馬曉春，肇冬梅

盡管目前全世界的重癥醫(yī)學(xué)在不斷飛速地發(fā)展，膿毒癥仍然是臨床面臨的巨大挑戰(zhàn)，死亡率一直居高不下。2017年美國重癥醫(yī)學(xué)會（SCCM）與歐洲重癥醫(yī)學(xué)會（ESICM）頒布了膿毒癥2016年最新指南［1］。該指南對2012年的指南進(jìn)行了更新，提出了更加精細(xì)、準(zhǔn)確、有效的診療方案。新的指南更加接近膿毒癥和膿毒癥休克的病理生理學(xué)本質(zhì)，使我們距離真理更近一步，使重癥醫(yī)學(xué)科醫(yī)生的臨床救治更加有據(jù)可循。

1 定義

指南肯定了膿毒癥和膿毒癥休克Sepsis 3.0新定義［2］。膿毒癥定義為機(jī)體對感染反應(yīng)失調(diào)所致的危及生命的器官功能障礙，和之前舊的嚴(yán)重膿毒癥的概念接近。為了突出器官功能障礙的重要性，新的定義使用序貫器官衰竭評分（SOFA）而不是全身炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS）作為診斷依據(jù)。因為新定義強(qiáng)調(diào)的是宿主對感染失調(diào)的炎癥反應(yīng)和造成的器官功能障礙的結(jié)果，而SOFA是評價多個器官功能障礙比較公認(rèn)的手段。SIRS僅僅反應(yīng)了宿主的炎癥反應(yīng)，而不一定是失調(diào)的炎癥反應(yīng)，也不一定造成器官功能衰竭的后果。并且許多非感染性疾病也可以引起SIRS，因此使用SIRS標(biāo)準(zhǔn)缺乏特異性，不能反應(yīng)器官功能損害。

膿毒性休克指膿毒癥患者盡管已使用充分的液體復(fù)蘇，仍存在持續(xù)的低血壓，需要使用升壓藥物維持平均動脈壓（MAP）在65 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）以上，血乳酸2 mmol/L以上。膿毒癥休克伴有循環(huán)及細(xì)胞/代謝功能異常，死亡風(fēng)險更高。膿毒癥3.0定義的制定主要是依據(jù)大數(shù)據(jù)，是上百萬例患者的臨床信息整合的結(jié)果，這使得該定義更加符合膿毒癥的病理生理特點和流行病學(xué)，對臨床的指導(dǎo)意義更大。雖然指南的定義已經(jīng)更新，但指南中的推薦意見均是參照之前的定義。

2 指南推薦意見帶來的啟示和思考

2.1 早期液體復(fù)蘇 首先指南仍然強(qiáng)調(diào)一個“早”字，早期有效的液體復(fù)蘇對于穩(wěn)定膿毒癥導(dǎo)致的組織低灌注或膿毒癥休克至關(guān)重要。在早期集束化治療中將6 h時限提高到3 h，即3 h集束化方案。包括：使用抗生素之前留取血培養(yǎng)標(biāo)本、應(yīng)用廣譜抗生素、乳酸監(jiān)測、完成30 mL/kg的初始容量復(fù)蘇。有研究證實嚴(yán)格執(zhí)行3 h集束化方案的患者可以降低膿毒癥的病死率及平均住院時間［3］。另一項多中心前瞻性隊列研究分析了3 h集束化方案對膿毒癥病人的病死率及住院費(fèi)用的影響，發(fā)現(xiàn)3 h集束化方案的完成率與改善預(yù)后及節(jié)約醫(yī)療花費(fèi)具有明顯的正相關(guān)性［4］。

