT治療時機過晚有關(guān)，因此該研究結(jié)果受到了倫理質(zhì)疑；另外，該研究中55%的患者RRT初始模式是IHD，而僅有30%的患者接受CRRT，所以也不能將此結(jié)果廣泛推廣至全部重癥患者。還需要考慮的是這幾個研究的入選標準，Wald［8］和Zarbock等［9］的研究均將腎損傷標志物NGAL作為入選指標，入選標準更為科學，這2項研究標準組和晚期組最終沒有做RRT的患者較少，分別占30%和10%，遠遠低于AKIKI研究［10］的結(jié)果，因此AKIKI研究的入選標準受到質(zhì)疑。鑒于此，我們應該審慎地對待這些研究的結(jié)果。

基于以上證據(jù)，我們還不能得出啟動CRRT時機的定論，也說明面對病情復雜的重癥患者，確實很難有一個“一成不變”或“一刀切”，即“one size fits all”的方案，治療應該根據(jù)特定患者或特定疾病病情進行滴定性治療。為此，2016年第17屆急性疾病質(zhì)量倡議（Acute Disease Quality Initiative，ADQI）組織推出了“精準CRRT”的概念［11-12］，明確指出CRRT時機應該個體化，應該根據(jù)患者的“供需平衡”，即腎臟儲備能力與需求之間的平衡，而不是僅僅考慮腎功能損害的程度或AKI分期。當需求和腎臟儲備之間存在差距或可能出現(xiàn)差距時，應該考慮RRT，如果此差距在變小，可以采取“等待與觀察的策略（watch and wait strategy）”，要強調(diào)的是，這是一種積極的策略，因為在此過程中需要動態(tài)評估供需間的差距并且糾正導致AKI的原因，比如原發(fā)病、腎臟血流動力學等，如果差距增大則盡快開始RRT，一般不應該超過3 h。

需要指出的是，其他臟器合并癥、病情嚴重程度、慢性基礎(chǔ)疾病、溶質(zhì)清除和水負荷程度共同決定著機體對腎臟代謝的需求，尤其是水負荷。即當AKI分期較低，但由于代謝需求增加，如高分解代謝狀態(tài)或水負荷過重時，也應該開始CRRT；反之，如果需求不高，即使是AKI 3期也不是啟動CRRT的時機［13］。

2 CRRT劑量

2000年，Ronco等［14］首次研究并闡述了什么劑量可能是AKI腎臟替代治療時充足有效的治療劑量，成為有關(guān)治療劑量的一個里程碑式研究，該研究指出超濾率由20 mL/（kg·h）增加至35 mL/（kg·h）或45 mL/（kg·h），ARF患者病死率由59%降至43%，雖然超濾率在45 mL/（kg·h）和35 mL/（kg·h）之間的患者病死率差異沒有統(tǒng)計學意義，但亞組分析發(fā)現(xiàn)，膿毒癥AKI患者似乎更獲益于45 mL/（kg·h）的治療劑量，雖然沒有達到統(tǒng)計學意義，但這無疑是一個“big bang（巨大沖擊的變革）”。自此，掀開了有關(guān)RRT治療劑量的研究熱潮。2008 年的 ATN［15］、2009 年的RENAL［16］2個多中心、前瞻性、大樣本RCT 結(jié)果證明，增加RRT治療劑量并不能改善重癥ARF患者的最終預后，包括在嚴重感染或血管活性藥物依賴的患者中也未發(fā)現(xiàn)RRT治療劑量對預后有影響。最近的一項Meta分析納入了12項研究的3 999例患者，其結(jié)果表明高劑量RRT［CRRT廢液流速≥30 mL/（kg·h），或≥6 次/周（IHD 3～4 h/次，或SLED 8～12 h/次）］和低劑量RRT［CRRT廢液流速＜30 mL/（kg·h），或2～4次/周（IHD或SLED）］對AKI患者的病死率和存活者對RRT的依賴性均沒有顯著性影響，無論是對膿毒癥AKI患者還是非膿毒癥AKI患者，均沒有顯著性影響［17］。以上結(jié)果表明，以實際廢液流速計算（經(jīng)過體質(zhì)量、前稀釋、下機時間校正），RRT的治療效果在20～25 mL/（kg·h）以內(nèi)呈劑量依賴性，而＞25 mL/（kg·h）的治療劑量并不能改善AKI患者的病死率，即需要避免給予AKI患者低于20 mL/（kg·h）的治療劑量。在臨床中，為了達到處方劑量，應該給予25～30 mL/（kg·h）的劑量，同時盡可能減少RRT的中斷，如果是隔日IHD，尿素清除指數(shù)（Kt/Vurea）應該至少＞1.2/次［17-18］。