新指南強(qiáng)調(diào)全面綜合評估血流動力學(xué)和容量反應(yīng)性，而不僅僅依靠早期目標(biāo)導(dǎo)向治療（EGDT）的標(biāo)準(zhǔn)。這主要是基于EGDT的標(biāo)準(zhǔn)比較片面，不能夠全面反映血流動力學(xué)，而且3個大規(guī)模隨機(jī)對照研究未發(fā)現(xiàn)早期目標(biāo)導(dǎo)向治療優(yōu)于常規(guī)治療［5-7］。指南保留了MAP指標(biāo)，去除了中心靜脈壓（CVP）、中心靜脈血氧飽和度（ScvO2）及尿量的標(biāo)準(zhǔn)。對于需要血管活性藥物的感染性休克患者，推薦MAP初始目標(biāo)為65 mmHg，因為更高的目標(biāo)MAP雖然可以提高心臟指數(shù)，但是不改變腎臟功能、動脈血乳酸水平或者氧耗。對于液體復(fù)蘇的液體量并沒有明確指示，而是要根據(jù)患者的血流動力學(xué)監(jiān)測結(jié)果來判斷患者的液體需求。

液體復(fù)蘇的監(jiān)測指標(biāo)：指南指出全面的評估應(yīng)包括體格檢查、生理指標(biāo)的評價及可獲得的有創(chuàng)或者無創(chuàng)監(jiān)測參數(shù)。對于不明確休克類型的休克還要進(jìn)行心功能評估，不能單獨(dú)使用CVP指導(dǎo)液體復(fù)蘇。建議使用動態(tài)指標(biāo)評估，包括被動抬腿試驗、補(bǔ)液試驗或者機(jī)械通氣導(dǎo)致的胸內(nèi)壓變化引起的收縮壓、脈壓或每搏量的變化。指南將乳酸監(jiān)測作為評估反應(yīng)組織灌注的重要臨床指標(biāo)，被推薦來指導(dǎo)治療，是因為復(fù)蘇的最終目標(biāo)為恢復(fù)組織灌注。有中等證據(jù)證實使用早期乳酸清除率作為指標(biāo)能減少病死率。

2.2 膿毒癥篩查以及質(zhì)量提高 早期識別膿毒癥并且規(guī)范化治療可顯著改善患者的預(yù)后，研究表明患者病死率可以隨著對膿毒癥指南依從性的提高而下降［8］。因此，膿毒癥篩查和提高對指南的依從性十分必要。

2.3 診斷 既往研究表明啟動抗生素之前先采樣與改善患者的結(jié)局有關(guān)［9］。但采樣不能延誤抗生素的使用。指南推薦常規(guī)應(yīng)在使用抗生素之前進(jìn)行標(biāo)本采集，包括血液、腦脊液、尿液、傷口和呼吸道分泌物及其他液體，而不僅僅是血培養(yǎng)，從而提高獲取致病菌的概率。如果臨床檢查明確提示存在特定解剖部位的感染，那么沒有必要采集其他部位的標(biāo)本（不包括血）。這就要求臨床醫(yī)生從患者的病史、查體和檢查中尋找可能的感染灶，盡早確定感染部位，以準(zhǔn)確使用抗生素，避免不必要的微生物學(xué)檢查和廣譜抗生素的使用。

2.4 抗微生物治療 和之前的指南一樣，新版指南仍然推薦在膿毒癥診斷1 h內(nèi)使用抗生素，因為抗菌藥物是膿毒癥治療的關(guān)鍵，及時殺滅致病菌才能控制病情發(fā)展，并直接影響患者的預(yù)后。對于3 h集束化方案的進(jìn)一步研究證實，對于膿毒癥的干預(yù)，3 h集束化方案的應(yīng)用，尤其是其中抗生素的提早應(yīng)用，對于改善預(yù)后具有關(guān)鍵意義［10］。