為了進一步驗證此cut-off值，Yasuda等［19］進行了一項多中心回顧性研究，發(fā)現(xiàn)就控制氮質(zhì)血癥而言，CRRT 10～15 mL/（kg·h）的治療劑量［即處方劑量15 mL/（kg·h）］就已經(jīng)足夠了，而且并沒有導致病死率的增加；且Uchino等［20］也得到相同結(jié)論。甚至，Mc Causland等［21］報道相比較于20 mL/（kg·h）的治療劑量，35 mL/（kg·h）CRRT治療劑量會導致尿量減少。因此，Sato等［22］指出，今后的研究方向可以轉(zhuǎn)向確定AKI治療有效劑量的低限值，這樣可以避免不必要的醫(yī)療費用。

但是，我們?nèi)砸伎嫉氖?，針對不同人群，如膿毒癥、重癥急性胰腺炎、爆發(fā)性肝衰竭等，CRRT的治療劑量是否應該不同？是否應該考慮到不同溶質(zhì)清除機制（對流、彌散、吸附）對治療劑量的影響？無論是 ATN 研究［15］還是 RENAL 研究［16］，其應用的CRRT模式均包括對流和彌散，且各占一半，那么彌散對小分子物質(zhì)的清除是否能代表對流對中分子物質(zhì)的清除呢？是否是因為清除的溶質(zhì)不夠多才得到陰性結(jié)果呢？從理論上講，這些患者應該更獲益于對流/吸附對中、大分子的清除和高治療劑量對溶質(zhì)的清除，如高容量血液濾過（high volume hemofiltra?tion，HVHF）。最近幾個理論解釋了清除炎癥介質(zhì)的可能作用，包括“峰濃度假說”、“免疫調(diào)節(jié)閾值假說”、“介質(zhì)輸送假說”和“細胞動力學模式假說”。雖然沒有足夠的證據(jù)支持，且需要進一步研究，但是這些機制為CRRT在重癥炎癥反應患者的治療提出了新的方向。

近年來一些觀點認為更高劑量的RRT可能改善膿毒癥或膿毒癥AKI患者的預后，但多是一些動物實驗和小樣本的臨床研究。目前，唯一的一項多中心、大樣本RCT--IVOIRE（High Volume in Intensive Care）研究［23］認為，連續(xù)性靜脈靜脈血液濾過（continuous veno-venous hemofiltration，CVVH）時，相較于35 mL/（kg·h）的治療劑量，70 mL/（kg·h）的治療劑量雖然降低了28 d的預期病死率、改善了血流動力學和器官功能，但是沒有達到統(tǒng)計學意義。加之HVHF本身高容量的特點，會導致一些營養(yǎng)物質(zhì)和藥物（如抗菌素）的過度清除，以及高容量所帶來的高昂醫(yī)療費用和護士工作量的增加等缺點，因此目前不推薦將HVHF常規(guī)作為膿毒癥AKI患者的治療手段。