有關(guān)聯(lián)合治療方面，推薦對感染性休克的患者經(jīng)驗性地使用聯(lián)合治療，而對于非感染性休克的患者包括粒細(xì)胞減少的患者，都不需要常規(guī)進(jìn)行聯(lián)合治療。聯(lián)合治療是指應(yīng)用對可能的致病菌均敏感的兩類藥物，而不是擴(kuò)大抗菌譜。指南通過多種方法來盡量減少不必要的抗生素使用，包括降階梯治療，針對不同的病種推薦不同的療程，通過降鈣素原（PCT）指導(dǎo)停用抗菌藥物等。有關(guān)療程問題，指南對不同的感染做了詳細(xì)的推薦，尤其指出有效感染源控制后，比如快速臨床緩解的腹腔或者尿路感染相關(guān)膿毒癥以及解剖上非復(fù)雜性腎盂腎炎，建議縮短抗菌藥物療程。PCT的水平雖然不能作為起始抗生素的依據(jù)，但可以用于支持暫停經(jīng)驗性抗生素使用的證據(jù)，有助于縮短抗生素療程。

2.5 感染源的控制 感染源控制的原則包括感染部位特異性的快速診斷和確定感染部位是否有可以進(jìn)行感染源控制的措施（尤其是膿腫引流，受感染壞死組織清創(chuàng)，去除潛在感染的裝置并最終控制持續(xù)微生物感染的來源）。懷疑引起感染性休克的感染灶應(yīng)該在成功進(jìn)行初始復(fù)蘇后盡快控制，對大多數(shù)病例目標(biāo)是診斷明確后不超過6～12 h。盡量應(yīng)用最小侵入性措施來有效控制感染源，介入方法不充分或不能及時提供時再使用開放手術(shù)干預(yù)，以減輕患者的組織損傷。

2.6 液體治療 液體復(fù)蘇時，指南強(qiáng)調(diào)在評估容量反應(yīng)性的情況下輸液，避免出現(xiàn)嚴(yán)重的液體過負(fù)荷。在早期緊急復(fù)蘇時用靜脈輸液恢復(fù)血容量，但患者穩(wěn)定時輸液應(yīng)謹(jǐn)慎。液體選擇方面指南推薦使用晶體液，強(qiáng)烈不建議對膿毒癥或膿毒性休克患者使用羥乙基淀粉（hydroxyethyl starch，HES）復(fù)蘇。大量使用晶體液的時候可以使用白蛋白來增加膠體滲透壓，協(xié)助擴(kuò)容。

2.7 血管活性藥物的使用 新指南仍然推薦去甲腎上腺素作為感染性休克的首選升壓藥物。可以加用血管加壓素或者腎上腺素以達(dá)到目標(biāo)MAP。血管加壓素的位置有所上升，可以用來協(xié)助升壓，以減少去甲腎上腺素的劑量，但是由于血管加壓素大劑量使用時的不良反應(yīng)，指南規(guī)定了其使用的最高劑量。當(dāng)患者測量或疑似低心輸出量且存在足夠的左心室充盈壓力（或足夠的液體復(fù)蘇的臨床評估）和足夠的MAP時，多巴酚丁胺是強(qiáng)心藥的首選。而多巴胺的使用僅限于快速型心律失常低風(fēng)險以及絕對和相對心動過緩的患者。

2.8 糖皮質(zhì)激素 對于常規(guī)治療困難的感染性休克可以靜脈使用氫化可的松，但只是一條弱推薦。并且新的指南沒有建議連續(xù)給藥，建議在不需要升壓藥時逐漸減量。

2.9 血制品 關(guān)于輸注紅細(xì)胞的血紅蛋白閾值，TRISS（transfusion requirements in septic shock）試驗和 ProCESS（protocol-based care for early septic shock）試驗研究結(jié)果表明，血紅蛋白在70～75 g/L與90～100 g/L的膿毒性休克患者90 d病死率相當(dāng)。因而推薦只有血紅蛋白低于70 g/L時才進(jìn)行紅細(xì)胞的輸注。但是對于一些心肌缺血、嚴(yán)重低氧或急性出血的患者需要增加血紅蛋白濃度來提高氧輸送，這部分患者的血紅蛋白需要維持到90 g/L以上。對于膿毒癥者使用促紅細(xì)胞生成素（EPO）目前沒有臨床試驗數(shù)據(jù)證實其效果，但使用可能會增加血栓事件的風(fēng)險，因此不做推薦。對于慢性腎衰的患者可能存在EPO生成不足，可以檢測血EPO，如果低于正常參考值又存在貧血可以使用EPO。關(guān)于新鮮冰凍血漿和血小板輸注在膿毒癥患者的使用目前尚鮮見隨機(jī)對照試驗（RCT）。