顯然，這些證據(jù)是相互矛盾的，這也提示重癥患者的RRT治療劑量不應該是“靜止”的劑量，ADQI組織建議不僅應根據(jù)患者臨床情況和實際所需制定個體化劑量，還應動態(tài)調(diào)整治療劑量，即“以病人為中心的、個體化的精準CRRT治療劑量”，CRRT劑量應隨著腎臟儲備、疾病嚴重程度、其他器官功能障礙、代謝需求和水負荷程度的變化而變化［24-25］，正如我們根據(jù)急性呼吸窘迫綜合征嚴重程度調(diào)整治療方案一樣。例如，對高分解代謝狀態(tài)的患者，為了有效控制氮質(zhì)血癥、酸堿紊亂等，初始劑量應該高于20～25 mL/（kg·h）的標準劑量，當病情穩(wěn)定，即降至20～25 mL/（kg·h），對于腎功能逐漸恢復的患者，應該進一步降低治療劑量。目前還沒有證據(jù)支持動態(tài)處方能夠改善患者預后，但是理論上應該能夠更好地優(yōu)化溶質(zhì)控制和提高CRRT質(zhì)量［26］。

3 CRRT膜材料

目前，CRRT膜材質(zhì)主要包括以下幾種：第一種是高截流分子量膜（high cut-off，HCO）。雖然大量動物實驗證明了HCO膜的優(yōu)勢，但真正讓大家認識到HCO膜優(yōu)勢是從一個重要試驗開始，這個試驗證實HCO膜能夠顯著降低去甲腎上腺素的劑量，其清除白細胞介素-6（IL-6）和白細胞介素1受體拮抗劑（IL1-Ra）的能力是常規(guī)濾器膜清除能力的10倍［27］。隨后High Cut-Off Sepsis（HICOSS）研究發(fā)現(xiàn)，HCO膜并沒有如人們擔心的那樣清除大量白蛋白，由此證實了HCO膜的安全性，遺憾的是該研究發(fā)現(xiàn)HCO膜不能降低膿毒癥休克AKI患者28 d病死率，因而被提前終止了［28］。究其原因，可能與HICOSS研究中應用的模式有關(guān)，此研究應用的是CVVHD模式，理論上清除大分子物質(zhì)的效率是低的，低于應用對流機制清除溶質(zhì)的CVVH模式，尤其是HVHF模式。

第二種膜為具有高吸附性能的非選擇性CRRT膜，如聚丙烯腈膜和AN69 ST膜。聚丙烯腈膜一直被廣泛應用于慢性透析中，用于清除β2微球蛋白。Rogiers等［29］通過制備了急性內(nèi)毒素休克犬模型發(fā)現(xiàn)，相較于聚砜膜，聚丙烯腈膜有短暫的血流動力學改善作用，可能與吸附炎癥介質(zhì)有關(guān)。AN69膜經(jīng)過處理，增加了第二層（植入了聚乙烯亞胺成分）和第三層（包被肝素），升級成為AN69 ST膜。此膜與AN69 Oxiris有很大區(qū)別，第二層的厚度是Oxiris的1/3，此厚度不具備表面吸附內(nèi)毒素能力，相應的是第三層中的肝素濃度為Oxiris膜的1/10，其不具備生物活性。如此經(jīng)過改良后的AN69 ST具有更強的吸附能力，可以吸附萬古霉素、乳酸，還可以吸附炎癥反應的上游介質(zhì)，如高遷移率族蛋白1（high mobility group box-1 protein，HMGB1），由此降低了重癥患者住院病死率和住院時間［30］，而普通CRRT膜和HCO膜不能清除HMGB-1。其他非選擇性吸附膜還包括聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）膜，該膜較其他材質(zhì)的膜有更好地清除細胞因子的能力，但其吸附HMBG-1的能力僅為AN69 ST膜的一半。

第三種膜為選擇性高吸附CRRT膜，如AN69 Oxiris膜。新研發(fā)的AN69 Oxiris膜共有三層，使其具有強大的吸附能力，尤其是選擇性吸附內(nèi)毒素的能力。與AN69 ST相比，AN69 Oxiris聚乙烯亞胺層的厚度是后者的3倍，可特異性吸附內(nèi)毒素。Rimmelé等［31］的研究指出，AN69 Oxiris吸附能力的增強與其表面的電荷特征有關(guān)，帶正電荷的膜表面可吸附帶負電荷的內(nèi)毒素。在感染性休克動物模型中，與普通AN69膜相比，應用6 h AN69 Oxiris可減輕休克的臨床癥狀以及生物學的嚴重程度，能使平均動脈壓（MAP）和肺毛細血管楔壓（PCWP）更為穩(wěn)定（實驗組中需要液體復蘇、合并乳酸酸中毒及肺動脈高壓的數(shù)量均低于對照組）［32］。但是，截至目前還沒有有力的、人類相關(guān)的臨床研究證據(jù)。另外，PMMA膜可能與AN69 Oxiris具有相似的吸附內(nèi)毒素的能力。這種膜孔徑較大，可以清除糠酸、同型半胱氨酸、戊糖素和溶解的CD40（CD40是腫瘤壞死因子受體家族中的一種表面蛋白）。PMMA膜含有陰離子的組成部分，因此可清除游離的免疫球蛋白輕鏈。這樣，PMMA膜能夠同時從上游（內(nèi)毒素）和下游（CD40和細胞因子）阻止膿毒癥的發(fā)生發(fā)展。

第四種膜是高選擇性吸附柱，如多黏菌素B（polymyxin B，PMX）膜，能夠選擇性吸附內(nèi)毒素，因其表面積大，已經(jīng)不是單純CRRT膜了，被運用于血液灌流模式中。PMX膜能夠降低膿毒癥和膿毒癥休克患者的病死率［33-34］。雖然這項技術(shù)還沒有得到歐洲和美國的認可，但是在日本已經(jīng)作為一項血液凈化技術(shù)得到廣泛應用，并且已經(jīng)被納入日本醫(yī)保范圍。

需要強調(diào)的是，膜的吸附作用是會飽和的，膜的面積越小，達到飽和的時間越短。因此，為了保持吸附效能和減少被吸附的物質(zhì)重新入血的可能，需要不斷更換濾器，但隨之而來需要面臨的臨床問題是治療費用和護理工作強度的增加，如果能做到在表面吸附的同時存在內(nèi)部的消化吸收，那么達到飽和的時間將會被延遲，有可能在12 h后仍具有吸附功能，但是還需要更多的臨床研究來證明。

其他類型的膜，如細胞因子吸附柱Cytosorb及同類吸附柱，其實已經(jīng)不能被稱之為膜了，與普通CRRT膜面積（1.5 m2）相比，具有巨大的表面積（超過8 500 m2），更多用于血液灌流。這些吸附柱對炎癥細胞因子、病原相關(guān)分子、損傷相關(guān)分子有強大的吸附能力［35］，在許多動物實驗中被證實能夠減輕炎癥反應、提高生存率、改善血流動力學、減少器官損傷的發(fā)生［36］，但是仍然需要更多證據(jù)支持。

隨著科學技術(shù)的進步，會有更多類型和材質(zhì)的濾器膜出現(xiàn)，我們也相信同時會有更多的研究闡明哪類人群能獲益于哪一種膜或哪一種吸附柱，即實現(xiàn)“精準CRRT”。

4 小結(jié)

綜上所述，截至目前，就CRRT時機、劑量和濾器膜材質(zhì)選擇而言，仍然沒有定論。時機不是越早越好，劑量也不是越高越好，膜孔徑、面積亦不是越大越好，需要根據(jù)患者的實際情況制定方案，并動態(tài)評估病情進行動態(tài)調(diào)整，即“精準CRRT”。這是目前，也是今后的研究方向。

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