2.10 免疫球蛋白 目前的證據(jù)（包括RCT及Meta分析）不支持免疫球蛋白在膿毒癥患者中使用，因此指南不推薦使用。

2.11 血液凈化 血液凈化技術(shù)是舊指南沒有提及的，新指南將其單獨(dú)提出作為一項治療方法，表示了對其應(yīng)用的肯定和期待。雖然指南由于臨床試驗證據(jù)不充分，沒有推薦血液凈化技術(shù)，但是作為治療手段在指南中提出來，證明了血液凈化技術(shù)的地位和未來，只是需要更多的臨床試驗證據(jù)來支持。目前的血液凈化技術(shù)已經(jīng)向多方向發(fā)展，新的治療方法、膜材料以及各種雜合技術(shù)不斷出現(xiàn)，使血液凈化技術(shù)在膿毒癥患者的治療當(dāng)中有了更多的可能。

2.12 抗凝治療 抗凝治療也是指南中新提出的治療方法，雖然對使用何種抗凝藥物無推薦意見，但是體現(xiàn)出抗凝治療在膿毒癥治療中的發(fā)展和作用，代表了未來的發(fā)展方向。對于抗凝血酶，雖然抗凝血酶血漿活性降低與膿毒癥患者彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）的發(fā)生有關(guān)，伴有DIC的膿毒癥患者的亞組分析顯示接受抗凝血酶的患者存活率更高，但是目前仍然無法做出推薦意見，除非未來的研究加以證實。此外，使用抗凝血酶還與患者的出血風(fēng)險增加有關(guān)。對于重組可溶性血栓調(diào)節(jié)蛋白，目前沒有推薦意見，一項膿毒癥伴DIC患者的Ⅲ期RCT研究正在開展，尚需等待其結(jié)果。

由于炎癥與凝血的廣泛相互作用是膿毒癥的基本病理生理特征。膿毒癥患者存在血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，微血栓的形成，進(jìn)一步造成休克和多器官功能障礙。因此，減輕炎癥和凝血激活的藥物可以改善膿毒癥的預(yù)后，但抗凝治療是必要的和有益的。肝素除了抗凝作用，也具有不同的免疫調(diào)節(jié)特性和保護(hù)血管內(nèi)皮多糖包被的作用，但是對于肝素使用的時機(jī)需要進(jìn)一步研究。我科多年來致力于抗凝治療，尤其是肝素在膿毒癥治療中的研究，得到很多有利的臨床和實驗證據(jù)［11］。對于肝素，目前有Meta分析顯示其有潛在的生存率優(yōu)勢而不增加大出血風(fēng)險，但其整體作用仍然未知，需等將來RCT研究的數(shù)據(jù)［12］。

2.13 機(jī)械通氣 對于膿毒癥合并急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）機(jī)械通氣的推薦，比如潮氣量、平臺壓等較前變化不大，但是對于俯臥位通氣的推薦較前增強(qiáng)，之前的推薦是弱推薦，而且是用于氧合指數(shù)≤100 mmHg的重度患者，在有經(jīng)驗的中心進(jìn)行。目前推薦氧合指數(shù)＜150 mmHg的患者予以俯臥位通氣，而且是強(qiáng)推薦。主要是目前新的臨床研究和Meta分析認(rèn)為俯臥位通氣可以顯著降低中重度ARDS患者的病死率［13-14］。

新指南對于非ARDS的膿毒癥伴呼吸衰竭的患者同樣建議使用小潮氣量通氣［15］。當(dāng)潮氣量已經(jīng)達(dá)到6 mL/kg，但患者的平臺壓仍超過30 cmH2O（1 cmH2O=0.098 kPa）時，應(yīng)該繼續(xù)下調(diào)至4 mL/kg，為了維持分鐘通氣量可以增加呼吸頻率（＜35次/min）。在肺保護(hù)性通氣的原則下，沒有哪一種通氣模式（壓力控制，容量控制）優(yōu)于其他模式。而對于高流量吸氧裝置、無創(chuàng)呼吸機(jī)、體外膜肺氧合（ECMO）等治療方法由于目前證據(jù)不足，未作推薦。推薦對無組織低灌注表現(xiàn)的膿毒癥所致ARDS患者，采用保守性的液體管理策略，因此休克的患者不適用。

2.14 鎮(zhèn)靜與鎮(zhèn)痛 程序化鎮(zhèn)靜、滴定式治療是目前的鎮(zhèn)靜原則，除了中重度ARDS患者早期需要深鎮(zhèn)靜外，其余的患者均應(yīng)該使用最少的藥物達(dá)到鎮(zhèn)靜目標(biāo)，而且中間要不斷評估鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛效果，及時調(diào)整藥物用量，以實現(xiàn)使用最少的藥物，達(dá)到理想的鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜效果，最大程度降低鎮(zhèn)靜過深及鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜藥物的不良反應(yīng)。

2.15 血糖控制 關(guān)于血糖控制指南沒有新的推薦，目前膿毒癥血糖控制的目標(biāo)仍然是≤180 mg/dL（10 mmol/L），而不是≤110 mg/dL（6.1 mmol/L）。新指南認(rèn)為毛細(xì)血管血糖值不能反映血糖的真實水平，建議如果有動脈置管，使用動脈血監(jiān)測血糖。

2.16 腎臟替代治療（RRT）

2.16.1 關(guān)于RRT的開始時機(jī)：早期還是晚期？ 新指南對于連續(xù)腎臟替代方法（CRRT）或者RRT在膿毒癥患者的使用適應(yīng)證方面建議不要“過寬”，限定了適應(yīng)證，即膿毒癥伴有急性腎損傷的患者，而對于單純膿毒癥患者單純用于清除炎性介質(zhì)則不提倡。指南不建議在膿毒癥患者出現(xiàn)急性腎損傷時，包括肌酐升高或者少尿，但無其他透析指征中使用RRT。2016年的文獻(xiàn)報道伴急性腎損傷的危重病患者早期使用RRT能夠降低90 d病死率，縮短RRT時間和住院時間，而且早期組更多的患者在第90天恢復(fù)了腎功能［16］。

2.16.2 關(guān)于RRT的模式：連續(xù)性RRT還是間歇性RRT？ 指南建議對于膿毒癥患者出現(xiàn)急性腎損傷時，推薦使用連續(xù)性RRT或間斷性RRT，并沒有對哪種方式表現(xiàn)出傾向性。但是建議在血流動力學(xué)不穩(wěn)定的膿毒癥患者中使用CRRT對液體進(jìn)行管理。

2.16.3 RRT劑量：高劑量還是低劑量？ 對于腎替代的劑量指南建議不要“過高”。關(guān)于治療劑量對急性腎損傷患者預(yù)后的影響，2項研究納入了膿毒癥合并急性腎損傷的患者，并沒有表現(xiàn)出高劑量的RRT與相關(guān)的死亡率相關(guān)任何差異［17-18］。2個大型、多中心、隨機(jī)試驗（美國的急性腎衰竭試驗網(wǎng)絡(luò)和澳大利亞和新西蘭的RENAL研究）比較腎臟替代的劑量，結(jié)果也沒有顯示高劑量腎替代的好處［19-20］。包括現(xiàn)在所有膿毒癥患者相關(guān)RCT中的薈萃分析沒有表現(xiàn)出劑量和死亡率之間的任何顯著關(guān)系，然而目前研究傾向于CRRT劑量＞30 mL/（kg·h）。

2.17 碳酸氫鈉的使用 雖然碳酸氫鈉治療在ARDS允許性高碳酸血癥的某些情況下可能是有用的，但沒有證據(jù)支持使用碳酸氫鈉治療膿毒癥所致的低灌注和高乳酸血癥。

2.18 靜脈血栓預(yù)防 重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU）患者發(fā)生靜脈血栓風(fēng)險較高，其中，深靜脈血栓發(fā)生率可高達(dá)10%，而肺栓塞的發(fā)生率是2%～4%。膿毒癥與膿毒性休克的患者發(fā)生靜脈血栓的風(fēng)險更高。血管加壓藥的應(yīng)用是ICU獲得性深靜脈血栓形成的獨(dú)立危險因素。新指南推薦膿毒癥患者在無禁忌證的情況下進(jìn)行藥物預(yù)防靜脈血栓，并且盡可能聯(lián)合物理預(yù)防。在沒有低分子肝素（LMWH）禁忌證的情況下使用LMWH。

2.19 應(yīng)激性潰瘍的預(yù)防 危重患者消化道出血最強(qiáng)的臨床預(yù)測因素是機(jī)械通氣（＞48 h）和凝血病。危重患者發(fā)生胃腸道出血的比例大概是2.6%，因此應(yīng)激性潰瘍預(yù)防顯得較為重要。然而，目前RCT研究沒有專門針對膿毒癥與膿毒性休克患者應(yīng)激性潰瘍的數(shù)據(jù)。依據(jù)風(fēng)險效益比，推薦使用質(zhì)子泵抑制劑（PPI）或H2受體阻斷劑預(yù)防應(yīng)激性潰瘍，并強(qiáng)調(diào)只在具有出血危險因素的患者進(jìn)行應(yīng)激性潰瘍的預(yù)防，而不是常規(guī)進(jìn)行預(yù)防。因為最近的Meta分析顯示，雖然H2受體阻斷劑和PPI可以減低出血風(fēng)險，但同時會增加呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎（VAP）發(fā)生的風(fēng)險［21］。

2.20 營養(yǎng)支持 新指南對營養(yǎng)支持的原則是盡量腸內(nèi)營養(yǎng)和早期腸內(nèi)營養(yǎng)，而對于能量的攝入總量沒有要求，要根據(jù)患者的耐受情況而定。對于腸外營養(yǎng)不推薦單獨(dú)或者聯(lián)合使用，即使不能進(jìn)行腸內(nèi)營養(yǎng)的患者，推薦在最初的7 d內(nèi)啟動靜脈輸注葡萄糖結(jié)合可耐受的腸內(nèi)營養(yǎng)，而不是早期使用腸外營養(yǎng)或者聯(lián)合使用腸內(nèi)腸外營養(yǎng)。喂養(yǎng)不耐受的患者可以使用胃腸動力藥及幽門后喂養(yǎng)?？梢允褂梦笟堄嗔勘O(jiān)測評估喂養(yǎng)不耐受患者及反流誤吸風(fēng)險高的患者，不推薦常規(guī)使用。對于免疫營養(yǎng)，指南不推薦使用。

3 小結(jié)

新版指南做了很多的修改，將大數(shù)據(jù)與重癥醫(yī)學(xué)相結(jié)合，將推薦做得更加詳細(xì)，推薦級別更加合理。雖然指南可以提高醫(yī)療質(zhì)量，但臨床過程中還要具體問題具體分析，根據(jù)患者的病理生理和變化特點分析病情變化和利用指南，才能做到理論和實踐相結(jié)合，提高危重患者的救治成功率。

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